Дорипенем Эльфа

Порошок для приготовления раствора для инфузий

Состав

На 1 флакон:

Действующее вещество:

Дорипенема моногидрат 521,4 мг

(в пересчете на дорипенем) 500 мг.

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Инфекционно-воспалительные заболевания вызванные чувствительными к дорипенему микроорганизмами:

• внутрибольничная (нозокомиальная) пневмония включая пневмонию связанную с искусственной вентиляцией легких (ИВЛ);

• осложненные интраабдоминальные инфекции;

• осложненные инфекции мочевыделительной системы включая осложненный и неосложненный пиелонефрит и случаи с сопутствующей бактериемией.

Гиперчувствительность к дорипенему или другим карбапенемам а также к бета-лактамным антибиотикам.

Детский возраст до 18 лет.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Беременность

Имеются ограниченные клинические данные о применении дорипенема у беременных женщин. Потенциальный риск для плода неизвестен. При беременности применяют только в случае если предполагаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Грудное вскармливание

При необходимости применения дорипенема в период грудного вскармливания необходимо прекратить грудное вскармливание.

Частоту нежелательных эффектов классифицировали следующим образом:

очень часто ≥ 1/10;

часто ≥ 1/100 - < 1/10;

нечасто ≥ 1/1000 - < 1/100;

редко ≥ 1/10 000 - < 1/1 000;

очень редко ≥ 1/100 000 - < 1/10 000.

Были отмечены следующие нежелательные эффекты:

Со стороны нервной системы:

очень часто: головная боль;

частота неизвестна: судороги.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

часто: флебит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

часто: тошнота диарея;

нечасто: псевдомембранозный колит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки:

часто: зуд сыпь.

Со стороны иммунной системы:

нечасто: реакции повышенной чувствительности (анафилактические реакции);

очень редко: токсический эпидермальный некролиз синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

часто: повышение активности печеночных ферментов.

Со стороны крови и лимфатической системы:

нечасто: нейтропения тромбоцитопения.

Прочие:

часто: кандидоз слизистой оболочки полости рта вагинальный кандидоз.

Пробенецид конкурирует с дорипенемом за канальцевую секрецию в почках и снижает почечный клиренс дорипенема. Пробенецид увеличивает AUC дорипенема на 75 % и период полувыведения из плазмы на 53 %. Поэтому не рекомендуется одновременно применять пробенецид и дорипенем.

Дорипенем не ингибирует основные изоферменты системы цитохрома Р450 и поэтому скорее всего не взаимодействует с препаратами которые метаболизируются указанными ферментами. Дорипенем судя по результатам исследований invitro не обладает способностью индуцировать активность ферментов.

У здоровых добровольцев дорипенем снижал концентрацию вальпроевой кислоты в плазме до субтерапевтического значения (AUC вальпроевой кислоты быстро снижалась на 63 %) что также согласуется с результатами полученными для других карбапенемов. Фармакокинетика дорипенема при этом не изменялась. При одновременном приеме дорипенема и вальпроевой кислоты или вальпроата семинатрия следует проводить мониторинг концентрации последних и рассмотреть возможность назначения другого лечения.

Препарат нельзя смешивать с другими лекарственными средствами и растворами за исключением 09 % раствора натрия хлорида 5 % раствора декстрозы и воды для инъекций.

Внутривенно.

Ниже в таблице показан рекомендуемый способ применения и дозы препарата Дорипенем Эльфа.

* Для лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг в течение 1 ч. При наличии риска инфицирования менее чувствительными микроорганизмами рекомендуются инфузии в течение 4 ч.

Для лечения пациентов с повышенным клиренсом креатинина (СrС1) ≥ 150 мл/мин) или (и) с инфекциями вызванными грамотрицательными неферментирующими бактериями (например Pseudomonas spp. или Acinetobacter spp.) рекомендуются инфузии с дозировкой 1000 мг в течение 4 ч.

Для лечения пациентов со средней степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 8 ч для лечения пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности рекомендуются инфузии с дозировкой 500 мг каждые 12 ч.

** Длительность терапии включает возможный переход на соответствующую пероральную терапию после как минимум 3-дневной парентеральной терапии вызвавшей клиническое улучшение (при переходе на пероральную терапию можно назначать фторхинолоны пенициллины широкого спектра действия в комбинации с клавулановой кислотой а также антибиотики любой фармакотерапевтической группы).

§ У пациентов с сопутствующей бактериемией длительность терапии может достигать 14 дней.

Обычная продолжительность лечения пациентов с нозокомиальной пневмонией включая пневмонию связанную с ИВЛ составляет от 7 до 14 дней и должна зависеть от тяжести заболевания локализации инфекции и клинического ответа пациента на лечение. На основании результатов клинических исследований специалистам в области здравоохранения следует рассмотреть вопрос об установлении длительности лечения пациентов с ИВЛ- ассоциированной пневмонией более 7 дней.

Пациенты с нарушением функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина > 50 мл/мин не требуется коррекции дозы. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от ≥ 30 до ≤ 50 мл/мин) доза дорипенема должна составлять 250 мг каждые 8 ч. У пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина от > 10 до < 30 мл/мин) доза должна равняться 250 мг каждые 12 ч.

Для пациентов с рекомендуемой дозой 1000 мг каждые 8 ч в виде 4-часовой инфузии доза должна быть также скорректирована: при средней степени почечной недостаточности - 500 мг каждые 8 ч при тяжелой степени почечной недостаточности - 500 мг каждые 12 ч.

Пациенты находящиеся на диализе

Рекомендации по дозированию препарата Дорипенем Эльфа у пациентов находящихся на длительной заместительной почечной терапии приведены в таблице:

а У пациентов с острой почечной недостаточностью и находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуемое время инфузии составляет 4 ч учитывая возможность повышения экстраренального клиренса карбапенемов у пациентов с острой почечной недостаточностью.

б У пациентов с хроническим нарушением функции почек и находящихся на длительной заместительной почечной терапии возможно проведение 1- или 4-часовой инфузии. Согласно данным ФК/ФД инфузия в течение 4 ч может быть более предпочтительной для того чтобы максимизировать процентное время в течение интервала дозирования когда концентрация дорипенема в плазме превышает минимальную ингибирующую концентрацию (%Т > МИК). Рекомендации по дозированию при МИК > 1 мг/мл не были установлены для длительной почечной заместительной терапии из-за возможного накопления дорипенема и метаболита дорипенем-М-1. Рекомендуется тщательный мониторинг безопасности для пациентов находящихся на длительной почечной заместительной терапии из-за ограниченных клинических данных и возможного повышения системной экспозиции дорипенем-М-1 метаболита. В настоящее время нет достаточной информации для формулирования рекомендаций для пациентов находящихся на других видах диализа.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов функция почек которых соответствует их возрасту коррекции дозы не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

У таких пациентов не требуется коррекции дозы.

Инструкции по приготовлению раствора и обращению с ним

Приготовление дозы 500 мг раствора для инфузий:

- Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 09 %раствора натрия хлорида.

- Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

- Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет (бутылку) содержащий 100 мл 09 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы и аккуратно перемешивают до полного растворения.

Приготовление дозы 250 мг раствора для инфузий для пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности:

- Порошок дорипенема растворяют в 10 мл стерильной воды для инъекций или 09 % раствора натрия хлорида.

- Визуально проверяют суспензию на наличие в ней видимых посторонних частиц (данная готовая суспензия не используется для прямого введения).

- Готовую суспензию при помощи шприца и иглы добавляют в инфузионный пакет (бутылку) содержащий 100 мл 09 % раствора натрия хлорида или 5 % раствора декстрозы и аккуратно перемешивают до полного растворения. Отбирают 55 мл раствора из инфузионного пакета или бутылки и выбрасывают (в оставшемся объеме раствора содержится 250 мг дорипенема).

Условия хранения готового раствора: после добавления к порошку дорипенема стерильной воды для инъекций или 09 % раствора натрия хлорида суспензию можно хранить во флаконе в течение 1 ч перед ее разведением инфузионным раствором.

Ниже в таблице указаны сроки хранения дорипенема после разведения 09 % раствором натрия хлорида или 5 % раствором декстрозы в условиях их хранения при комнатной температуре или в холодильнике.

Хранение инфузионных растворов приготовленных на 09 % растворе натрия хлорида или 5 % растворе декстрозы:

* После извлечения из холодильника инфузионный раствор должен быть введен пациенту в течение разрешенного времени хранения при комнатной температуре. При этом суммарное время хранения раствора в холодильнике время согревания раствора до комнатной температуры и время введения раствора пациенту не должно превышать в общей сложности допустимого времени хранения в холодильнике.

** 5 % раствор декстрозы не должен использоваться для введения инфузий длительностью более 1 ч.

Для сохранения микробиологической чистоты приготовленного раствора его следует использовать немедленно. В случае необходимости хранения раствора ответственность за сохранение микробиологической чистоты лежит на лице готовящем или хранящем раствор.

Инфузия

Инфузионные растворы препарата Дорипенем Эльфа варьируют от прозрачного и бесцветного до прозрачного и слегка желтоватого раствора. Возможные различия в цветности раствора не влияют на качество продукта.

Инфузионный раствор перед введением визуально проверяют на отсутствие механических включений и при обнаружении последних отбраковывают.

Неиспользованный раствор дорипенема и другие отходы необходимо утилизировать в соответствии с местными правилами.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг.

Упаковка:

По 500 мг действующего вещества помещают во флаконы из прозрачного стекла (гидролитического класса I) вместимостью 20 мл герметично укупоренные пробками резиновыми обжатые алюминиевыми колпачками.

1 флакон вместе с инструкцией по медицинскому применению помещают в картонную пачку.

Дорипенем - синтетический карбапенемовый антибиотик широкого спектра действия структурно близкий другим бета-лактамным антибиотикам.

Дорипенем обладает выраженной активностью invitro в отношении аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных бактерий. По сравнению с имипенемом и меропенемом он в 2-4 раза активнее в отношении Pseudomonasaeruginosa.

Механизм действия

Дорипенем оказывает бактерицидное действие путем нарушения биосинтеза бактериальной клеточной стенки. Он инактивирует многие важные пенициллин-связывающие белки (ПСБ) что ведет к нарушению синтеза клеточной стенки бактерий и последующей гибели бактериальных клеток. Дорипенем обладает наибольшим аффинитетом в отношении ПСБ Staphylococcusaureus. В клетках Escherichiacoli и Pseudomonasaeruginosa дорипенем прочно связывается с ПСБ которые участвуют в поддержании формы бактериальной клетки.

Опыты invitro показали что дорипенем слабо угнетает действие других антибиотиков и также его действие не угнетается другими антибиотиками.

Описаны аддитивная активность или слабый синергизм с амикацином и левофлоксацином в отношении Pseudomonasaeruginosa а также с даптомицином линезолидом левофлоксацином и ванкомицином в отношении грамположительных бактерий.

Механизмы резистентности

Механизмы резистентности бактерий к дорипенему включают его инактивацию ферментами гидролизующими карбапенемы а также мутантными или приобретенными ПСБ снижение проницаемости наружной мембраны и активный выход дорипенема из бактериальных клеток. Дорипенем устойчив к гидролизу большинством бета-лактамаз включая пенициллиназы и цефалоспориназы которые вырабатываются грамположительными и грамотрицательными бактериями; исключение составляют относительно редкие бета-лактамазы способные гидролизовать дорипенем. Распространенность приобретенной резистентности отдельных видов может варьировать в разных географических регионах и в разное время и поэтому очень полезна информация о структуре местной резистентности особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае необходимости следует обращаться за советом к микробиологам: например если структура местной резистентности такова что применение конкретного препарата по крайней мере при некоторых типах инфекции вызывает сомнения.

К дорипенему чувствительны:

Обычно чувствительные виды

Грамположительные аэробы: EnterococcusfaecalisStaphylococcusaureus (штаммы чувствительные к метициллину) Staphylococcusepidermidis (штаммы чувствительные к метициллину) Staphylococcushaemolyticus (штаммы чувствительные к метициллину) Streptococcusagalactiae (включая штаммы резистентные к макролидам) StaphylococcussaprophyticusStreptococcusintermediusStreptococcusconstellatusStreptococcuspneumoniae(включая штаммы резистентные к пенициллину или цефтриаксону) StreptococcuspyogenesStreptococcusviridans (включая штаммы умеренно чувствительные и резистентные к пенициллину).

Грамотрицательные аэробы: CitrohacterdiversusCitrohacterfreundii (включая штаммы нечувствительные к цефтазидиму) EnterobacteraerogenesEnterobactercloacae (включая штаммы нечувствительные к цефтазидиму) Haemophilusinfluenzae (включая штаммы продуцирующие бета-лактамазы или резистентные к ампициллину штаммы которые не вырабатывают бета-лактамазы) Escherichiacoli (включая штаммы резистентные к левофлоксацину и штаммы продуцирующие бета-лактамазы расширенного спектра (ESBL)) Klebsiellapneumoniae* (включая штаммы продуцирующие ESBL) Klebsiellaoxytoca MorganellamorganiiProteusmircibilis (включая штаммы продуцирующие ESBL) ProteusvulgarisProvidenciarettgeriProvidenciastuartiiPseudomonasaeruginosa* (включая штаммы резистентные к цефтазидиму) Salmonellaspp. Serratiamarcescens (включая штаммы нечувствительные к цефтазидиму) виды рода Shigella.

Анаэробы: Bacteroides fragilis Bacteroides сассаеBacteroides ovatus Bacteroides uniformis Bacteroides thetaiotaomicron Bacteroides vulgatus Bilophila wadsworthia виды рода Clostridium Peptostreptococcus magnus. Peptostreptococcus micros виды рода Porphyromonas виды рода Prevotella Sutterella wadsworthenis.

Резистентные микроорганизмы

Грамположительные аэробы: Стафилококки резистентные к метициллину;

Enterococcusfaecium.

Грамотрицательные аэробы:

Stenotrophomonasmaltophiliа Legionellaspp.

Приобретенную резистентность могут иметь:

BurkholderiacepaciaAcinetobacterbaumanniiAcinetobacterspp. Pseudomonasaeruginosa.

* Виды в отношении которых дорипенем был активен в клинических исследованиях.

Концентрации дорипенема в плазме: средние концентрации в плазме (мг/л) дорипенема после одной 1-часовой и 4-часовой внутривенной инфузии 500 мг и одной 4-часовой инфузии 1 г показаны ниже в таблице.

Средние концентрации дорипенема в плазме после введения одной дозы

Фармакокинетика дорипенема (Сmах - максимальная концентрация в плазме и AUC - площадь под кривой "концентрация-время") является линейной в дозовом диапазоне 500 мг - 1 г при внутривенной инфузии в течение 1 или 4 ч. У пациентов с нормальной функцией почек не обнаружено признаков кумуляции дорипенема после многократных внутривенных инфузий 500 мг или 1 г каждые 8 ч на протяжении 7-10 дней. Фармакокинетика дорипенема носит линейный характер в диапазоне доз 500 мг - 2 г при введении в виде внутривенной инфузии продолжительностью 1 ч и 500 мг - 1 г при внутривенной инфузии продолжительностью 4 ч.

Фармакокинетические характеристики дорипенема при однократном введении (после 4-часовой инфузии) у взрослых с кистозным фиброзом соответствуют аналогичным параметрам для взрослых без кистозного фиброза. Не проводилось надлежащих хорошо контролируемых исследований безопасности и эффективности дорипенема у пациентов с кистозным фиброзом.

Распределение: средняя степень связывания дорипенема с белками плазмы составляла 81 % и не зависела от его концентрации в плазме крови. Объем распределения равен приблизительно 168 л что близко к объему внеклеточной жидкости у человека (182 л). Дорипенем хорошо проникает в ряд тканей и биологических жидкостей например в ткани матки ретроперитонеальную жидкость ткани предстательной железы ткани желчного пузыря и мочу достигая там концентраций превышающих МИК (минимальная ингибирующая концентрация).

Метаболизм: биотрансформация дорипенема в микробиологически неактивный метаболит происходит преимущественно под действием дегидропептидазы-1. In vitro наблюдался метаболизм дорипенема под действием изоферментов системы CYP450 и других ферментов как в присутствии так и в отсутствии НАДФ.

Выведение: дорипенем элиминируется в основном почками в неизмененном виде. У здоровых молодых взрослых средний конечный период полувыведения дорипенема из плазмы составляет около 1 ч а клиренс из плазмы равен примерно 159 л/ч. Средний почечный клиренс составляет 103 л/ч. Величина этого показателя наряду со значимым снижением элиминации дорипенема при его введении одновременно с пробенецидом свидетельствует о том что дорипенем подвергается как клубочковой фильтрации так и почечной секреции. У здоровых молодых взрослых получивших одну дозу (500 мг) дорипенема 71 % дозы обнаружен в моче в виде неизмененного дорипенема и 15% - в виде метаболита с открытым кольцом соответственно. После введения молодым здоровым взрослым одной дозы (500 мг) радиоактивно меченного дорипенема в кале было обнаружено менее 1 % общей радиоактивности.

Пациенты с почечной недостаточностью: после введения одной дозы (500 мг) дорипенема пациентам с легкой (клиренс креатинина 51-79 мл/мин) средней (клиренс креатинина 31- 50 мл/мин) и тяжелой (клиренс креатинина ≤ 30 мл/мин) степенью почечной недостаточности AUC увеличилась соответственно в 16 раза 28 раза и 51 раза по сравнению с AUC у здоровых людей с нормальной функцией почек (клиренс креатинина ≥ 80 мл/мин). Дозу дорипенема следует снижать у пациентов со средней и тяжелой степенью почечной недостаточности.

Пациенты с нарушениями функции печени: в настоящее время нет данных о фармакокинетике дорипенема у пациентов с нарушениями функции печени. Дорипенем практически не подвергается метаболизму в печени и поэтому предполагается что нарушение функции этого органа не должно влиять на его фармакокинетику.

Пожилые пациенты: по сравнению с молодыми взрослыми у пожилых людей AUC дорипенема была увеличена на 49 %. Эти изменения объясняют главным образом возрастными изменениями клиренса креатинина. У пожилых пациентов с нормальной (для их возраста) функцией почек дозу дорипенема снижать не нужно.

Половые различия: у женщин AUC дорипенема была на 13 % больше чем у мужчин. Мужчинам и женщинам рекомендуется вводить одинаковые дозы дорипенема.

Расовая принадлежность: при применении данного препарата среди разнообразных расовых групп не наблюдалось значительного расхождения в клиренсе дорипенема поэтому корректировать дозу не рекомендуется.

Наблюдались случаи появления папуло-эритематозной сыпи при введении дорипенема внутривенно капельно в дозе 2 г каждые 8 ч в течение 10-14 дней. Папуло-эритематозная сыпь проходила в течение 10 дней после прекращения применения дорипенема.

В случае передозировки следует прекратить введение дорипенема и проводить поддерживающую терапию до его полного выведения из организма почками. Лечение передозировки состоит в проведении общей поддерживающей симптоматической терапии включающей мониторинг основных физиологических показателей и наблюдение за клиническим состоянием пациента. Дорипенем удаляется из организма с помощью гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии однако в настоящее время нет достаточной информации об использовании гемодиализа или длительной заместительной почечной терапии при передозировке дорипенема.

У пациентов получающих бета-лактамные антибиотики могут возникать серьезные а иногда и летальные реакции повышенной чувствительности (анафилактические реакции). Перед началом лечения дорипенемом пациента необходимо тщательно расспросить о том наблюдались ли у него ранее реакции повышенной чувствительности на другие карбапенемы или на бета-лактамные антибиотики. В случае возникновения реакции повышенной чувствительности на дорипенем его необходимо сразу же отменить и провести соответствующее лечение. Серьезные реакции повышенной чувствительности (анафилактический шок) требуют проведения неотложной терапии включающей введение глюкокортикостероидов и прессорных аминов (эпинефрин) а также проведение других мер включающих оксигенотерапию внутривенное введение жидкостей а также при необходимости антигистаминных препаратов и поддержание проходимости дыхательных путей.

Во время терапии карбапенемами включая дорипенем сообщалось о случаях развития судорог (см. раздел "Побочное действие"). В клинических исследованиях дорипенема судороги чаще наблюдались у пациентов с исходными заболеваниями центральной нервной системы (ЦНС) (например инсульт или судорожные припадки в анамнезе) нарушениями функции почек и при использовании доз превышавших 500 мг.

Псевдомембранозный колит вызываемый Clostridiumdifficile может появляться как на фоне длительного применения так и через 2-3 недели после прекращения лечения; проявляется диареей лейкоцитозом лихорадкой болями в животе (иногда сопровождающимися выделением с каловыми массами крови и слизи). При возникновении этих явлений в легких случаях достаточно отмены лечения и применения ионообменных смол (колестирамин колестипол) в тяжелых случаях показано возмещение потери жидкости электролитов и белка назначение ванкомицина внутрь или метронидазола. Нельзя применять лекарственные средства тормозящие перистальтику кишечника.

Следует избегать длительного лечения дорипенемом для предотвращения избыточного размножения резистентных к нему микроорганизмов.

Перед применением препарата рекомендуется провести бактериологическое исследование. Необходимо отобрать соответствующие образцы для проведения бактериологического исследования с целью выделения возбудителей их идентификации и определения их чувствительности к дорипенему. При отсутствии таких данных эмпирический выбор препаратов следует проводить на основании местных эпидемиологических данных и местной структуры чувствительности микроорганизмов.

Длительная заместительная почечная терапия

Экспозиция метаболита дорипенем-М-1 у пациентов находящихся на длительной заместительной почечной терапии может быть понижена до уровня для которого нет данных о безопасности применения препарата in vivo. Данный метаболит не проявляет микробиологической активности и другие возможные фармакологические эффекты неизвестны. Поэтому для пациентов находящихся на длительной заместительной почечной терапии рекомендуется тщательный мониторинг побочных эффектов.

ИВЛ-ассоциированная пневмония

Исследование с участием пациентов госпитализированных в течение не менее 5 дней у которых диагностирована ИВЛ-ассоциированная пневмония не подтвердило эффективности7-дневных курсов дорипенема (по 1 г в виде 4 часовых инфузий каждые 8 ч) по сравнению с 10-дневными курсами имипенема-циластатина (по 1 г в виде 1-часовых инфузий каждые 8 ч). Обычная продолжительность лечения пациентов с внутрибольничной пневмонией включая ИВЛ-ассоциированную пневмонию составляет 7-14 дней и определяется степенью тяжести заболевания локализацией инфекции и клиническим ответом пациента на лечение (см. раздел "Способ применения и дозы").

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

Исследований по влиянию дорипенема на способность управлять транспортными средствами и занятие другими потенциально опасными видами деятельности требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций не проводилось но учитывая профиль безопасности препарата и наличие побочных эффектов со стороны нервной системы следует обратить внимание на возможное влияние препарата на вышеуказанные функции.