Дабловир

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, капсуловидные, на поперечном разрезе - ядро белого цвета.

Вспомогательные вещества: кроскармеллоза натрия - 60 мг, лактозы моногидрат - 80 мг, магния стеарат - 10 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 300 мг, крахмал прежелатинизированный - 50 мг.

Состав оболочки: пленочное покрытие - 30 мг (поливиниловый спирт - 38.6%, титана диоксид (Е171) - 28.98%, тальк - 17.5%, полиэтиленгликоль - 10.9%, лецитин - 3%, алюминиевый лак на основе красителя индигокармина (Е132) - 1%, алюминиевый лак на основе красителя желтый солнечный закат FCF (Е110) - 0.02%).

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (3) - пачки картонные.

10 шт. - упаковки контурные ячейковые (9) - пачки картонные.

Лечение ВИЧ-1 и ВИЧ-2 инфекции у взрослых (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Почечная недостаточность с КК <30 мл/мин, а также пациенты, которым необходим гемодиализ; период лактации; возраст до 18 лет; одновременное применение с диданозином, адефовиром и другими препаратами, содержащими тенофовир или эмтрицитабин; непереносимость лактозы, дефицит лактазы, синдром мальабсорбции глюкозы-галактозы (препарат содержит лактозу); повышенная чувствительность к тенофовиру, эмтрицитабину и/или любому другому компоненту препарата.

С осторожностью: почечная недостаточность с КК >30 мл/мин и <50 мл/мин; пожилой возраст старше 65 лет.

Дабловир^® следует применять во время беременности только в том случае, если ожидаемая польза от лечения для матери превышает потенциальный риск для плода. ВИЧ-инфицированным женщинам не рекомендуют кормить грудью с целью предупреждения риска постнатальной передачи ВИЧ.

Т.к. препарат содержит эмтрицитабин и тенофовира дизопроксил фумарат, то при его приеме возможно возникновение побочных реакций, по характеру и степени тяжести сходных с теми, которые возникают при приеме этих антиретровирусных препаратов.

Побочные действия классифицировали по частоте согласно рекомендациям ВОЗ следующим образом: очень часто (≥10%), часто (≥1% и <10%), нечасто (≥0.1% и <1%), редко (≥0.01% и <0.1%), очень редко (<0.01%).

Тенофовира дизопроксил фумарат

Со стороны обмена веществ: очень часто - гипофосфатемия; нечасто - гипокалиемия; редко - лактацидоз.

Со стороны нервной системы: очень часто - головокружение; часто - головная боль.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, рвота, тошнота; часто - боль в животе, вздутие живота, метеоризм, повышение активности печеночных трансаминаз; нечасто - панкреатит; редко - жировая дистрофия печени, гепатит.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто - повышение концентрации креатинина, протеинурия; редко - нарушения функции почек, в т.ч. острые, почечная недостаточность, острый некроз канальцев почек, почечная тубулопатия проксимального типа (включая синдром Фанкони), нефрит, в т.ч. острый интерстициальный нефрит, нефрогенный несахарный диабет.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: нечасто - рабдомиолиз, мышечная слабость; редко - остеомаляция (проявляется болью в костях, изредка приводит к переломам), миопатия.

Аллергические реакции: редко - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - астения.

Эмтрицитабин

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения; нечасто - анемия.

Со стороны обмена веществ: часто - гипергликемия, гипертриглицеридемия.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение, бессонница, нарушения сна.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - диарея, тошнота; часто - повышение активности амилазы, в т.ч. панкреатической амилазы, повышение активности сывороточной липазы, рвота боль в животе, диспепсия, повышение активности ACT и/или АЛТ, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: часто - везикулярно-буллезная, пустулезная сыпь, макуло-папулезная сыпь, зуд, изменение цвета кожи.

Аллергические реакции: часто - крапивница; нечасто - ангионевротический отек.

Прочие: очень часто - повышение активности креатинкиназы; часто - боли, астения.

Нежелательные реакции, представленные ниже, могут появляться при применении комбинированной антиретровирусной терапии.

Метаболические нарушения: гипертриглицеридемия, гиперхолестеринемия, инсулинорезистентность, гиперлактатемия, липодистрофия, в т.ч. потеря периферического и лицевого подкожного жира, увеличение внутрибрюшного и висцерального жира, гипертрофия молочных желез, дорсо-цервикальное ожирение ("горб буйвола").

Остеонекроз. Зарегистрированы случаи остеонекроза, особенно у пациентов с факторами риска или при длительной комбинированной противовирусной терапии. Частота неизвестна.

Синдром восстановления иммунитета. Могут возникнуть воспалительные реакции в ответ на бессимптомные или резидуальные оппортунистические инфекции, такие как цитомегаловирусный ретинит, генерализованная и/или очаговая инфекция, вызванная микобактериями и пневмония, аутоиммунные нарушения (например, болезнь Грейвса), которые могут возникнуть через несколько месяцев после начала лечения.

Взаимодействия с участием тенофовира

Диданозин. При одновременном приеме тенофовира с диданозином системная экспозиция диданозина увеличивается на 40-60%, в связи с чем возрастает риск развития побочных эффектов диданозина (таких как панкреатит, лактат-ацидоз, в том числе с летальным исходом). Одновременное назначение тенофовира и диданозина в дозе 400 мг в сутки приводило к уменьшению количества С D 4-лимфоцитов (вероятно, за счет внутриклеточного взаимодействия увеличивается фосфорилирование диданозина). Совместное применение препарата Дабловир^® и диданозина не рекомендуется.

Адефовир. Дабловир^® не следует применять одновременно с адефовиром, так как в исследованиях in vitro показано практически идентичное противовирусное действие тенофовира и адефовира.

Энтекавир. При одновременном назначении тенофовира с энтекавиром не выявлено значимых лекарственных взаимодействий.

Атазанавир/ритонавир. Атазанавир проявил способность повышать концентрацию тенофовира. Механизм такого взаимодействия не установлен. Необходимо тщательно контролировать состояние пациентов, которые вместе с препаратом Дабловир^® получают атазанавир. на случай возникновения нежелательных явлений, связанных с приемом тенофовира. При совместном назначении с препаратом Дабловир^® рекомендуется принимать атазанавир 300 мг вместе с ритонавиром 100 мг. Не следует принимать препарат Дабловир^® одновременно с атазанавиром без ритонавира.

Лопинавир/ритонавир. Коррекция дозы не предусмотрена. При одновременном применении с лопинавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 32 %, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Дарунавир/ритонавир. Коррекция дозы не предусмотрена. При одновременном применении с дарунавиром/ритонавиром происходит увеличение AUC тенофовира на 22%, что потенциально может привести к появлению побочных эффектов тенофовира, включая почечные нарушения. Необходим тщательный контроль функции почек.

Нефротоксичные лекарственные препараты. Тенофовир выводится из организма, в основном, через почки. Одновременное применение препарата Дабловир^® с препаратами, которые влияют на функцию почек или конкурируют за активную канальцевую секрецию, может повысить концентрацию в сыворотке крови тенофовира и/или других совместно применяемых препаратов, которые выводятся почками. Необходимо избегать применения препарата Дабловир^® одновременно или после недавнего лечения нефротоксичными препаратами. Примерами таких препаратов, но не ограниченных этим списком, могут быть аминогликозиды, амфотрецин В, фоскарнет, пентамидин, ванкомицин, цидофовир, ганцикловир или интерлейкин-2.

С учетом того, что такролимус оказывает влияние на почечную функцию, рекомендован тщательный мониторинг состояния пациента при совместном назначении такролимуса с препаратом Дабловир^®. Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между тенофовиром и эмтрицитабином, ламивудином, индинавиром, эфавирензом, нелфинавиром, саквинавиром (бустированным ритонавиром), метадоном, рибавирином, рифампицином, гормональными пероральными контрацептивами (норгестимат/ этинилэстрадиол).

Взаимодействия с участием эмтрицитабина

Не наблюдалось клинически значимых лекарственных взаимодействий между эмтрицитабином и фамцикловиром, индинавиром, ставудином, тенофовира дизопроксила фумаратом, зидовудином. Взаимодействие эмтрицитабина с атазанавиром/ритонавиром; лопинавиром/ритонавиром; дарунавиром/ритонавиром; диданозином не изучено.

Внутрь, во время приема пищи или натощак по 1 таблетке препарата Дабловир^® 1 раз в сутки.

Антиретровирусная терапия показана, как правило, в течение всей жизни. Длительность терапии препаратом Дабловир^®определяется индивидуально лечащим врачом.

Коррекция режима дозирования Пожилые пациенты

Нет информации о подборе дозы пациентам старше 65. Пожилым пациентам подбирать режим дозирования нужно с осторожностью, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболеваний или прием других лекарственных средств.

Нарушение функции почек

Нет необходимости корректировать дозу для пациентов с уровнем клиренса креатинина 50-80 мл/мин. У этих пациентов необходимо проводить постоянный контроль клиренса креатинина и уровня фосфатов в сыворотке крови.

У пациентов с фоновым клиренсом креатинина 30-49 мл/мин интервал между приемами доз препарата следует корректировать в соответствии с рекомендациями, приведенными в таблице 1. При лечении таких пациентов следует следить за клинической реакцией на лечение и за функцией почек.

Таблица 1. Коррекция дозы у пациентов с измененным клиренсом креатинина

Нарушение функции печени

Безопасность и эффективность препарата Дабловир^® не установлены у пациентов с выраженными нарушениями функции печени. Фармакокинетика препарата Дабловир^® и эмтрицитабина не изучалась у пациентов с нарушением функции печени. Фармакокинетика тенофовира изучалась у пациентов с печеночной недостаточностью, и было показано, что коррекции дозы тенофовира таким пациентам не требуется. С учетом минимального печеночного метаболизма и преимущественного выведения эмтрицитабина почками, представляется маловероятной необходимость коррекции дозы препарата Дабловир^® при нарушении функции печени.

Хранить в оригинальной упаковке в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Дабловир - инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-003961 от 2016-11-15 

Дабловир^® - комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Дабловир^® проявляет специфическую активность в отношении вируса иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вируса гепатита В.

Механизм действия

Тенофовира дизопроксил фумарат in vivo превращается в тенофовир, аналог нуклеозидмонофосфата (нуклеотида) аденозина монофосфата, являющийся нуклеотидным ингибитором обратной транскриптазы. Эмтрицитабин представляет собой нуклеозидный аналог цитидина. Тенофовир и эмтрицитабин обладают специфической активностью по отношению к вирусу иммунодефицита человека (ВИЧ-1 и ВИЧ-2) и вирусу гепатита В. Тенофовир и эмтрицитабин фосфорилируются под действием внутриклеточных ферментов с образованием тенофовира дифосфата и эмтрицитабина трифосфата соответственно. В исследованиях in vitro было показано, что и тенофовир. и эмтрицитабин при их одновременном присутствии в клетках могут быть полностью фосфорилированы. Тенофовира дифосфат и эмтрицитабина трифосфат конкурируют с натуральными субстратами дезоксиаденозин 5'-трифосфатом и дезокситидин 5'-трифосфатом соответственно, ингибируя обратную транскриптазу ВИЧ-1, результатом чего является терминация синтеза цепи ДНК. И тенофовира дифосфат, и эмтрицитабина трифосфат являются слабыми ингибиторами ДНК-полимераз млекопитающих, не наблюдалось признаков токсичности по отношению к митохондриям in vitro и in vivo .

Противовирусная активность.

При использовании комбинированного препарата, содержащего в фиксированной дозе тенофовира дизопроксил фумарат и эмтрицитабин, in vitro отмечался синергизм противовирусной активности. В исследованиях комбинированного применения тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина с ингибиторами протеаз ВИЧ и с нуклеозидными и ненуклеозидными ингибиторами обратной транскриптазы ВИЧ-1 отмечались аддитивные или синергические эффекты.

Тенофовира дизопроксил фумарат .

Противовирусная активность тенофовира относительно лабораторных и донорских

штаммов ВИЧ-1 оценивалась на колонии клеток лимфобластоидов, первичных

моноцитах/макрофагах и лимфоцитах периферической крови. ЕС50 ( ЕС50 - концентрация препарата, необходимая для подавления 50% вирусов) составила 0,04-8,5 мкмоль. Тенофовир проявлял противовирусную активность в культуре клеток в отношении подтипов ВИЧ-1 А, В, С, D , Е, F , G и О ЕС50 находилась в диапазоне 0,5-2,2 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 ЕС50 находилась в диапазоне 1,6-4,9 мкмоль).

Эмтрицитабин

Противовирусная активность эмтрицитабина относительно лабораторных и донорских штаммов  ВИЧ-1 оценивалась на колониях клеток лимфобластоидов (клеточная линия MAGI - CCR 5) и мононуклеарных клеток периферической крови. ЕС 50 находилась в пределах от 0,0013 до 0,64 мкмоль (0,0003-0,158 мг/мл).

Эмтрицитабин проявил противовирусную активность  относительно  культуры  клеток  подтипов  ВИЧ-1 А, В, С, D , Е, F и G ( ЕС50 составила 0,007-0,075 мкмоль) и показал выборочное угнетающее действие на некоторые штаммы ВИЧ-2 ( ЕС50 составила 0,007-1,5 мкмоль).

Резистентность.

В исследованиях in vitro и у некоторых больных, инфицированных ВИЧ-1, наблюдалась резистентность к тенофовиру и эмтрицитабину, возникновение которой было обусловлено K 65 R и M 184 V / I аминокислотными замещениями в обратной транскриптазе ВИЧ соответственно.

Других механизмов появления резистентности к тенофовиру или эмтрицитабину выявлено не было.

Одна таблетка препарата Дабловир^® биоэквивалентна одной таблетке тенофовира дизопроксила фумарата (300 мг) плюс одной капсуле эмтрицитабина (200 мг). После приема однократной дозы комбинированного препарата, содержащего фиксированную дозу тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина, натощак или с нищей максимальная концентрация (С_max ) тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина в сыворотке наблюдались в интервале от 1 до 2,75 часов и от 0,75 до 1,75 часа соответственно. Одновременный прием с пищей увеличивает биодоступность препарата, при этом площадь под кривой "концентрация-время" и максимальная концентрация (С _max ) тенофовира возрастали приблизительно на 35% и 15% соответственно, а содержание эмтрицитабина не менялось.

Тенофовира дизопроксил фумарат

После перорального приема ВИЧ-инфицированными больными тенофовира дизопроксил фумарат быстро всасывается и превращается в тенофовир. Максимальная концентрация тенофовира в сыворотке достигается через 1 час после приема натощак и через два часа после приема с пищей. Биодоступность тенофовира и тенофовира дизопроксила фумарата после приема внутрь натощак составляет примерно 25%.

Связывание тенофовира дизопроксила фумарата с белками плазмы человека in vitro составляет менее 0,7% и 7,2% в зависимости от концентрации тенофовира от 0,01 до 25 мкг/мл.

В исследованиях in vitro было показано, что ни тенофовира дизопроксил фумарат, ни тенофовир не угнетают ферменты цитохрома Р450 человека. В дозах, более чем в 300 раз превышающих терапевтические, тенофовир не воздействовал на метаболические процессы с участием других изоферментов цитохрома Р450 ( CYP 3 A 4, CYP 2 D 6, CYP 2 C 9, CYP 2 E 1). Тенофовира дизопроксил фумарат не воздействует на изоферменты цитохрома Р450 за исключением CYP 1 A 1/2 (отмечалось небольшое (6%), но статистически значимое уменьшение метаболизма субстрата цитохрома CYP 1А1/2).

Тенофовир элиминируется главным образом через почки путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции.

После однократного перорального приема дозы препарата период полувыведения (Т_½) тенофовира составляет примерно 17 часов.

Фармакокинетика тенофовира не зависит от дозы тенофовира дизопроксила фумарата (при режиме дозирования от 75 до 600 мг), так же как и в случаях многократного приема препарата при различном режиме дозирования.

Эмтрицитабин

После перорального приема эмтрицитабин быстро абсорбируется и максимальная концентрация (С _max ) в плазме достигается через 1-2,75 часа после приема. После многократного перорального приема эмтрицитабина у 20 ВИЧ-инфицированных больных С _maxэмтрицитабина в плазме при равновесном состоянии (среднее ± стандартное отклонение) составляет 1,8±0,7 мкг/мл, а площадь под кривой «концентрация-время» при 24-часовом интервале между приемами препарата составляет 10,0±3,1 час мкг/мл. Средние значения минимальных концентраций препарата в плазме спустя 24 часа после приема в равновесном состоянии составляют или превышают среднее значение IC₉₀ - концентрации, необходимой для подавления репликации 90 % вирусов in vitro .

Значение средней абсолютной биодоступности эмтрицитабина в капсулах по 200 мг при приеме натощак составляет 93%. Содержание эмтрицитабина в крови не изменяется при одновременном приеме эмтрицитабина с пищей.

Связывание эмтрицитабина с белками плазмы человека in vitro составляет менее 4% и не зависит от концентрации в диапазоне 0,02-200 мкг/мл.

Результаты исследований in vitro свидетельствуют об отсутствии ингибирующего влияния эмтрицитабина на изоферменты цитохрома Р450 человека.

Эмтрицитабин элиминируется в основном почками путем клубочковой фильтрации и активной канальцевой секреции (приблизительно 86%) и через кишечник (приблизительно 14%). 13% от введенной дозы эмтрицитабина были обнаружены в моче в виде трех предполагаемых метаболитов. Метаболиты эмтрицитабина включают 3'-сульфоксид диастереомеры (≈9% от дозы) и их конъюгат с глюкуроновой кислотой в форме 2'-0-глюкуронида ( ≈ 4% от дозы).

Системный клиренс эмтрицитабина в среднем равен 307 мл/мин. После однократного перорального приема дозы период полувыведения (Т_½) эмтрицитабина из плазмы составляет примерно 10 часов. При последующем дозировании в курсовом режиме значение внутриклеточного периода полувыведения эмтрицитабина-5'-трифосфата (активная часть эмтрицитабина) в мононуклеарных клетках периферической крови составляет 39 часов.

При многократном приеме препарата, содержащего эмтрицитабин в дозах от 25 до 200 мг, параметры его фармакокинетики находятся в пропорциональной зависимости от дозы.

Доклинические данные по безопасности

Тенофовира дизопроксил фумарат

Тенофовира дизопроксил фумарат не продемонстрировал значительной канцерогенной активности в длительных исследованиях на крысах при пероральном приеме. У мышей была отмечена низкая частота возникновения опухолей двенадцатиперстной кишки, которые были расценены как вероятно связанные с высокими концентрациями тенофовира дизопроксила фумарата в желудочно-кишечном тракте при введении препарата в достаточно высокой дозе 600 мг/кг. Механизм образования опухоли у мышей и потенциальное значение этого эффекта применительно к людям до конца не известны. В тесте на клетках лимфомы мыши in vitro тенофовира дизопроксил фумарат показал мутагенное действие, но при изучении мутагенного действия in vitro в бактериальном тесте (тест Эймса) были получены отрицательные результаты. В микроядерном тесте у мышей in vivo при введении тенофовира дизопроксила фумарата самцам в дозировке вплоть до 2000 мг/кг результат также был отрицательным.

Эмтрицитабин Мутагенность: эмтрицитабин не показал мутагенного или кластерного действия в стандартных тестах генетической токсичности.

Канцерогенность: в исследованиях канцерогенности эмтрицитабина при введении крысам и мышам в течение длительного времени не выявлено какого-либо канцерогенного действия препарата.

Клинические данные по применению препарата Дабловир^® в дозах, превышающих терапевтические дозы, отсутствуют.

В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением врача для выявления признаков токсичности. При необходимости — проводить стандартную поддерживающую терапию. Гемодиализом выводится до 30% дозы эмтрицитабина и приблизительно 10% дозы тенофовира дизопроксила фумарата.

Общие

Дабловир^® - это комбинированный препарат с фиксированной дозой тенофовира дизопроксила фумарата и эмтрицитабина. Поэтому это лекарственное средство не следует назначать одновременно с препаратами, которые содержат тенофовир, эмтрицитабин или с препаратами, которые содержат ламивудин (из-за его сходства с эмтрицитабином) или адефовир (из-за его сходства с тенофовиром). Это такие препараты, как Виреад (тенофовир), Эмтрива (эмтрицитабин), Атрипла (эфавиренз/эмтрицитабин/тенофовир), Комбивир (ламивудин/зидовудин), Эпивир (ламивудин), Эпивир- HBV (ламивудин), Эпзиком (абакавир/ламивудин), Тризивир (абакавир/ламивудин/зидовудин), Гепсера (адефовир), Эвиплера (эмтрицитабин/рилпивирин/тенофовир). Не рекомендуется применение препарата Дабловир^® как составного элемента трехкомпонентной нуклеозидной схемы лечения.

Во избежание осложнений Дабловир^® применяют под контролем врача, имеющего опыт ведения ВИЧ-инфицированных пациентов.

Пациентов необходимо предупредить, что им не следует одновременно самостоятельно применять другие препараты. Нерегулярный прием препарата может привести к развитию устойчивости вируса и снижению эффективности лечения.

Пациентов следует информировать о том, что терапия препаратом Дабловир^® не снижает риска передачи ВИЧ другим людям при половых контактах или переливании крови и поэтому не отменяет необходимости соблюдения соответствующих мер предосторожности.

Лактат-ацидоз/выраженная гепатомегалия с жировой дистрофией

При применении у ВИЧ-инфицированных лиц нуклеотидных и нуклеозидных аналогов в сочетании с другими антиретровирусными препаратами сообщалось о развитии лактат- ацидоза и выраженного увеличения печени с ее жировой дистрофией, включая случаи с летальным исходом. Клинические и лабораторные признаки лактат-ацидоза выявляются обычно через несколько месяцев после начала лечения, но возможно развитие данного осложнения и в более короткие сроки. Чаще развивается у пациентов с заболеваниями печени и у тучных пациентов, особенно у женщин. В связи с высоким риском развития лактат-ацидоза следует соблюдать осторожность при назначении препарата Дабловир^® пациентам (особенно женщинам с избыточной массой тела) с гепатомегалией, гепатитом или другими известными факторами риска заболеваний печени и жировой дистрофии печени (включая некоторые лекарственные препараты и алкоголь). Особую группу риска могут представлять пациенты с сочетанной инфекцией вирусом гепатита С, получающие терапию интерфероном альфа и рибавирином. Прием нуклеозидных или нуклеотидных аналогов следует прекратить у пациентов с симптомами гиперлактатемии, метаболическим лактоацидозом, прогрессирующей гепатомегалией или быстрым повышением активности аминотрансфераз. При появлении у пациента клинических (тошнота, рвота, боли в животе, общее недомогание, потеря аппетита, потеря веса, нарушение дыхания, неврологические симптомы - нарушение двигательных функций, мышечная слабость) или лабораторных признаков лактат-ацидоза (содержание молочной кислоты в сыворотке крови выше 5 ммоль/л), или явной гепатотоксичности (которые могут включать увеличение печени и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения активности трансаминаз), лечение препаратом Дабловир^® следует прекратить.

Пациенты , одновременно инфицированные ВИЧ и вирусом гепатита В или С Риск гепатотоксического действия антиретровирусных препаратов у пациентов с сочетанной инфекцией ВИЧ и вирусом гепатита выше, чем при наличии только ВИЧ инфекции. Поэтому пациенты с хроническим гепатитом В или С, которые одновременно принимают антиретровирусные препараты, находятся в группе повышенного риска неблагоприятного влияния на печень с возможным летальным исходом. За такими пациентами должно вестись тщательное наблюдение, как клиническое, так и лабораторное.

Всем ВИЧ-инфицированным пациентам перед началом антиретровирусной терапии рекомендуется провести анализ на наличие хронического гепатита В или С.

Не установлена эффективность и безопасность применения препарата Дабловир^® в терапии хронического гепатита В. Эмтрицитабин, тенофовир и их комбинация продемонстрировали свою активность против вируса гепатита В в исследованиях фармакодинамики. Ограниченный опыт применения позволяет предположить, что эмтрицитабин и тенофовир обладают активностью против вируса гепатита В при использовании в составе комбинированной антиретровирусной терапии ВИЧ-инфекции.

У больных, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, после прекращения терапии препаратом Дабловир^® могут возникать тяжелые обострения гепатита. У пациентов, инфицированных ВИЧ и вирусом гепатита В, которые прекратили применение препарата Дабловир^®, функцию печени следует контролировать клиническими и лабораторными методами, но крайней мере, на протяжении 6 месяцев. В ряде случаев может потребоваться возобновление терапии хронического гепатита В. У больных с тяжелым заболеванием печени (цирроз) не рекомендуется прекращать лечение, поскольку возникающее после отмены терапии обострение гепатита может привести к декомпенсации функции печени. Следует соблюдать осторожность при назначении нуклеотидных и нуклезидных аналогов пациентам с сопутствующим гепатитом С, получающим терапию препаратами интерферона альфа и рибавирина, в связи с высоким риском развития лактат-ацидоза. Таких пациентов необходимо тщательно наблюдать, контролировать лабораторные показатели.

Пациенты с нарушением со стороны почек

Эмтрицитабин и тенофовира дизопроксила фумарат выводятся, в основном, почками. При использовании тенофовира в клинической практике сообщалось о случаях выявления почечной недостаточности, острой почечной недостаточности, повышения концентрации креатинина, гипофосфатемии, почечной тубулопатии проксимального типа (включая синдром Фанкони).

Всем пациентам рекомендуется определять клиренс креатинина перед началом лечения, а также во время терапии препаратом Дабловир^® по клиническим показаниям. У больных с риском развития нарушения функции почек, включая пациентов, у которых ранее были выявлены нарушения функции почек, в том числе при терапии адефовиром, необходимо постоянно контролировать клиренс креатинина и концентрацию фосфора в сыворотке крови.

Потенциальную пользу от приема препарата Дабловир^® следует оценивать в сравнении с потенциальным риском токсического влияния на почки.

Следует избегать назначения препарата Дабловир^® одновременно или после недавнего применения нефротоксических препаратов.

Влияние на костную систему.

В клиническом исследовании наблюдалось уменьшение минеральной плотности костной ткани в костях поясничного отдела и бедренных костях во время лечения комбинированным препаратом, содержащим фиксированную дозу тенофовира дизопроксил фумарата и эмтрицитабина. Большинство случаев снижения минеральной плотности костной ткани наблюдалось на протяжении первых 24-48 недель и сохранялось в течение 144 недель исследования.

Следует наблюдать за состоянием костной ткани ВИЧ-инфицированных пациентов с патологическими переломами костей в анамнезе и риском остеопении. При подозрении на аномалию со стороны костной системы необходимо провести соответствующее обследование.

Липодистрофия

У пациентов, получавших антиретровирусную терапию, наблюдали перераспределение аккумуляцию жировой клетчатки, включая ожирение в области живота, дорсоцервикальное отложение жира ( горб бизона), потерю жировой ткани на конечностях, потерю жировой ткани на лице, увеличение груди и "кушингоидный вид". Механизм развития и долгосрочные эффекты данных изменений неизвестны. Причинно-следственная связь не установлена.

Синдром восстановления иммунитета

Сообщалось о синдроме восстановления иммунитета у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих комбинированную антиретровирусную терапию. В начальной фазе комбинированного антиретровирусного лечения у пациентов с тяжелой степенью иммунодефицита возможно развитие обострения бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций (инфекции. вызванные Mycobacterium avium , цитомегаловирусная инфекция, пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii (РСР), или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Такие реакции наблюдаются, как правило, в первые несколько недель или месяцев применения антиретровирусной терапии, пациенты при этом должны находиться под тщательным клиническим наблюдением специалистов, имеющих опыт лечения пациентов с заболеваниями, ассоциированными с ВИЧ-инфекцией.

На фоне синдрома восстановления иммунитета возможно также формирование аутоиммунных заболеваний (диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса), полимиозит, синдром Гийенна-Барре). Время первичных проявлений варьирует, и заболевание может возникать через много месяцев после начала терапии и иметь атипичное течение.

Тройная терапия нуклеоз(т)идными ингибиторами обратной транскриптазы Клинические исследования у ВИЧ-инфицированных пациентов показали, что схемы, содержащие три нуклеозидных ингибитора обратной транскриптазы (НИОТ), как правило, менее эффективны, чем тройная терапевтическая схема, содержащая два НИОТ в сочетании либо с ненуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы (ННИОТ), либо ингибитором протеазы ВИЧ-1. Сообщалось о снижении частоты вирусологического ответа при назначении тройной терапии нуклеозидами (тенофовир в комбинации с абакавиром и ламивудином, так же как и в комбинации с ламивудином и диданозином), а также развитии резистентности на ранней стадии применения указанных комбинаций при приеме препаратов 1 раз в сутки.

Таким образом, тройные схемы НИОТ следует использовать с осторожностью. У пациентов, принимающих тройной режим только из НИОТ, должно быть проведено тщательное обследование и рассмотрен вопрос о модификации терапии.

Остеонекроз

Хотя этиология остеонекроза считается мультифакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, повышенный индекс массы тела), имеются сообщения о таких случаях, особенно у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-инфекцией и/или продолжительно получающих антиретровирусную терапию. Пациенты должны обратиться за консультацией к лечащему врачу при появлении таких симптомов, как вялость, скованность, боли в суставах или при появлении затруднений при движении.

Митохондриальная дисфункция

Аналоги нуклеотидов и нуклеозидов проявляют способность вызвать митохондриальные повреждения in vitro и in vivo . Имеются данные о развитии митохондриальных дисфункций у ВИЧ-негативных детей, подвергавшихся воздействию аналогов нуклеозидов в период внутриутробного развития и/или постнатально. Основными проявлениями митохондриальной дисфункции, часто преходящими, были анемия, нейтропения, гиперлактатемия и повышение активности липазы. Сообщалось о некоторых отсроченных неврологических нарушениях (гипертония, судороги, нарушение поведения). В настоящее время неизвестно являлись ли эти неврологические нарушения преходящими или постоянными. Дети, подвергшиеся воздействию аналогов нуклеоз(т)идов в период внутриутробного развития, в том числе ВИЧ-негативные, имеющие описанные или похожие симптомы, должны находиться под клиническим и лабораторным наблюдением на предмет выявления у них митохондриальной дисфункции.

Заболевания печени

Гепатотоксические реакции возникают в разное время на фоне приема комбинированной антиретровирусной терапии. Риск развития гепатотоксичности при применении комбинированной антиретровирусной терапии выше у пациентов с исходными нарушениями функции печени. За пациентами с заболеваниями печени, получающими Дабловир^® в составе комбинированной антиретровирусной терапии, следует вести тщательное наблюдение; при появлении признаков ухудшения функции печени следует рассмотреть вопрос о возможности прерывания или отмены терапии.

Применение у особых групп пациентов

Пожилой возраст

Следует с осторожностью подбирать дозу для пожилых пациентов, учитывая большую частоту нарушений функции печени, почек или сердца, а также сопутствующие заболевания или прием других лекарственных средств.

Нарушение функции почек

Рекомендовано увеличение интервала между приемами препарата у пациентов с клиренсом креатинина менее 50 мл/мин. Препарат не должен назначаться пациентам с клиренсом креатинина менее 30 мл/мин или с терминальной стадией почечной недостаточности, требующей проведения диализа (см. раздел «Коррекция режима дозирования»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Не проводились исследования влияния препарата на способность управлять автотранспортом или другими механизмами. Пациентов следует проинформировать о возможном головокружении при лечении препаратом. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.