Эпилек (Epilek)

Эпирубицин - активный цитотоксический антибиотик из группы антрациклинов. Механизм действия эпирубицина основан на его способности связываться с ДНК. Исследование клеточных структур продемонстрировали быстрое проникновение антибиотика в клетки, накопление в ядре и торможение синтеза нуклеиновых кислот, а также угнетение митотического деления. Было доказано, что эпирубицин проявляет активность в отношении большого числа экспериментальных опухолей, включая лейкозы Ь1210иР388, саркому SA 180 (солидная и асцитная формы), меланому В 16, рак молочной железы, карциному легких Льюиса и карциному толстой кишки типа 38. В экспериментах на мышах линии nude с врожденным отсутствием тимуса, которым трансплантировали опухоли человека, показана активность в отношении меланомы, рака молочной железы, легкого, предстательной железы и яичников. 

Эпирубицин применяют для лечения целого ряда опухолевых заболеваний, включая следующие:

- рак молочной железы;

- распространенный рак яичников;

- рак желудка;

- мелкоклеточный рак легкого.

При введении в мочевой пузырь эпирубицин оказывает положительный лечебный эффект при следующих заболеваниях:

- папиллярный переходноклеточный рак мочевого пузыря;

- интраэпителиальный рак;

- интравезикальная химиотерапия с целью профилактики рецидивов поверхностного рака мочевого пузыря после трансуретрального удаления опухолевого очага. 

Гиперчувствительность к эпирубицину и любому другому компоненту препарата, а также к другим антрациклинам или антрацендионам.

Кормление грудью.

Противопоказания для внутривенного введения: стойкая миелосупрессия; тяжелое нарушение функции печени; тяжелая сердечная недостаточность; недавно перенесенный инфаркт миокарда; тяжелые аритмии; предшествующая терапия эпирубицином и/или другими антрациклинами или антрацендионами в предельных суммарных дозах; острые системные инфекции; нестабильная стенокардия напряжения; кардиомиопатия.

Противопоказания для введения препарата в мочевой пузырь: инфекции мочевыводящих путей; воспаление мочевого пузыря; гематурия; инвазивные опухоли, прорастающие в стенку мочевого пузыря; затруднения при катетеризации. 

Беременность

Данные, полученные в экспериментах на животных, свидетельствуют о том, что эпирубицин при применении беременными женщинами может вызывать повреждение плода. При применении эпирубицина во время беременности или если беременность наступает на фоне терапии данным препаратом, пациентку следует информировать о возможном риске в отношении плода.

Исследований с применением препарата у беременных женщин не проводилось. Эпирубицин можно применять во время беременности только в случае, если ожидаемая польза оправдывает потенциальный риск в отношении плода.

Кормление грудью

Неизвестно, экскретируется ли эпирубицин в грудное молоко у человека. В связи с тем, что большинство препаратов, включая другие препараты антрациклинового ряда, выделяются с грудным молоком, а также в связи с риском развития серьезных побочных эффектов у детей грудного возраста, следует прекратить кормление грудью до начала применения препарата. 

Во время применения эпирубицина наблюдались и сообщались следующие побочные эффекты, со следующей частотой: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10);

нечасто (>1/1 000, <1/100); редко (>1/10 000, <1/1 000); очень редко (<1/10 000), и неизвестно (невозможно установить согласно имеющимся данным).

Можно ожидать, что побочные эффекты возникнут более чем у 10% пациентов, получающих лечение препаратом. Наиболее частыми побочными эффектами являются угнетение функции костного мозга, побочные эффекты со стороны желудочно-кишечного тракта, анорексия, алопеция, инфекции.

Нарушения со стороны системы кровотворения и лимфатической системы

Очень часто (>1/10). Миелосупрессия (лейкопения, гранулоцитопения и нейтропения,

анемия и лихорадочная нейтропения).

Нечасто (>1/1 000, <1/100). Тромбоцитопения.

Неизвестно. Кровотечение и гипоксия тканей в результате миелосупрессии.

Инфекционные и паразитарные заболевания ' ‘^{Hl ,HI}

Часто (>1/100, <1/10). Инфекции.

Неизвестно. Септический шок, сепсис, пневмония.

Доброкачественные, злокачественные и неустановленные новообразования (включая кисты и полипы)

Редко (>1/10 ООО, <1/1 ООО). Острый лимфоцитарный лейкоз, острый миелобластный лейкоз. Нарушения со стороны иммунной системы Редко (>1/10 ООО, <1/1 ООО). Анафилаксия.

Нарушения со стороны обмена веществ Часто (>1/100, <1/10). Анорексия, дегидратация.

Редко (>1/10 ООО, <1/1 ООО). Гиперурикемия.

Нарушения со стороны нервной системы Редко (>1/10 ООО, <1/1 ООО). Головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения Неизвестно. Конъюнктивит, кератит.

Нарушения со стороны сердца

Редко (>1/10 ООО, <1/1 ООО). Застойная сердечная недостаточность (одышка; отеки, гепатомегалия, асцит, отек легких, экссудат в плевральных полостях, ритм галопа) кардиотоксичность (например, нарушения на ЭКГ, аритмии, кардиомиопатии), желудочковая тахикардия, брадикардия, атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса.

Нарушения со стороны сосудов

Часто (>1/100, <1/10). Приступообразное ощущение жара (прилив).

Нечасто (>1/1 ООО, <1/100). Флебит, тромбофлебит.

Неизвестно. Шок, тромбоэмболии, включая эмболию легочной артерии.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто (>1/100, <1/10). Мукозит, эзофагит, стоматит, тошнота, рвота, диарея.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей Очень часто (>1/10). Алопеция.

Редко (>1/10 ООО, <1/1 ООО). Крапивница.

Неизвестно. Местная токсичность, сыпь, зуд, изменения кожи, эритема, приливы, гиперпигментация кожи и ногтей, фоточувствительность, гиперчувствительность ранее облученной кожи (местная воспалительная реакция ранее облученной области).

Нарушения со стороны почек и мочевыводяших путей

Очень часто (>1/10). Окрашивание мочи в красный цвет в 1-е и 2-е сутки после введения препарата.

Нарушения со стороны половых органов и молочной железы Редко (>1/10 ООО, <1/1 ООО). Аменорея, азооспермия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения Часто (>1/100, <1/10). Эритема в месте проведения инфузии.

Редко (>1/10 ООО, <1/1 ООО). Недомогание, астения, лихорадка, озноб.

Лабораторные и инструментальные данные

Редко (>1/10 ООО, <1/1 ООО). Изменения уровней трансаминаз.

Неизвестно. Асимптоматическое снижение ФВЛЖ.

Травмы, отравления и осложнения процедур

Часто (>1/100, <1/10). При интравезикальном введении наблюдался химический цистит, иногда геморрагический.

Введение препарата в полость мочевого пузыря

Поскольку при введении препарата в мочевой пузырь всасывается лишь малое количество действующего вещества, при таком способе применения тяжелые системные побочные реакции на препарат, а также аллергические реакции возникают редко. Часто наблюдаются местные реакции в виде ощущения жжения и частого мочеиспускания (поллакиурия).

Периодически наблюдались случаи бактериального или химического цистита. В большинстве случаев эти побочные реакции имеют обратимый характер. 

Эпирубицин применяется, в основном, в комбинации с другими цитотоксическими препаратами. Поэтому возможно проявление аддитивной токсичности, особенно в отношении костного мозга/системы крови и желудочно-кишечного тракта. При применении эпирубицина в комбинации с другими потенциально кардиотоксическими химиотерапевтическими средствами, а также сердечно-сосудистыми препаратами (например, блокаторами кальциевых каналов) во время терапии необходимо контролировать функцию сердца.

Эпирубицин подвергается значительному метаболизму в печени. Нарушения функции печени, вызванные применяемыми сопутствующими препаратами, могут повлиять на метаболизм, фармакокинетические параметры, терапевтическую эффективность и/или токсичность эпирубицина.

При отсутствии тщательного контроля функции сердца антрациклины, включая эпирубицин, не следует применять в комбинации с другими кардиотоксическими препаратами. Также повышенный риск кардиотоксического действия наблюдается у пациентов, получающих терапию антрациклинами, после предшествующей терапии другими кардиотоксическими препаратами, особенно препаратами с длительным периодом полувыведения, такими как трастузумаб. Период полувыведения трастузумаба составляет примерно 28,5 суток, и препарат может находиться в периферической крови до 24 недель. Поэтому, по возможности, врачам следует избегать применения терапии антрациклиновыми препаратами в течение периода до 24 недель после прекращения терапии трастузумабом. Если терапия антрациклинами все же начата до истечения данного срока, рекомендуется осуществлять очень тщательный контроль функции сердца.

Следует избегать применения живых вакцин у пациентов, получающих терапию эпирубицином. Допускается применение убитых, или инактивированных вакцин; однако, ответная реакция на такие вакцины может быть ослабленной.

Циметидин увеличивает экспозицию AUC эпирубицина примерно на 50 %, поэтому на время проведения терапии эпирубицином его следует отменить.

Введение паклитаксела до эпирубицина может привести к увеличению плазменных концентраций неизмененного эпирубицина и его метаболитов в плазме крови, при этом последние не обладают активностью и токсичностью. При совместном применении с паклитакселом или доцетакселом фармакокинетика эпирубицина не изменяется в случае, если его вводить перед введением препарата из группы таксанов.

Такую комбинацию можно применять в случае использования смещенного графика введения препаратов. Инфузию эпирубицина и паклитаксела следует выполнять с соблюдением, как минимум, 24-часового интервала между введением этих препаратов. Дексверапамил может нарушать фармакокинетику эпирубицина и способен усиливать его угнетающее действие на костный мозг.

В одном из исследований было выявлено, что доцетаксел может повышать плазменные концентрации метаболитов эпирубицина, при введении непосредственно после эпирубицина.

Хинин способен ускорять начальную фазу распределения эпирубицина из крови в ткани и может оказывать влияние на сродство эпирубицина к эритроцитам.

Сопутствующее применение интерферона а-2Ь может вызвать снижение конечного периода полувыведения и общего клиренса эпирубицина.

При предварительном или сопутствующем применении препаратов, оказывающих влияние на костный мозг (т.е., цитостатических препаратов, сульфамидов, хлорамфеникола, дифенилгидантоина, производных амидопирина, противоретровирусных

препаратов) необходимо помнить о вероятности значительного нарушения кроветворной функции.

Несовместимость. Препарат для инъекций или разведенный раствор нельзя смешивать ни с одним другим препаратом. 

Эпирубицин предназначен только для внутривенного введения или введения в полость мочевого пузыря.

Эпирубицин запрещено принимать внутрь, вводить подкожно, внутримышечно или интратекально.

Безопасность и эффективность эпирубицина при применении у детей не установлена. Следует соблюдать осторожность во избежание экстравазации препарата. В случае появления экстравазации препарата, его введение следует немедленно прекратить.

Препарат для инфузий следует готовить путем разведения 0,9 % раствором натрия хлорида либо 5 % раствором глюкозы.

Стандартная доза

При применении эпирубицина в качестве монотерапии рекомендуемая доза для взрослых составляет 60-90 мг/м² площади поверхности тела; препарат следует вводить внутривенно. Введение препарата следует повторять с интервалом в 21 день, в зависимости от гематологических показателей и функции костного мозга пациента.

При появлении признаков токсичности, включая тяжелую нейтропению/нейтропеническую лихорадку и тромбоцитопению (которые могут сохраняться вплоть до 21 дня), может потребоваться изменение дозы препарата или отсрочка введения следующей дозы.

Высокая доза

При монотерапии рака легкого высокими дозами эпирубицина препарат следует применять в соответствии со следующей схемой:

Мелкоклеточный рак легкого (ранее не Лёченный): 120 мг/м в первый день лечебного цикла, с трехнедёльным перерывом -между-циклами лечения.

При терапии высокими дозами эпирубицин следует вводить внутривенно в виде болюсной инъекции продолжительностью 3-5 минут или в виде инфузий продолжительностью до 30 минут.

Рак молочной железы

Для адъювантной терапии пациентов на ранних стадиях рака молочной железы и с наличием метастазов в лимфоузлах эпирубицин рекомендуется вводить внутривенно в дозах от 100 мг/м² (однократное введение в первый день цикла лечения) до 120 мг/м² (дозу делят на 2 введения - в 1-е и 8-е сутки цикла лечения) с 3-4-недельным перерывом между циклами, в комбинации с внутривенным введением циклофосфамида и 5-фторурацила и пероральным приемом тамоксифена.

У пациентов с нарушением функции костного мозга вследствие предшествующей химиотерапии, лучевой терапии, возраста или опухолевой инфильтрации костного мозга рекомендуется применять более низкие дозы препарата (60-75 мг/м² для стандартной терапии и 105-120 мг/м² для высокодозовой терапии). Общую дозу препарата в расчете на цикл можно вводить как одномоментно, так и разделив на несколько введений в течение 2- 3 дней. 

Общую дозу препарата на цикл обычно вводят одномоментно или разделяют на несколько введений в течение 2-3 дней, с последующим 21-дневным перерывом.

Комбинированная терапия

Если эпирубицин применяют в комбинации с другими цитотоксическими препаратами, его дозу следует соответствующим образом снижать. Обычно используемые дозы препарата представлены в таблице 1.

При нарушении функции печени

Основным путем выведения эпирубицина является гепатобилиарная система У пациентов с нарушением функции печени дозу препарата следует снижать в зависимости от сывороточного уровня билирубина следующим образом:

Уровень билирубина в сыворотке Снижение дозы

24-51 мкмоль/л 50%

> 51 мкмоль/л 75%

Нарушение функции почек

Умеренное нарушение функции почек не требует снижения дозы эпирубицина, поскольку данным путем выводится незначительное его количество. Тем не менее, у пациентов с уровнем креатинина в сыворотке крови >5 мг/дл может потребоваться коррекция дозы препарата.

Введение препарата в полость мочевого пузыря

Эпирубицин можно вводить в полость мочевого пузыря для лечения поверхностных раковых опухолей и внутриэпителиальных раковых опухолей мочевого пузыря. Препарат не следует вводить в полость мочевого пузыря для лечения инвазивных опухолей, прорастающих в стенку мочевого пузыря. Для таких случаев более пригодными являются системная терапия или хирургическая операция. Также внутрипузырное введение эпирубицина успешно применяют после выполнения трансуретральной резекции поверхностных опухолей мочевого пузыря с целью профилактики рецидива.

Для лечения поверхностного рака мочевого пузыря рекомендуется применять следующие режимы, ориентируясь на представленную ниже таблицу разведений:

8 еженедельных инстилляций по 50мг/50мл (разведенных физиологическим раствором или дистиллированной стерильной водой).

При появлении симптомов местного токсического действия: Дозу рекомендуется снизить до 30 мг/50 мл.

Внутриэпителиальный рак: в зависимости от индивидуальной переносимости доза препарата может быть увеличена до 80 мг/50 мл.

Для профилактики: обычно назначают инстилляции препарата в дозе 50 мг/50 мл 1 раз в неделю в течение 4 недель, с последующим назначением этой же дозы 1 раз в месяц в течение 11 месяцев.

В таблице 2 приведены разведения для приготовления растворов для инстилляции в полость мочевого пузыря.

Раствор следует удерживать внутри пузыря в течение 1-2 часов. Чтобы не допустить чрезмерного разбавления препарата мочой, пациентов следует предупредить о необходимости воздерживаться от питья в течение 12 часов перед инстилляцией. Во время инстилляции пациент должен переворачиваться с боку на бок, и по окончании процедуры инстилляции пациент должен опорожнить мочевой пузырь. 

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

 Фармстандарт-Биолек ПАО

У больных с нормальной функцией печени и почек достигаемые концентрации в плазме после внутривенного введения 60-150 мг/м² препарата отвечают триэкспоненционной модели с очень быстрой первой фазой и медленной терминальной фазой, при этом средняя величина периода полувыведения составляет приблизительно 40 часов. В диапазоне этих доз фармакокинетика эпирубицина имеет линейный характер, как в рамках величины клиренса плазмы крови, так и в рамках путей метаболизма. В диапазоне доз от 60 до 120 мг/м² отмечается экстенсивная линейная фармакокинетика, доза 150 мг/м² служит пределом такой линейной зависимости показателей от доз. Основными метаболитами эпирубицина являются эпирубицинол (13-ОН эпирубицин) и глюкурониды эпирубицина и эпирубицинола.

Эпирубицин выводиться главным образом печенью; высокие показатели плазматического клиренса (0,9 л/мин) указывают на то, что медленный вывод является результатом широкого распределения препарата в тканях организма. С мочой за 48 часов выделяется примерно 9-10 % от введенной дозы препарата.

Выведение с желчью является основным путем выведения препарата, при этом за 72 часа с желчью выводится примерно 40 % от введенной дозы. Препарат не проникает через гематоэнцефалический барьер. 

Острая передозировка эпирубицина может привести к развитию тяжелой миелосупрессии (преимущественно лейкопении и тромбоцитопении), токсических эффектов со стороны желудочно-кишечного тракта (в основном мукозит) и вызвать острые поражения сердца. При применении антрациклинов наблюдались случаи развития латентной сердечной недостаточности через несколько месяцев или лет после окончания терапии. Такие пациенты должны находиться под тщательным наблюдением, и при появлении симптомов сердечной недостаточности получать соответствующее лечение.

Лечение симптоматическое; эпирубицин не выводится посредством гемодиализа.