Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный (Erythropoetin alpha human recombinant)

анемия у взрослых и детей, обусловленная хронической почечной недостаточностью, в т.ч.:

- анемия вследствие хронической почечной недостаточности у детей и взрослых на гемодиализе, а также у взрослых на перитонеальном диализе;

- тяжелая анемия почечного генеза, сопровождающаяся клиническими симптомами у взрослых с почечной недостаточностью, которым еще не проводили гемодиализ;

лечение анемии и уменьшение потребности в проведении переливания крови у взрослых, получающих лечение химиотерапевтическими препаратами по поводу сóлидных новообразований, злокачественной лимфомы или множественной миеломы, а также у лиц с высоким риском осложнений гемотрансфузий, обусловленным общим тяжелым состоянием (в связи с сердечно-сосудистыми заболеваниями, если анемия отмечалась и до начала химиотерапии);

с целью повышения эффективности переливания аутологичной крови в рамках предепозитной программы сбора крови перед хирургическими операциями у больных с уровнем гематокрита, равным 33–39%, для облегчения сбора аутологичной крови и уменьшения риска, связанного с использованием аллогенных гемотрансфузий, если ожидаемая потребность в переливаемой крови превышает количество, которое можно получить методом аутологичного сбора без применения эпоэтина альфа. Лечение показано пациентам при умеренно выраженной анемии (при концентрации гемоглобина 10–13 г/дл или 6,2–8,1 ммоль/л), без дефицита железа, если предполагается значительная кровопотеря, а также при обширных хирургических вмешательствах, когда может потребоваться большой объем переливаемой крови (5 и более объемов у мужчин и 4 или более — у женщин);

с целью уменьшения степени риска при аллогенном переливании крови у взрослых, не имеющих дефицита железа, перед элективной ортопедической операцией, при наличии высокого риска осложнений при проведении гемотрансфузий. Применение препарата ограничено — только у больных с умеренно выраженной анемией (например при концентрации гемоглобина 1013 г/дл), в том случае, если они не включены в программу сбора аутологичной крови перед операцией с ожидаемой кровопотерей от 900 до 1800 мл;

анемия у ВИЧ-инфицированных пациентов, получающих терапию зидовудином, при уровне эндогенного эритропоэтина менее 500 МЕ/мл.

повышенная чувствительность к действующему веществу и вспомогательным веществам, входящим в состав препарата;

парциальная красноклеточная аплазия (ПККА), возникшая после лечения эритропоэтином;

неконтролируемая артериальная гипертензия;

пациенты, которые по каким-либо причинам не могут получать эффективное лечение для профилактики тромбозов;

инфаркт миокарда или инсульт, происшедшие в течение 1 мес до планируемого лечения; нестабильная стенокардия; пациенты с высоким риском тромбоза глубоких вен и тромбоэмболической болезнью в анамнезе (в рамках повышения эффективности переливания аутологичной крови);

тяжелое поражение коронарных, периферических артерий, сонных артерий, а также сосудов головного мозга, в т.ч. у пациентов, недавно перенесших инфаркт миокарда или инсульт (в рамках предепозитной программы сбора крови перед обширной хирургической операцией и не участвующих в программе переливания аутологичной крови).

С осторожностью: злокачественные новообразования, эпилептический синдром (в т.ч. в анамнезе), хроническая почечная и печеночная недостаточность, тромбоцитоз, тромбоз (в анамнезе), острая кровопотеря, серповидно-клеточная анемия, гемолитическая анемия, железо-, В₁₂- или фолиеводефицитные состояния.

Представленные ниже побочные эффекты распределены в соответствии с классификацией органов и систем и по частоте встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100–<1/10); нечасто (≥1/1000–<1/100); редко (≥1/10000–<1/1000); очень редко (<1/10000), частота неизвестна (не может быть оценена, исходя из имеющихся данных).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — тромбоцитемия (у больных со злокачественными новообразованиями); частота неизвестна — ПККА, опосредованная через антитела¹, тромбоцитемия (у больных с ХПН).

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактическая реакция, повышенная чувствительность.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль (у больных со злокачественными новообразованиями); часто — судороги (у больных с ХПН), головная боль (у больных с ХПН); нечасто — геморрагический инсульт², судороги (у больных со злокачественными новообразованиями); частота неизвестна — инсульт², гипертоническая энцефалопатия, транзиторные ишемические атаки.

Со стороны органа зрения: частота неизвестна — тромбоз сетчатки.

Со стороны ССС: часто — тромбоз глубоких вен нижних конечностей (у больных со злокачественными новообразованиями); повышение АД; частота неизвестна — тромбоз глубоких вен нижних конечностей (у больных с ХПН), артериальный тромбоз, гипертонический криз.

Со стороны органов дыхания: часто — тромбоэмболия легочной артерии² (у больных со злокачественными новообразованиями); частота неизвестна — тромбоэмболия легочной артерии² (у больных с ХПН).

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота; часто — диарея (у больных с новообразованиями), рвота; нечасто — диарея (у больных с ХПН).

Со стороны кожи и ее придатков: часто — кожная сыпь; частота неизвестна — ангионевротический отек, крапивница.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — артралгия (при ХПН); часто — артралгия (у больных со злокачественными новообразованиями); нечасто — миалгия (у больных со злокачественными новообразованиями); частота неизвестна — миалгия (при ХПН).

Врожденные, семейные/генетические нарушения: частота неизвестна — порфирия.

Со стороны организма в целом: очень часто — гипертермия (у больных со злокачественными новообразованиями); гриппоподобное состояние (при ХПН); часто — гриппоподобное состояние (у больных со злокачественными новообразованиями); частота неизвестна — неэффективность препарата, периферические отеки, гипертермия (при ХПН), реакции в месте введения.

Лабораторные показатели: частота неизвестна — антитела к эритропоэтину¹.

Другие: часто — тромбоз шунта диализного оборудования (у больных с ХПН).

¹ Частота проявлений не может быть оценена на основании клинических исследований.

² Включая случаи со смертельным исходом.

Данных о взаимодействии эпоэтина альфа с другими ЛС нет. Однако при одновременном применении с циклоспорином возможно взаимодействие, поскольку препарат связывается с эритроцитами. Если лечение препаратом Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® проводится одновременно с циклоспорином, необходимо контролировать концентрацию циклоспорина в зависимости от степени повышения гематокрита.

Нет данных о взаимодействии между эпоэтином альфа и гранулоцитарным колониестимулирующим фактором (Г-КСФ) или гранулоцитарно-моноцитарным колониестимулирующим фактором (ГМ-КСФ).

Во избежание несовместимости или снижения активности, не рекомендуется смешивать с растворами и другими лекарственными препаратами.

В/в, п/к.

Лечение препаратом Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® должно проводиться под контролем врача-специалиста, имеющего соответствующую квалификацию и опыт лечения больных, которым показана терапия препаратами — стимуляторами эритропоэза.

Дозы

Лечение симптоматической анемии у взрослых и детей с ХПН: Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® у больных ХПН вводят в/в. В связи с тем, что клинические проявления анемии и остаточные явления могут различаться в зависимости от возраста, пола и общей тяжести заболевания, проводят индивидуальную оценку состояния каждого больного.

Целевой уровень концентрации гемоглобина составляет 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л) у взрослых и 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л) у детей.

Не рекомендуется длительное повышение концентрации гемоглобина более 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Если концентрация гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц или на протяжении длительного времени превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), необходимо уменьшить дозу препарата Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® на 25%. Если концентрация гемоглобина превышает 13 г/дл (8,1 ммоль/л), необходимо прекратить лечение до снижения гемоглобина до 12 г/дл (7,5 ммоль/л) и затем возобновить терапию препаратом Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^®, уменьшив начальную дозу на 25%.

Вследствие межиндивидуальной вариабельности, концентрация гемоглобина может оказаться выше или ниже оптимального (целевого) значения.

Лечение следует назначать таким образом, чтобы минимально эффективная доза препарата Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® обеспечивала необходимый контроль гемоглобина и клинических проявлений заболевания.

До начала лечения и в период лечения следует контролировать концентрацию железа в плазме крови, при необходимости назначают дополнительно препараты железа.

Взрослые пациенты, получающие гемодиализ

Лечение проводится в два этапа.

Этап коррекции. В/в вводят Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® в дозе 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости дозу корректируют постепенно, в течение 4 нед.

Увеличение или уменьшение дозы — не более 25 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Этап поддерживающей терапии. Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л).

Рекомендуемая суммарная еженедельная доза препарата Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® — от 75 до 300 МЕ/кг, вводят в/в по 25–100 МЕ/кг 3 раза в неделю.

У больных с тяжелой анемией (гемоглобин <6 г/дл или <3,75 ммоль/л), возможно, необходимо применение более высоких поддерживающих доз, чем у пациентов с более высокой концентрацией гемоглобина (<8 г/дл или <5 ммоль/л).

Применение у детей, получающих гемодиализ

Лечение проводится в два этапа.

Этап коррекции. В/в вводят Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® в дозе 50 МЕ/кг 3 раза в неделю. При необходимости дозу корректируют постепенно, в течение 4 нед. Увеличение или уменьшение дозы — не более 25 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Этап поддерживающей терапии. Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина 9,5–11 г/дл (5,9–6,8 ммоль/л).

В большинстве случаев у детей с массой тела менее 30 кг необходимо применять более высокие поддерживающие дозы, чем у детей с более высокой массой тела и взрослых.

По имеющимся клиническим данным, в течение 6 мес лечения целесообразно применение следующих доз препарата в зависимости от массы тела больных:

У детей с тяжелой анемией (гемоглобин <6,8 г/дл или <4,25 ммоль/л) рекомендуется применение более высоких поддерживающих доз, чем у детей с более высокой концентрацией гемоглобина (>6,8 г/дл или >4,25 ммоль/л).

Взрослые больные, получающие перитонеальный диализ

Лечение проводится в два этапа.

Этап коррекции. Начальная доза 50 МЕ/кг 2 раза в неделю в/в.

Этап поддерживающей терапии. Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л). Поддерживающая доза составляет от 25 до 50 МЕ/кг 2 раза в неделю, 2 равных инъекции.

Взрослые с почечной недостаточностью, которым не проводился диализ

Лечение проводится в два этапа.

Этап коррекции. Начальная доза составляет 50 МЕ/кг 3 раза в неделю в/в с последующим увеличением при необходимости на 25 МЕ/кг (3 раза в неделю) до достижения целевой дозы (увеличивать дозу следует постепенно, как минимум в течение 4 нед).

Этап поддерживающей терапии. Коррекция дозы с целью поддержания необходимого уровня гемоглобина 10–12 г/дл (6,2–7,5 ммоль/л). Поддерживающая доза составляет от 17 до 33 МЕ/кг 3 раза в неделю в/в.

Максимальная доза не должна превышать 200 МЕ/кг 3 раза в неделю.

Лечение анемии у больных после химиотерапии

Препарат Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® вводят п/к (при концентрации гемоглобина <10 г/дл (6,2 ммоль/л). Доза препарата подбирается врачом с учетом тяжести анемии, возраста, пола и общей тяжести состояния больного в индивидуальном порядке. Необходимо также учитывать колебания концентрации гемоглобина, корректируя применяемую дозу препарата с учетом нормальных значений концентрации гемоглобина 10 г/дл (6,2 ммоль/л) — 12 г/дл (7,5 ммоль/л). Не рекомендуется превышение концентрации гемоглобина >12 г/дл (7,5 ммоль/л); рекомендации по корректировке дозы в подобных случаях приведены ниже.

Лечение необходимо назначать таким образом, чтобы минимально эффективная доза эпоэтина альфа обеспечивала необходимый контроль симптомов анемии.

Терапию препаратом Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® следует продолжать в течение 1 мес после завершения курса химиотерапии.

Начальная доза препарата составляет 150 МЕ/кг, вводится п/к 3 раза в неделю. Возможно альтернативное применение препарата в дозе 450 МЕ/кг п/к 1 раз в неделю.

В случае повышения концентрации гемоглобина минимум на 1 г/дл (>0,62 ммоль/л) или увеличения числа ретикулоцитов ≥40000 клеток/мкл относительно первоначальных показателей через 4 нед лечения доза препарата составляет 150 МЕ/кг 3 раза в неделю или 450 МЕ/кг 1 раз в неделю и остается без изменений.

При повышении концентрации гемоглобина на <1 г/дл (<0,62 ммоль/л) и увеличении числа ретикулоцитов <40000 клеток/мкл относительно первоначальных показателей необходимо увеличить дозу препарата до 300 МЕ/кг 3 раза в неделю. Если по истечении еще 4 нед лечения при дозе 300 МЕ/кг 3 раза в неделю концентрация гемоглобина повысится ≥1 г/дл (≥0,62 ммоль/л) или число ретикулоцитов увеличится ≥40000 клеток/мкл, доза препарата должна оставаться прежней и составлять 300 МЕ/кг 3 раза в неделю. Однако если увеличение концентрации гемоглобина <1 г/дл (<0,62 ммоль/л) и прирост числа ретикулоцитов <40000 клеток/мкл относительно первоначальных показателей, терапия препаратом Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® считается малоэффективной, ее следует прекратить.

Рекомендуемая схема применения препарата Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^®

Корректировка дозы для поддержания концентрации гемоглобина в пределах 10–12 г/дл

Если концентрация гемоглобина повышается более чем на 2 г/дл (1,25 ммоль/л) в месяц или уровень гемоглобина превышает 12 г/дл (7,5 ммоль/л), необходимо сократить дозу препарата на 25–50%. Если концентрация гемоглобина превышает 13 г/дл (8,1 ммоль/л), необходимо прекратить лечение до снижения его значения до 12 г/дл (7,5 ммоль/л), а затем возобновить терапию эпоэтином альфа, уменьшив начальную дозу на 25%.

Взрослые пациенты, участвующие в программе сбора аутологичной крови перед хирургическими операциями

Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® вводят в/в, предварительно завершив процедуру сдачи крови. Пациентам с анемией легкой степени (при уровне гематокрита 33–39%), которым требуется >4 единиц крови, необходимо проводить лечение препаратом Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® в дозе 600 МЕ/кг 2 раза в неделю на протяжении 3 нед до хирургического вмешательства.

Всем пациентам, получающим Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^®, следует дополнительно назначать препараты железа (внутрь в дозе 200 мг/сут) в течение всего курса терапии.

Применение препарата железа следует назначать до начала терапии препаратом Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^®, как можно раньше, за несколько недель до начала сбора аутологичной крови.

Взрослые пациенты, подлежащие элективной ортопедической хирургии

Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® вводят п/к.

Рекомендуемая доза препарата Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® — 600 МЕ/кг 1 раз в неделю в течение 3 нед, предшествующих операции (за 21, 14 и 7 дней до операции), а также в день операции. Если предоперационный период короче 3 нед, Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® следует назначать ежедневно в дозе 300 МЕ/кг 10 дней подряд, перед хирургическим вмешательством, в день операции и в течение 4 дней после нее. Если в предоперационный период концентрация Hb составляет 15 г/дл (9,38 ммоль/л) или выше, применение препарата необходимо прекратить. Следует убедиться, что до начала лечения препаратом Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® у пациентов нет дефицита железа.

Все пациенты, получающие терапию препаратом Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^®, должны получать необходимое количество двухвалентного железа (внутрь 200 мг/сут) в течение всего курса терапии.

Способ введения

Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® — стерильный, не содержащий консервантов препарат, предназначенный исключительно для одноразового применения.

Следует вводить необходимое количество препарата. Препарат не следует вводить в виде в/в инфузии или смешивать с другими ЛС.

1. В/в инъекция. Продолжительность инъекции составляет 1–5 мин в зависимости от общего объема дозы. При гемодиализе может применяться болюсная инъекция во время процедуры диализа через удобный венозный порт в диализной линии. Альтернативой может быть инъекция, сделанная в конце процедуры диализа через фистульную иглу, затем вводят 10 мл изотонического раствора натрия хлорида для прочистки иглы и обеспечения удовлетворительного введения препарата в кровоток.

Пациентам с возможными температурными реакциями на в/в введение препаратов рекомендуется медленное введение препарата.

2. П/к инъекция. Не следует превышать максимальный объем инъекции — 1 мл на одно место введения. В случае введения больших объемов, необходимо выбирать большее количество мест для инъекций. Инъекции вводят в мышцу бедра или область передней брюшной стенки.

Эритропоэтин представляет собой гликопротеин, который стимулирует эритропоэз, активирует митоз и созревание эритроцитов из клеток-предшественников эритроцитарного ряда. Молекулярная масса эритропоэтина — около 32000–40000 Да. Белковая фракция составляет около 58% молекулярной массы и включает 165 аминокислот. Четыре углеводородных цепи связаны с белком тремя N-гликозидными связями и одной О-гликозидной связью. Эпоэтин альфа, получаемый с использованием генно-инженерной технологии, представляет собой очищенный гликопротеин, по аминокислотному и углеводному составу он идентичен эритропоэтину человека, выделяемому из мочи у больных при анемии.

Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® имеет максимально высокую степень очистки в соответствии с современными технологическими возможностями. В частности, при количественном анализе активного вещества препарата Эритропоэтин альфа человеческий рекомбинантный^® не определяются даже следовые количества клеточных линий, на которых осуществляется производство препарата.

Биологическая активность эпоэтина альфа подтверждена в эксперименте in vivo (исследования проводили на здоровых крысах и крысах с анемией, а также на мышах с полицитемией). После введения эпоэтина альфа число эритроцитов, ретикулоцитов, концентрация гемоглобина и скорость поглощения ⁵⁹Fe возрастают. В исследованиях in vitro при инкубации с эпоэтином альфа было выявлено усиление инкорпорации ³Н-тимидина в эритроидных ядросодержащих клетках селезенки (в культуре клеток селезенки мыши). Исследования на культуре клеток костного мозга человека показали, что эпоэтин альфа специфически стимулирует эритропоэз и не оказывает влияние на лейкопоэз. Цитотоксическое воздействие эритропоэтина на клетки костного мозга человека не выявлено.

Эритропоэтин является фактором роста, который в основном стимулирует образование эритроцитов. Рецепторы к эритропоэтину могут присутствовать на поверхности различных опухолевых клеток.

Введение эпоэтина альфа сопровождается повышением гемоглобина, гематокрита, сывороточного железа, способствует улучшению кровоснабжения тканей и работы сердца. Наиболее значимый эффект эпоэтина альфа отмечен при анемиях, обусловленных хронической почечной недостаточностью (ХПН), а также развившихся у больных с рядом злокачественных новообразований и системных заболеваний.

В/в введение

T_1/2 эпоэтина альфа после многократного в/в введения составляет около 4 ч у здоровых добровольцев и около 5 ч — у больных с хронической почечной недостаточностью. У детей T_1/2 эпоэтина альфа составляет около 6 ч.

П/к введение

При п/к введении концентрация эпоэтина альфа в плазме крови определяется существенно ниже, чем при в/в введении, T_max эпоэтина альфа в плазме крови составляет около 12–18 ч после введения. C_max эпоэтина альфа при п/к введении составляет лишь 1/20 часть концентрации при в/в введении. Препарат не обладает способностью к кумуляции — концентрация эпоэтина альфа в плазме крови через 24 ч после первой инъекции определяется такой же, как через 24 ч после последней инъекции. При п/к введении T_1/2 эпоэтина альфа определить сложно, он составляет около 24 ч. Биодоступность эпоэтина альфа при п/к введении значительно ниже, чем при его в/в введении, и составляет около 20%.

Терапевтический диапазон препарата широк. При передозировке возможно возникновение симптомов, которые отражают крайнюю степень проявления фармакологического действия гормона (повышение концентрации гемоглобина или гематокрита). При исключительно высоких уровнях гемоглобина или гематокрита возможно применение флеботомии. При необходимости назначается симптоматическая терапия.