Доренем

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Состав на 1 флакон

Действующее вещество:

дорипенема моногидрат 521,4 мг в пересчете на дорипенем – 500 мг.

От белого или почти белого до слегка желтоватого цвета порошок.

Инфекционно-воспалительные заболевания, вызванные чувствительными к дорипенему микроорганизмами:

• внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);

• осложненные интраабдоминальные инфекции;

• осложненные инфекции мочевыделительной системы, включая осложненный и неосложненный пиелонефрит, и случаи с сопутствующей бактериемией.

Следует принимать во внимание официальные рекомендации по надлежащему применению антибактериальных средств.

Гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам, а также к бета-лактамным антибиотикам.

Детский возраст до 18 лет.

Беременность

Имеются ограниченные клинические данные о применении дорипенема у беременных женщин. Потенциальный риск для плода неизвестен. Во время беременности применяют только в случае, если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Лактация

При необходимости применения дорипенема в период лактации необходимо прекратить грудное вскармливание.

Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом:

очень частые ≥1/10;

частые ≥1/100 – <1/10;

нечастые ≥1/1000 – <1/100;

редкие ≥1/10 000 – <1/1000;

очень редкие ≥1/100 000 – <1/10 000;

частота неизвестна* – невозможно установить частоту по имеющимся данным.

Были отмечены следующие нежелательные эффекты:

Инфекционные и паразитарные заболевания:

частые: кандидоз слизистой оболочки полости рта, вагинальный кандидоз.

Со стороны иммунной системы:

нечастые: реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции).

Со стороны нервной системы:

очень частые: головная боль; частота неизвестна: судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

частые: флебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

частые: тошнота, диарея;

нечастые: псевдомембранозный колит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

частые: повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

частые: зуд, сыпь.

В период пострегистрационного применения дорипенема наблюдались следующие нежелательные эффекты:

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечастые: нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

очень редкие: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона.

Сообщение о нежелательных реакциях

Важно сообщать о подозреваемых нежелательных реакциях с целью обеспечения непрерывного мониторинга соотношения польза-риск при применении данного лекарственного препарата. Медицинским работникам рекомендуется сообщать о любых подозреваемых нежелательных реакциях при применении Доренема через национальные системы сообщения о нежелательных реакциях и неэффективности лекарственных препаратов.

* Об этих реакциях врачи сообщали, не указывая при этом число пациентов, получавших дорипенем, и поэтому невозможно установить их относительную частоту.

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75% и период полувыведения из плазмы на 53%. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенецид и дорипенем. Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450, и поэтому, скорее всего, не взаимодействует с препаратами, которые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем, судя по результатам исследований in vitro, не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического значения (AUC вальпроевой кислоты быстро снижалась на 63%), что также согласуется с результатами, полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами и растворами, за исключением 0,9% раствора натрия хлорида и воды для инъекций.

Внутривенно.

Рекомендуемый способ применения и дозы препарата Доренем приведены в таблице.

* Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг в течение 1 ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч.
Для лечения пациентов с повышенным клиренсом креатинина (СгС1) ≥150 мл/мин) или/и с инфекциями, вызванными грамотрицательными неферментирующими бактериями (например, Pseudomonas spp. или Acinetobacter spp.) рекомендуются инфузии с дозировкой 1000 мг в течение 4 ч.
Для лечения пациентов со средней степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 8 ч, для лечения пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 12 ч.
** Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной терапии, вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны, пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой, а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы).
§ У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

Обычная продолжительность лечения пациентов, страдающих нозокомиальной пневмонией, включая пневмонию, связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ), составляет от 7 до 14 дней, и должна зависеть от тяжести заболевания, локализации инфекции и клинического ответа пациента на лечение. По данным исследования III фазы не удалось доказать, что 7-дневный курс терапии дорипенемом (1 г в виде 4-часовых инфузий каждые 8 ч) не уступает по своей эффективности 10-дневному курсу имипенема-циластатина (по 1 г в виде 1-часовых инфузий каждые 8 ч) при лечении пациентов с пневмонией, связанной с искусственной вентиляцией легких. На основании результатов данного исследования специалистам в области здравоохранения следует рассмотреть вопрос об установлении длительности лечения пациентов с ИВЛ-ассоциированной пневмонией более 7 дней.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина >50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от ≥30 до ≤50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от >10 до <30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч.

Для пациентов с рекомендуемой дозой 1000 мг каждые 8 ч, в виде 4-часовой инфузии, доза должна быть также скорректирована: при средней степени почечной недостаточности – 500 мг каждые 8 ч, при тяжелой степени почечной недостаточности – 500 мг каждые 12 ч.

Пациенты, находящиеся на диализе

Рекомендации по дозированию препарата Доренем у пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, приведены в таблице.

а У пациентов с острой почечной недостаточностью и находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуемое время инфузии составляет 4 ч, учитывая возможность повышения экстраренального клиренса карбапенемов у пациентов с острой почечной недостаточностью.
б У пациентов с хроническим нарушением функции почек и находящихся на длительной заместительной почечной терапии возможно проведение 1- или 4-часовой инфузии. Согласно данным ФК/ФД, инфузия в течение 4 ч может быть более предпочтительной для того, чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования, когда концентрация дорипенема в плазме превышает минимальную ингибирующую концентрацию (%Т>МИК). Рекомендации по дозированию при МИК >1 мг/мл не были установлены для длительной почечной заместительной терапии из-за возможного накопления дорипенема и метаболита дорипенем-М-1. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности для пациентов, находящихся на длительной почечной заместительной терапии, из-за ограниченных клинических данных и возможного повышения системной экспозиции метаболита дорипенем-М-1. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов, находящихся на других видах диализа.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов, функция почек которых соответствует их возрасту, коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У таких пациентов не требуется коррекции дозы.

Инструкции но приготовлению раствора

Приготовление дозы 500 мг раствора для инфузий:

• Порошок дорипенема растворяют в 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида.

• Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

• Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, и аккуратно перемешивают до полного растворения.

Приготовление дозы 250 мг раствора для инфузий для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности:

• Порошок дорипенема растворяют в 10 мл воды для инъекций или 0,9% раствора натрия хлорида.

• Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц. Данная готовая суспензия не используется для прямого введения!

• Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет, содержащий 100 мл 0,9% раствора натрия хлорида, и аккуратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Условия хранения готового раствора

Для сохранения микробиологической чистоты приготовленный раствор следует использовать немедленно. В случае необходимости хранения раствора ответственность за сохранения микробиологической чистоты лежит на лице, готовящем или хранящим раствор.

Инфузия

Цвет инфузионного раствора препарата Доренем варьируется от прозрачного и бесцветного до прозрачного, слегка желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество препарата.

Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений, при обнаружении последних – отбраковывают.

Во избежание введения дозы меньше требуемой, приготовленная суспензия должна быть тщательно извлечена из флакона!

Суспензию и инфузионный раствор Доренема нельзя замораживать!

Неиспользованный раствор Доренема и другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

Хранить в защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Дорипенем – синтетический антибиотик группы карбапенемов широкого спектра действия, структурно близкий к другим бета-лактамным антибиотикам.

Дорипенем обладает выраженной активностью in vitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonas aeruginosa.

Механизм действия

Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллин-связывающие белки (ПСБ), и это ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcus aureus. В клетках Escherichia coli и Pseudomonas aeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ, которые участвуют в поддержании формы бактериальной клетки. Опыты in vitro показали, что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков, и также его действие не угнетается другими антибиотиками.

Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonas aeruginosa, а также с даптомицином, линезолидом, левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами, гидролизующими карбапенемы, а также мутантные или приобретенные ПСБ, снижение проницаемости наружной мембраны и активное выведение дорипенема из бактериальных клеток (эффлюкс). Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз, включая пенициллиназы и цефалоспориназы, которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы, способные гидролизовать дорипенем.

Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьироваться в разных географических регионах и в разное время, и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обратиться за консультацией к микробиологам, если структура местной резистентности такова, что применение конкретного препарата, по крайней мере при некоторых типах инфекции, вызывает сомнения.

К дорипенему чувствительны:

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы:

Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus epidermidis (штаммы, чувствительные к метициллину), Staphylococcus haemolyticus (штаммы, чувствительные к метициллину), Streptococcus agalactiae (включая штаммы, резистентные к макролидам), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus intermedius, Streptococcus constellatus, Streptococcus pneumoniae (включая штаммы, резистентные к пенициллину или цефтриаксону), Streptococcus pyogenes, Streptococcus viridans (включая штаммы, умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину).

Грамотрицательные аэробы:

Citrobacter diversus, Citrobacter freundii (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Enterobacter aerogenes, Enterobacter cloacae (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы, или резистентные к ампициллину штаммы, которые не вырабатывают бета-лактамазы), Escherichia coli, включая штаммы, резистентные к левофлоксацину, и штаммы, продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (БЛРС), Klebsiella pneumoniae* (включая штаммы, продуцирующие БЛРС), Klebsiella oxytoca, Morganella morganii, Proteus mirabilis (включая штаммы, продуцирующие БЛРС), Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia Stuartii, Pseudomonas aeruginosa* (включая штаммы, резистентные к цефтазидиму), Salmonella spp., Serratia marcescens (включая штаммы, нечувствительные к цефтазидиму), Shigella spp.

Анаэробы:

Bacteroides fragilis, Bacteroides сассае, Bacteroides ovatus, Bacteroides uniformis, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides vulgatus, Bilophila wadsworthia, Clostridium spp., Peptostreptococcus magnus, Peptostreptococcus micros, Porphyromonas spp., Prevotella spp., Sutterella wadsworthenis.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы:

Стафилококки, резистентные к метициллину; Enterococcus faecium.

Грамотрицательные аэробы:

Stenotrophomonas maltophilia, Legionella spp.

Приобретенную резистентность могут иметь:

Acinetobacter baumannii, Acinetobacter spp., Burkholderia cepacia, Pseudomonas aeruginosa.

* Виды, в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.

Средние значения Cmax и AUC0–∞ дорипенема у здоровых добровольцев в исследованиях после введения дозы 500 мг в течение 1 часа составляли около 23 мкг/мл и 36 мкгч/мл соответственно. Средние значения Cmax и AUC0–∞ дорипенема у здоровых добровольцев в исследованиях после введения дозы 500 мг и 1 г в течение 4 часов составляли около 8 мкг/мл и 17 мкг/мл; и 34 мкгч/мл и 68 мкгч/мл. У пациентов с нормальной функцией почек не было выявлено признаков кумуляции дорипенема после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 часов в течение 7–10 дней.

Распределение

В среднем степень связывания дорипенема с белками плазмы составляет 8,1 % и не зависит от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 16,8 л, что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (18,2 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей, например, в ткани матки, ретроперитонеальную жидкость, ткани предстательной железы, ткани желчного пузыря и мочу, достигая там концентраций, превышающих минимальную ингибирующую концентрацию (МИК).

Метаболизм и выведение

Биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-1. Дорипенем практически не подвергается метаболизму, опосредованному цитохромом CYP450, а также не подавляет и не индуцирует активность CYP изоформ 1A2, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 или 3A4, что было продемонстрировано исследованиями in vitro.

Дорипенем элиминируется в основном почками в неизменном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный период полувыведения дорипенема из плазмы составлял около 1 ч, а клиренс из плазмы составлял примерно 15,9 л/ч. Средний почечный клиренс составлял 10,3 л/ч. Величина этого показателя наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробеницидом свидетельствует о том, что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации, так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых, получавших одну дозу (500 мг) дорипенема, 71 % дозы был обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15 % – в виде метаболита через 48 часов. После введения молодым здоровым взрослым одной дозы (500 мг) радиоактивно-меченного дорипенема через неделю в кале было обнаружено менее 1 % общей радиоактивности. Фармакокинетика дорипенема линейна при внутривенной инфузий в течение 1 часа для доз от 500 мг до 2 г и при внутривенной инфузий в течение 4 часов для доз от 500 мг до 1 г.

Пациенты с почечной недостаточностью

После введения одной дозы (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (клиренс креатинина 51–79 мл/мин), умеренно выраженной (клиренс креатинина 31–50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности AUC увеличивалась соответственно в 1,6 раза, 2,8 раза и 5,1 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин). Таким образом, дозу дорипенема следует снижать у пациентов с умеренно выраженным и тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

В настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени, и поэтому предполагается, что нарушение функции этого органа не должно влиять на фармакокинетику лекарственного средства.

Пожилые пациенты

По сравнению с молодыми взрослыми, у пожилых людей AUC дорипенема увеличивалась на 49 %. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов с нормальной функцией почек нет необходимости снижения дозы дорипенема.

Половые различия

Cmax и AUC дорипенема у мужчин и женщин схожи. Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется.

Наблюдались случаи появления папуло-эритематозной сыпи при введении дорипенема внутривенно капельно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 10-14 дней. Папуло-эритематозная сыпь проходила в течение 10 дней после прекращения применения дорипенема.

В случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающую терапию до его полного выведения из организма почками. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии, включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии, однако в настоящее время нет достаточной информации об использовании гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии при передозировке дорипенема.

У пациентов, получающих бета-лактамные антибиотики, могут возникать серьезные, а иногда и летальные реакции гиперчувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том, наблюдались ли у него ранее реакции гиперчувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции гиперчувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции гиперчувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии, включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (эпинефрин), а также проведение других мер, включающих оксигенотерапии), внутривенное введение жидкостей, а также, при необходимости, антигистаминных препаратов, и поддержание проходимости дыхательных путей.

Во время терапии карбапенемами, включая дорипенем, сообщалось о случаях развития судорог, В клинических исследованиях дорипенема судороги чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС) (например, инсульт или судорожные припадки в анамнезе), нарушениями функции почек и при использовании доз, превышавших 500 мг.

Псевдомембранозный колит, вызываемый Clostridium difficile, может появляться как на фоне длительного применения, так и через 2-3 недели после прекращения лечения; проявляется диареей, лейкоцитозом, лихорадкой, болями в животе (иногда сопровождающимися выделением с каловыми массами крови и слизи). При возникновении этих явлений в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин, колестипол), в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости, электролитов и белка, назначение ванкомицина внутрь или метронидазола. Нельзя применять препараты, тормозящие перистальтику кишечника.

Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. Необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей, их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

Длительная заместительная почечная терапия

Эскпозиция метаболита дорипенем-М-1 у пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, может быть понижена до уровня, для которого нет данных о безопасности применения препарата in vivo. Данный метаболит не проявляет микробиологической активности, и другие возможные фармакологические эффекты неизвестны. Поэтому для пациентов, находящихся на длительной заместительной почечной терапии, рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов.

ИВЛ-ассоциированная пневмония

Исследование с участием пациентов, госпитализированных в течение не менее 5 дней, у которых диагностирована ИВЛ-ассоциированная пневмония, не подтвердило эффективности 7-дневных курсов дорипенема (по 1 г в виде 4 часовых инфузий каждые 8 ч) по сравнению с 10-дневными курсами имипенема-циластатина (по 1 г в виде 1-часовых инфузий каждые 8 ч). Обычная продолжительность лечения пациентов с внутрибольничной пневмонией, включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию, составляет 7-14 дней и определяется степенью тяжести заболевания, локализацией инфекции и клиническим ответом пациента на лечение.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований по влиянию дорипенема на способность управлять транспортными средствами и другими потенциально опасными механизмами не проводилось, но, учитывая профиль безопасности препарата и наличие побочных эффектов со стороны нервной системы, следует обратить внимание на возможное влияние препарата на вышеуказанные функции.