Диротон® (Diroton®)

Фармакологическое действие — вазодилатирующее периферическое, гипотензивное.

• эссенциальная и реноваскулярная артериальная гипертензия (в виде монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными препаратами);
• хроническая сердечная недостаточность (в составе комбинированной терапии);
• раннее лечение острого инфаркта миокарда (у пациентов со стабильными показателями гемодинамики в первые 24 ч для профилактики дисфункции левого желудочка и сердечной недостаточности);
• диабетическая нефропатия (с целью снижения альбуминурии у пациентов с сахарным диабетом 1 типа с нормальным АД и у пациентов с сахарным диабетом 2 типа с артериальной гипертензией).

• повышенная чувствительность к лизиноприлу и другим компонентам препарата;
• ангионевротический отек в анамнезе (в т.ч. связанный с применением ингибиторов АПФ);
• идиопатический ангионевротический отек;
• наследственный отек Квинке;
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены);
• одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²площади поверхности тела);
• одновременное применение с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) у пациентов с диабетической нефропатией.

С осторожностью: аортальный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, митральный стеноз, двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин), первичный гиперальдостеронизм, артериальная гипотензия, угнетение костномозгового кроветворения, иммуносупрессивная терапия, одновременное применение аллопуринола или прокаинамида, или комбинация указанных осложняющих факторов (риск развития нейтропении и агранулоцитоза), гипонатриемия (повышенный риск развития артериальной гипотензии у пациентов, находящихся на малосолевой или бессолевой диете), гиповолемические состояния (в т.ч. диарея, рвота), системные заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия), сахарный диабет, подагра, гиперурикемия, гиперкалиемия, ишемическая болезнь сердца, цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения), хроническая сердечная недостаточность, гемодиализ с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (AN69^®), пожилой возраст (старше 65 лет), одновременное применение с калийсберегающими диуретиками, препаратами калия, калийсодержащими заменителями пищевой соли, одновременное применение с препаратами лития, отягощенный аллергологический анамнез, одновременное проведение десенсибилизации аллергеном из яда перепончатокрылых, одновременное проведение процедуры афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП-афереза) с использованием декстран сульфата, применение во время больших хирургических вмешательств или при проведении общей анестезии, применение у пациентов негроидной расы.

Беременность
Применение лизиноприла при беременности противопоказано. При установлении беременности прием препарата нужно прекратить как можно раньше. Лизиноприл проникает через плацентарный барьер. Прием ингибиторов АПФ во II и III триместре беременности оказывает неблагоприятное воздействие на плод (возможны выраженное снижение АД, почечная недостаточность, гиперкалиемия, гипоплазия костей черепа, внутриутробная смерть). Эпидемиологические данные о риске тератогенности, связанном с приемом ингибиторов АПФ в I триместре беременности, не являются убедительными, однако небольшое увеличение риска не может быть исключено. За новорожденными и грудными детьми, которые подверглись внутриутробному воздействию ингибиторов АПФ, рекомендуется вести наблюдение для своевременного выявления выраженного снижения АД, олигурии, гиперкалиемии.
Период грудного вскармливания
Во время лечения препаратом Диротон^® необходимо отменить грудное вскармливание (нет данных о проникновении лизиноприла в грудное молоко).

С осторожностью: двусторонний стеноз почечных артерий, стеноз артерии единственной почки, состояние после трансплантации почки, почечная недостаточность (КК менее 30 мл/мин).

Противопоказано применение в возрасте до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью: пожилой возраст (старше 65 лет).

Во время лечения лизиноприлом сообщалось о следующих нежелательных лекарственных реакциях (НЛР). НЛР представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA и с частотой возникновения: очень часто - 1/10 назначений (≥10%), часто - 1/100 назначений (≥1%, но <10%), нечасто - 1/1000 назначений (≥0.1%, но <1%), редко - 1/10 000 назначений (≥0.01%, но <0.1%), очень редко - менее 1/10 000 назначений (<0.01%), частота неизвестна - невозможно оценить на основании имеющихся данных.
В пределах каждой частотной группы нежелательные реакции представлены в порядке убывания серьезности.
Со стороны системы кроветворения: очень редко - угнетение костномозгового кроветворения, агранулоцитоз, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, гемолитическая анемия, анемия, лимфаденопатии.
Со стороны иммунной системы: очень редко - аутоиммунные нарушения; частота неизвестна - анафилактическая/анафилактоидная реакция.
Со стороны эндокринной системы: редко - синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.
Со стороны обмена веществ и питания: очень редко - гипогликемия.
Нарушения психики: нечасто - изменения настроения, нарушения сна, галлюцинации; редко - психические расстройства; частота неизвестна - депрессия.
Со стороны нервной системы: часто - головокружение, головная боль; нечасто - вертиго, парестезия, дисгевзия; редко - спутанность сознания, сонливость, мышечные судороги, боль в спине, паросмия (нарушение обоняния); частота неизвестна - обморок.
Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - выраженное снижение АД, ортостатическая гипотензия и связанные с ней симптомы; нечасто - инфаркт миокарда (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), тахикардия, учащенное сердцебиение, острое нарушение мозгового кровообращения (вследствие выраженного снижения АД у групп пациентов повышенного риска), синдром Рейно.
Со стороны дыхательной системы: часто - кашель; нечасто - боль в груди, ринит; очень редко - бронхоспазм, аллергический альвеолит/эозинофильная пневмония, синусит.
Со стороны пищеварительной системы: часто - диарея, рвота; нечасто - боль в животе, тошнота, нарушение пищеварения; редко - сухость во рту; очень редко - панкреатит, анорексия, ангионевротический отек кишечника.
Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко - печеночная недостаточность, гепатит печеночно-клеточный или холестатический, желтуха.
Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто - кожная сыпь, кожный зуд; редко - псориаз, крапивница, алопеция, повышенная чувствительность/ангионевротический отек лица, рук и ног, губ, языка, голосовой щели и/или гортани; очень редко - токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема, вульгарная пузырчатка, гипергидроз, псевдолимфома кожи*.
Со стороны костно-мышечной системы: редко - боль в конечностях.
Со стороны мочевыделительной системы: часто - нарушение функции почек; редко - острая почечная недостаточность, уремия; очень редко - олигурия/анурия.
Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто - импотенция; редко - гинекомастия, сексуальная дисфункция.
Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто - повышенная утомляемость, астения.
Лабораторные и инструментальные данные: нечасто - повышение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, гиперкалиемия, повышение активности печеночных ферментов; редко - снижение гемоглобина и гематокрита, гипербилирубинемия, гипонатриемия.
* Сообщалось о симптомокомплексе, который может включать один или несколько из следующих симптомов: лихорадка, васкулит, миалгия, артралгия/артрит, положительная реакция на антинуклеарные антитела (АНА), увеличение скорости оседания эритроцитов (СОЭ), эозинофилия и лейкоцитоз, кожная сыпь, фотосенсибилизация или другие изменения со стороны кожи.

Двойная блокада РААС
У пациентов с атеросклеротическим заболеванием, сердечной недостаточностью или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, одновременная терапия ингибитором АПФ и антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) связана с более высокой частотой развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и ухудшения функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с применением только одного препарата, влияющего на РААС.
Двойная блокада (например, при сочетании ингибитора АПФ с АРА II) должна быть ограничена отдельными случаями с тщательным мониторингом функции почек, содержания калия и регулярным контролем АД.
Одновременное применение ингибиторов АПФ с лекарственными средствами, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с сахарным диабетом и/или с умеренной или тяжелой почечной недостаточностью (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м²площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II (АРА II) противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Калийсберегающие диуретики, препараты калия, калийсодержащие заменители пищевой соли и другие лекарственные препараты, способные увеличивать содержание калия в сыворотке крови
При одновременном применении лизиноприла с калийсберегающими диуретиками (спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), препаратами калия или калийсодержащими заменителями пищевой поваренной соли и другими лекарственными препаратами, способными увеличивать содержание калия в сыворотке крови (включая АРА II, гепарин, такролимус, циклоспорин; препараты, содержащие ко-тримоксазол [триметоприм + сульфаметоксазол]), повышается риск развития гиперкалиемии (особенно у пациентов с нарушениями функции почек). Поэтому данные комбинации назначают с осторожностью, под контролем содержания калия в плазме крови и функции почек.
У пожилых пациентов и пациентов с нарушением функции почек одновременный прием ингибиторов АПФ с сульфаметоксазолом/триметопримом сопровождался тяжелой гиперкалиемией, которая, как считается, была вызвана триметопримом, поэтому лизиноприл следует применять с осторожностью с препаратами, содержащими триметоприм. регулярно контролируя содержание калия в плазме крови.
Калийнесберегающие диуретики
При одновременном применении лизиноприла с калийнесберегающими диуретиками гипокалиемия, вызванная их применением, может быть уменьшена.
Другие гипотензивные лекарственные средства
При одновременном применении с вазодилататорами, бета-адреноблокаторами, блокаторами медленных кальциевых каналов, диуретиками и другими гипотензивными лекарственными средствами усиливается выраженность антигипертензивного действия лизиноприла.
Препараты лития
При одновременном применении лизиноприла с препаратами лития выведение лития из организма замедляется (риск усиления кардиотоксического и нейротоксического действия лития). Одновременное применение лизиноприла с препаратами лития не рекомендуется. В случае необходимости применения данной комбинации следует регулярно контролировать концентрацию лития в плазме крови.
Нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП), включая селективные ингибиторы циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2) и высокие дозы ацетилсалициловой кислоты (≥3 г/сут)
НПВП (в т.ч. селективные ингибиторы ЦОГ-2) и ацетилсалициловая кислота в дозах более 3 г/сут, снижают антигипертензивный эффект лизиноприла.
У некоторых пациентов с нарушенной функцией почек (например, у пожилых пациентов или пациентов с обезвоживанием, в т.ч. принимающих диуретики), получающих терапию НПВП (в т.ч. селективными ингибиторами ЦОГ-2), одновременное применение ингибиторов АПФ или АРА II может вызвать дальнейшее ухудшение функции почек, включая развитие острой почечной недостаточности, и гиперкалиемию. Данные эффекты обычно обратимы. Одновременное применение ингибиторов АПФ и НПВП должно проводиться с осторожностью (особенно у пожилых пациентов и у пациентов с нарушенной функцией почек). Пациенты должны получать адекватное количество жидкости. Рекомендуется тщательно контролировать функцию почек, как в начале, так и в процессе лечения.
Не противопоказано применение лизиноприла в комбинации с ацетилсалициловой кислотой в качестве антиагрегантного средства.
Гипогликемические лекарственные средства
Одновременный прием лизиноприла и инсулина, а также пероральных гипогликемических средств может приводить к развитию гипогликемии. Наибольший риск развития наблюдается в течение первых недель совместного применения, а также у пациентов с нарушением функции почек.
Трициклические антидепрессанты/нейролептики/средства для общей анестезии/наркотические средства
При одновременном применении с трициклическими антидепрессантами, нейролептиками, средствами для общей анестезии, барбитуратами, миорелаксантами наблюдается усиление антигипертензивного действия лизиноприла.
Альфа- и бета-адреномиметики
Альфа- и бета-адреномиметики (симпатомиметики), такие как эпинефрин (адреналин), изопротеренол, добутамин, допамин, могут снижать антигипертензивный эффект лизиноприла.
Баклофен
Усиливает антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ. Следует тщательно контролировать АД и, в случае необходимости, корректировать дозу антигипертензивных препаратов.
Этанол
При одновременном применении этанол усиливает антигипертензивное действие лизиноприла.
Эстрогены
Эстрогены ослабляют антигипертензивный эффект лизиноприла вследствие задержки жидкости.
Аллопуринол, прокаинамид, цитостатики, иммунодепрессанты, ГКС (при системном применении)
Совместное применение ингибиторов АПФ с аллопуринолом, прокаинамидом, цитостатиками увеличивает риск развития нейтропении/агранулоцитоза.
Препараты золота
При одновременном применении лизиноприла и препаратов золота в/в (натрия ауротиомалат) описан симптомокомплекс, включающий гиперемию лица, тошноту, рвоту и снижение АД.
Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина
Совместное применение лизиноприла с селективными ингибиторами обратного захвата серотонина может приводить к выраженной гипонатриемии.
Лекарственные препараты, которые могут повышать риск развития ангионевротического отека
Ингибиторы mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих) (например, темсиролимус, сиролимус, эверолимус)
У пациентов, принимающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (темсиролимус, сиролимус, эверолимус), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.
Ингибиторы дипептидитептидазы IV типа (ДПП-IV) (глиптины), например, ситаглиптин, саксаглиптин, вилдаглиптин, линаглиптин
У пациентов, принимавших одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы дипептидилпептидазы IV типа (глиптины), наблюдалось увеличение частоты развития ангионевротического отека.
Эстрамустин
Увеличение частоты развития ангионевротического отека при одновременном применении с ингибиторами АПФ.
Ингибиторы нейтральной эндопептидазы (НЭП)
Сообщалось о повышенном риске развития ангионевротического отека при одновременном применении ингибиторов АПФ и рацекадотрила (ингибитор энкефалиназы).
При одновременном применении ингибиторов АПФ с лекарственными препаратами, содержащими сакубитрил (ингибитор неприлизина), возрастает риск развития ангионевротического отека, в связи с чем одновременное применение указанных препаратов противопоказано. Ингибиторы АПФ следует назначать не ранее чем через 36 ч после отмены препаратов, содержащих сакубитрил. Противопоказано назначение препаратов, содержащих сакубитрил, пациентам, получающим ингибиторы АПФ, а также в течение 36 ч после отмены ингибиторов АПФ.
Тканевые активаторы плазминогена
В обсервационных исследованиях выявлена повышенная частота развития ангионевротического отека у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, после применения алтеплазы для тромболитической терапии ишемического инсульта.
Фармакокинетические взаимодействия
Антациды и колестирамин снижают всасывание лизиноприла в ЖКТ.

Внутрь, 1 раз в сутки, независимо от приема пищи, предпочтительно в одно и то же время.
Эссенциальная гипертензия: рекомендованная начальная доза для больных, не принимающих антигипертензивные средства, — 1 табл. 10 мг 1 раз в сутки. Обычная поддерживающая доза — 20 мг, ее можно увеличить до 40 мг в сутки, в зависимости от динамики АД. Максимальная суточная доза — 40 мг. При увеличении дозы следует учитывать, что для полного развития эффекта требуется 2–4 нед. Если терапевтический эффект недостаточен, следует дополнить терапию другим антигипертензивным средством.
Больным, принимающим диуретические средства, за 2–3 дня до начала терапии препаратом Диротон® прием диуретических средств следует прекратить. В случаях, когда это невозможно, начальная доза препарата Диротон® не должна превышать 5 мг/день, при этом рекомендуется обеспечить врачебное наблюдение за больным после приема первой дозы, т.к. возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии (максимальное действие проявляется через 6 ч после приема препарата).
Реноваскулярная гипертензия и другие состояния, связанные с повышенной активностью РААС: рекомендуемая начальная доза составляет 2,5–5 мг/сут под усиленным врачебным контролем (контроль АД, функции почек, содержания калия в сыворотке крови). Поддерживающую дозу, продолжая строгий врачебный контроль, следует определить в зависимости от динамики АД.
Почечная недостаточность: поскольку выведение лизиноприла осуществляется через почки, начальная доза препарата Диротон® зависит от показателей Cl креатинина: при Cl креатинина 30–70 мл/мин — 5–10 мг/сут, при Cl креатинина 10–30 мл/мин — 2,5–5 мг/сут, менее 10 мл/мин, в т.ч. пациенты, находящиеся на гемодиализе, — 2,5 мг/сут. Поддерживающая доза зависит от клинического эффекта и подбирается при регулярном измерении показателей функции почек, концентрации калия и натрия в крови.
Хроническая сердечная недостаточность: начальную суточную дозу препарата Диротон®, равную 2,5 мг, можно постепенно увеличить через 3–5 дней до обычной поддерживающей суточной дозы 5–20 мг. Доза не должна превышать максимальную суточную дозу 20 мг. При одновременном применении с диуретиками предварительно, по возможности, дозу диуретика следует снизить. Прежде, чем приступить к лечению препаратом Диротон®, и позднее, в ходе лечения следует регулярно контролировать АД, функцию почек, содержание калия и натрия в крови во избежание развития артериальной гипотензии и связанного с ней нарушения функции почек.
Диабетическая нефропатия: суточная доза у больных инсулиннезависимым сахарным диабетом с нормальным АД составляет 10 мг в один прием. В случае необходимости доза может быть увеличена до 20 мг 1 раз в сутки для снижения дАД до 75 мм рт. ст., измеряемого в положении сидя. Подбор дозы для больных с инсулинзависимым сахарным диабетом, страдающих артериальной гипертензией, осуществляется по вышеуказанной схеме, однако оптимальное дАД должно быть ниже 90 мм рт. ст.
Острый инфаркт миокарда: в случае применения препарата Диротон® в первые сутки после инфаркта миокарда начальная доза препарата составляет 5 мг, на вторые сутки повторно назначают 5 мг, на третьи сутки — 10 мг, в дальнейшем поддерживающая доза составляет 10 мг/сут. У больных с острым инфарктом миокарда препарат применяют не менее 6 нед. При низком сАД (менее 120 мм рт. ст.) лечение начинают с низкой дозы — 2,5 мг/сут. В случае развития артериальной гипотензии, когда сАД менее 100 мм рт. ст., поддерживающую дозу снижают до 5 мг/сут, в случае необходимости временно можно назначать по 2,5 мг/сут. В случае длительного выраженного снижения АД (сАД ниже 90 мм рт. ст. более 1 ч) необходимо прекратить лечение препаратом.

При температуре 15–30 °C.
Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, 2,5 мг. В блистере алюминий/ПВХ по 14 шт. 1 или 2 блистера в картонной пачке.
Таблетки, 5 мг, 10 мг и 20 мг. В блистере алюминий/ПВХ по 14 шт. 1, 2 или 4 блистера в картонной пачке.

ОАО «Гедеон Рихтер». 1103, Будапешт, ул. Демреи, 19-21, Венгрия.
Претензии потребителей направлять по адресу: Московское Представительство ОАО «Гедеон Рихтер». 119049, Москва, 4-й Добрынинский пер., 8.
Тел.: (495) 363-39-50; факс: (495) 363-39-49.

По рецепту.

Всасывание
Средняя степень абсорбции лизиноприла составляет около 25%, при значительной межиндивидуальной вариабельности (6-60%). Пища не влияет на всасывание лизиноприла.
Распределение
После приема внутрь максимальная концентрация (С_mах) лизиноприла в плазме крови достигается через 7 ч. Лизиноприл не связывается с белками плазмы крови, за исключением циркулирующего ангиотензинпревращающего фермента. Проницаемость через гематоэнцефалический и плацентарный барьер низкая.
Метаболизм
Лизиноприл не метаболизируется.
Выведение
Лизиноприл выводится почками в неизмененном виде. После многократного приема эффективный период полувыведения (Т_1/2) лизиноприла составляет 12.6 ч. Клиренс лизиноприла у здоровых добровольцев составляет приблизительно 50 мл/мин. Лизиноприл может быть выведен из организма посредством гемодиализа.
Фармакокинетика у особых групп пациентов
Пациенты с хронической сердечной недостаточностью. У пациентов с ХСН абсорбция и клиренс лизиноприла снижены. У данной категории пациентов абсолютная биодоступность лизиноприла снижается примерно на 16%; однако AUC (площадь под кривой "концентрация-время") увеличивается в среднем на 125% по сравнению со здоровыми добровольцами.
Пациенты с острым инфарктом миокарда. У пациентов с острым инфарктом миокарда время достижения С_mах (ТС_mах) лизиноприла составляет 8-10 ч.
Пациенты с почечной недостаточностью. Нарушение функции почек приводит к увеличению AUC и Т_1/2 лизиноприла, но эти изменения становятся клинически значимыми только тогда, когда скорость клубочковой фильтрации (СКФ) снижается ниже 30 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела. При легкой и умеренной почечной недостаточности (клиренс креатинина (КК) от 31 до 80 мл/мин) среднее значение AUC увеличивается на 13%, в то время как при тяжелой почечной недостаточности (КК от 5 до 30 мл/мин) наблюдается увеличение среднего значения AUC в 4.5 раза.
Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с циррозом печени всасывание лизиноприла снижается (приблизительно на 30%), однако экспозиция препарата (AUC) увеличивается (приблизительно на 50%) по сравнению со здоровыми добровольцами из-за снижения клиренса.
Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет). У пациентов пожилого возраста концентрация лизиноприла в плазме крови и площадь под кривой "концентрация-время" в 2 раза выше, чем у пациентов молодого возраста.

Симптомы: данные о передозировке у человека ограничены. Симптомы, связанные с передозировкой ингибиторами АПФ, могут включать в себя артериальную гипотензию, циркуляторный шок, нарушения электролитного баланса, почечную недостаточность, гипервентиляцию, тахикардию, учащенное сердцебиение, брадикардию, головокружение, тревогу и кашель.
Лечение: промывание желудка, прием активированного угля, придание пациенту горизонтального положения с приподнятыми ногами, восполнение объема циркулирующей крови (ОЦК) - в/в введение плазмозамещающих растворов, симптоматическая терапия, контроль функций сердечно-сосудистой и дыхательной систем, ОЦК, контроль показателей мочевины, креатинина и электролитов в сыворотке крови, а также диуреза. При развитии брадикардии, устойчивой к медикаментозной терапии, показана постановка электрокардиостимулятора. Лизиноприл может быть удален из организма посредством гемодиализа.

Симптоматическая артериальная гипотензия
Выраженное снижение АД чаще всего возникает при снижении ОЦК, например, вследствие приема диуретиков, диеты с ограничением поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. У пациентов с ХСН и при наличии почечной недостаточности или без нее возможно выраженное снижение АД. Оно чаще выявляется у пациентов с тяжелой стадией ХСН, как следствие применения больших доз диуретиков, гипонатриемии или нарушенной функции почек. У таких пациентов лечение следует начать под строгим медицинским наблюдением (с осторожностью проводить подбор дозы препарата и диуретиков). Те же рекомендации относятся и к пациентам с ишемической болезнью сердца, цереброваскулярной недостаточностью, у которых резкое снижение АД может привести к инфаркту миокарда или инсульту. Транзиторная артериальная гипотензия не является противопоказанием для приема следующей дозы препарата. До начала лечения, по возможности, следует восполнить ОЦК и/или концентрацию натрия в сыворотке крови, проводить тщательный мониторинг состояния пациентов, находящихся в группе повышенного риска развития симптоматической гипотензии в начале лечения и при коррекции дозы. В случае развития артериальной гипотензии пациента следует положить на спину и, при необходимости, провести в/в инфузию физиологического раствора.
Транзиторная гипотензивная реакция не является противопоказанием к последующему применению препарата Диротон^®, который обычно можно применять сразу после повышения АД после увеличения ОЦК.
Артериальная гипотензия при остром инфаркте миокарда
Лечение препаратом Диротон^® противопоказано в случае кардиогенного шока и при остром инфаркте миокарда, если назначение вазодилататора может существенно ухудшить показатели гемодинамики, например, когда систолическое АД не превышает 100 мм рт.ст.
При остром инфаркте миокарда лечение лизиноприлом не следует начинать у пациентов с признаками почечной дисфункции, которые определялись как концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 177 мкмоль/л, и/или протеинурия, превышающая 500 мг/24 ч. В случае развития нарушения функции почек во время терапии лизиноприлом (концентрация креатинина в сыворотке крови, превышающая 265 мкмоль/л или в 2 раза превышающая соответствующее значение до начала лечения) врач должен рассмотреть целесообразность отмены лизиноприла.
Стеноз аортального и митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия
Как и в случае других ингибиторов АПФ, лизиноприл следует назначать с осторожностью пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией выносящего тракта левого желудочка, такой как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия.
Почечная недостаточность
В случае почечной недостаточности (КК <80 мл/мин) начальную дозу лизиноприла следует подбирать в зависимости от КК у пациента, а затем в зависимости от реакции пациента на лечение. Рутинный контроль концентрации калия и креатинина в сыворотке крови является частью стандартной медицинской практики лечения таких пациентов.
У некоторых пациентов с двухсторонним стенозом почечных артерий или со стенозом артерии единственной почки, которые получали ингибиторы АПФ, наблюдалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, как правило, обратимое при прекращении лечения. Это особенно вероятно у пациентов с почечной недостаточностью. В случае сопутствующей вазоренальной артериальной гипертензии существует повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии и почечной недостаточности. У таких пациентов лечение следует начинать под тщательным медицинским наблюдением с низких доз и осторожно титровать дозу. Поскольку лечение диуретиками может способствовать развитию указанных выше состояний, диуретик следует отменить, при этом функцию почек следует контролировать в течение первых недель терапии лизиноприлом.
У некоторых пациентов с артериальной гипертензией без выраженной предшествующей вазоренальной гипертензии отмечалось увеличение концентрации мочевины и креатинина в сыворотке крови, обычно незначительное и транзиторное, особенно в тех случаях, когда лизиноприл применялся одновременно с диуретиком. Это особенно вероятно у пациентов с предшествующей почечной недостаточностью. Может потребоваться снижение дозы и/или отмена диуретика и/или лизиноприла.
Повышенная чувствительность, ангионевротический отек
Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, надгортанника и/или гортани отмечался редко у пациентов, получавших лечение ингибиторами АПФ, включая препарат Диротон^®. Ангионевротический отек может возникнуть в любой момент во время лечения. В таких случаях следует немедленно отменить препарат Диротон^®, назначить соответствующее лечение и обеспечить медицинское наблюдение до полной регрессии симптомов. Даже в случаях отека языка, не сопровождающегося дыхательной недостаточностью, пациентам может потребоваться длительное наблюдение, поскольку лечения антигистаминными препаратами и кортикостероидами может быть недостаточно. Ангионевротический отек, сопровождающийся отеком гортани, может привести к летальному исходу. Отек языка, голосовых складок или гортани может привести к обструкции дыхательных путей. При появлении таких симптомов требуется неотложная терапия: введение эпинефрина (0.3-0.5 мл раствора эпинефрина (адреналина) 1:1000 п/к, введение ГКС, антигистаминных препаратов) и/или обеспечение свободной проходимости дыхательных путей. Пациент должен находиться под медицинским наблюдением до полного и стойкого исчезновения симптомов.
В очень редких случаях на фоне терапии ингибиторами АПФ развивался ангионевротический отек кишечника. При этом у пациентов отмечалась боль в животе, как изолированный симптом или в сочетании с тошнотой и рвотой, в некоторых случаях без предшествующего ангионевротического отека лица и при нормальном уровне С1-эстеразы. Диагноз устанавливался с помощью компьютерной томографии брюшной области, ультразвукового исследования или при хирургическом вмешательстве. Симптомы исчезали после прекращения приема ингибитора АПФ. Поэтому у пациентов с болями в животе, получающих ингибиторы АПФ, при проведении дифференциальной диагностики необходимо учитывать возможность развития ангионевротического отека кишечника.
Пациенты, у которых ранее отмечался ангионевротический отек, не связанный с лечением ингибиторами АПФ, могут быть подвержены большему риску развития ангионевротического отека при применении ингибитора АПФ (см. раздел "Противопоказания").
Ингибиторы АПФ вызывают ангионевротический отек у пациентов негроидной расы чаще, чем у пациентов другой расовой принадлежности.
Одновременное применение ингибиторов mTOR (mammalian Target of Rapamycin - мишень рапамицина в клетках млекопитающих), например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус
У пациентов, получающих одновременно ингибиторы АПФ и ингибиторы mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), может быть повышен риск развития ангионевротического отека (например, отек слизистой дыхательных путей или языка, с дыхательной недостаточностью или без).
Анафилактоидные реакции у пациентов, находящихся на гемодиализе
Сообщалось об анафилактоидных реакциях у пациентов, находящихся на диализе с использованием высокопроточных диализных мембран с высокой проницаемостью (например, AN69^®) и одновременно получавших ингибитор АПФ. У таких пациентов следует рассмотреть целесообразность применения другого типа диализной мембраны или гипотензивного препарата другого класса.
Анафилактоидные реакции во время афереза липопротеинов низкой плотности (ЛПНП)
В редких случаях у пациентов, получавших ингибиторы АПФ во время афереза ЛПНП с декстрана сульфатом, возникали жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. Такие реакции можно предотвратить путем временной отмены ингибитора АПФ перед каждой процедурой афереза.
Десенсибилизация
Иногда у пациентов, принимавших ингибиторы АПФ, при десенсибилизации ядом перепончатокрылых (например, ос или пчел) развивались анафилактические реакции. Таких жизнеугрожающих ситуаций можно избежать при своевременной отмене ингибитора АПФ.
Трансплантация почки
Нет опыта применения лизиноприла у пациентов после трансплантации почки. Лечение лизиноприлом пациентов после трансплантации почки не рекомендуется.
Печеночная недостаточность
В очень редких случаях прием ингибиторов АПФ сопровождался синдромом, который начинался с холестатической желтухи, прогрессировал до фульминантного некроза печени и (иногда) приводил к летальному исходу. Механизм развития данного синдрома неясен. Пациентам, получающим лизиноприл, у которых развивается желтуха или значительно повышается активность печеночных ферментов, следует прекратить прием лизиноприла и находиться под соответствующим медицинским наблюдением.
Нейтропения/агранулоцитоз
Сообщалось о нейтропении/агранулоцитозе, тромбоцитопении и анемии у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У пациентов с нормальной функцией почек без других отягощающих факторов нейтропения развивается редко. Нейтропения и агранулоцитоз являются обратимыми и исчезают после отмены ингибитора АПФ.
Лизиноприл следует назначать с особой осторожностью пациентам с системными заболеваниями соединительной ткани, при лечении иммунодепрессантами, при лечении аллопуринолом или прокаинамидом, или при сочетании этих отягощающих факторов, особенно при наличии предшествующего нарушения функции почек. У некоторых из этих пациентов развились серьезные инфекционные заболевания, которые в нескольких случаях не поддавались интенсивной антибиотикотерапии. Периодически во время лечения препаратом Диротон^® рекомендуется проводить лабораторные исследования (анализ крови с подсчетом лейкоцитарной формулы) у таких пациентов, а также предупредить их о необходимости сообщать о появлении первых признаков инфекционного заболевания.
Первичный гиперальдостеронизм
У пациентов, страдающих первичным гиперальдостеронизмом, ингибиторы АПФ неэффективны, поэтому применение лизиноприла не рекомендуется.
Раса
Ингибиторы АПФ чаще вызывают развитие ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с пациентами другой расовой принадлежности. Ингибиторы АПФ менее эффективны в качестве гипотензивного средства у пациентов негроидной расы. Данный эффект возможно связан с преобладанием низкоренинового статуса у пациентов негроидной расы с артериальной гипертензией.
Хирургическое вмешательство/общая анестезия
У пациентов, которым проводится обширное оперативное вмешательство, или во время общей анестезии препаратами, приводящими к артериальной гипотензии, лизиноприл может блокировать образование ангиотензина II после компенсаторного выброса ренина. Если развивается артериальная гипотензия, вероятно в результате приведенного выше механизма, можно провести коррекцию увеличением ОЦК.
Пациенты пожилого возраста
У пациентов пожилого возраста применение стандартных доз лизиноприла приводит к более высокой концентрации лизиноприла в плазме крови, поэтому требуется особая осторожность при определении дозы, несмотря на то, что различий в антигипертензивном действии лизиноприла у пожилых и молодых пациентов не выявлено.
Кашель
Во время применения ингибиторов АПФ часто наблюдался кашель. Как правило, кашель непродуктивный, постоянный и прекращался после отмены ингибитора АПФ. При дифференциальном диагнозе кашля надо учитывать и кашель, вызванный применением ингибиторов АПФ.
Гиперкалиемия
У некоторых пациентов, получавших ингибиторы АПФ, включая лизиноприл, наблюдалось увеличение концентрации калия в сыворотке крови. Группу риска по развитию гиперкалиемии составляют пациенты с почечной недостаточностью, сахарным диабетом 2 типа или пациенты, принимающие одновременно калийсберегающие диуретики (например, спиронолактон, триамтерен, амилорид, эплеренон), калийсодержащие пищевые добавки или калийсодержащие заменители соли, а также те пациенты, которые принимают другие препараты, способные вызывать повышение концентрации калия в сыворотке крови (например, гепарин, комбинация триметоприм/сульфаметоксазол, также известный как ко-тримоксазол). В случае необходимости одновременного применения указанных выше препаратов рекомендуется регулярный контроль концентрации калия в сыворотке крови.
Пациенты с сахарным диабетом
У пациентов с сахарным диабетом, принимающих гипогликемические препараты внутрь или получающих инсулин, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует осуществлять тщательный контроль гликемии.
Препараты лития
Как правило, не рекомендуется комбинация препаратов лития и лизиноприла.
Этанол
Во время терапии не рекомендуется употребление алкогольных напитков, т.к. алкоголь усиливает гипотензивное действие препарата.
Двойная блокада РААС антагонистами рецепторов ангиотензина II, ингибиторами АПФ или алискиреном
Доказано, что при одновременном применении АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена повышается риск развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии, нарушения функции почек (в т.ч. острой почечной недостаточности). По этой причине не рекомендовано комбинированное применение АРА II, ингибиторов АПФ или алискирена. Если применение данной терапии необходимо, рекомендуется наблюдение специалиста, тщательный мониторинг функции почек, АД и концентрации электролитов в сыворотке крови.
Противопоказано одновременное применение ингибиторов АПФ с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1.73 м² площади поверхности тела) и не рекомендуется у других пациентов.
Одновременное применение ингибиторов АПФ с антагонистами рецепторов ангиотензина II противопоказано у пациентов с диабетической нефропатией и не рекомендуется у других пациентов.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
При управлении транспортными средствами или работе с механизмами следует учитывать возможность развития головокружения или усталости. При развитии указанных симптомов не рекомендуется управление транспортными средствами и механизмами.