Фимасартана калия тригидрат

Артериальная гипертензия 1-й и 2-й степени.

пациенты с повышенной чувствительностью к любому из компонентов препарата;

беременные женщины, женщины в период грудного вскармливания и планирующие беременность женщины (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

пациенты, находящиеся на гемодиализе (отсутствует опыт применения препарата у этой популяции пациентов);

среднетяжелые и тяжелые нарушения функции печени (более 7 баллов по шкале Чайлд-Пыо);

пациенты с обструкцией желчевыводящих путей;

одновременное применение с алискиреном и препаратами, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом и/или умеренными или тяжелыми нарушениями функции почек (СКФ менее 60 мл/мин/1,73м² );

пациенты с диабетической нефропатией, принимающие ингибиторы АПФ (см. «Взаимодействие»);

пациенты с генетическими нарушениями, такими как непереносимость галактозы, врожденная недостаточность лактазы или синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы (препарат содержит лактозу);

возраст до 18 лет.

С осторожностью следует соблюдать особые меры предосторожности при применении фимасартана у пациентов со следующими состояниями/заболеваниями:

снижение ОЦК или солевое истощение — у этих пациентов (например, пациентов, получающих высокие дозы диуретиков) с активированной РААС может наблюдаться симптоматическая артериальная гипотензия в начале терапии фимасартаном или при увеличении дозы препарата. Такие пациенты нуждаются в тщательном мониторинге;

почечная недостаточность — у пациентов с повышенной чувствительностью к ингибированию РААС могут наблюдаться изменения функции почек. Применение ингибиторов АПФ или АРАII может сопровождаться развитием олигурии, прогрессирующей уремии и, в редких случаях, острой почечной недостаточностью или летальным исходом у пациентов, у которых функция почек зависит от активности РААС (например, у пациентов с хронической сердечной недостаточностью, IV функциональный класс по классификации NYHA);

реноваскулярная гипертензия — у пациентов с односторонним или двусторонним стенозом почечной артерии наблюдается повышенный риск развития тяжелой артериальной гипотензии или почечной недостаточности на фоне приема лекарственных препаратов, влияющих на РААС, таких как фимасартан (см. «Особые указания»);

как и в случае применения других вазодилататоров, необходимо соблюдать особую осторожность при лечении пациентов со стенозом аортального или митрального клапана, обструктивной или гипертрофической кардиомиопатией;

первичный гиперальдостеронизм — применение ЛС, ингибирующих ренин-ангиотензиновую систему, как правило, неэффективно. Поэтому назначать фимасартан таким пациентам не рекомендуется.

гиперкалиемия;

пожилой возраст;

одновременное применение препаратов лития;

ишемическая болезнь сердца;

цереброваскулярная болезнь.

Безопасность фимасартана в корейской популяции была изучена у 406 из 852 пациентов с эссенциальной гипертензией, которые получали фимасартан в дозах от 60 до 120 мг в течение 4–12 нед, и которые были включены в клинические исследования и отобраны для анализа безопасности (т.е. информация о которых составила базу данных по безопасности). 85 пациентов получали фимасартан в течение 6 мес или более. Большинство отмеченных нежелательных явлений имели легкую или среднетяжелую степень и преходящий характер, частота возникновения явлений не зависела от дозы препарата. Наиболее часто возникавшими нежелательными явлениями были головная боль и головокружение.

Ниже перечислены нежелательные реакции (т.е. нежелательные явления, расцененные как определенно связанные, вероятно связанные или возможно связанные с применением фимасартана), согласно классификации ВОЗ нежелательных реакций по частоте возникновения ¹, зарегистрированные в ходе клинических исследованиях с применением фимасартана в Корее.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — обморок, седация, мигрень.

Со стороны ЖКТ: нечасто — диспепсия, тошнота, рвота, боль в верхних отделах живота.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — астения, ощущение инородного тела.

Лабораторные и инструментальные данные (отклонения лабораторных показателей): нечасто — повышение активности АЛТ, ACT, КФК в крови, тромбоцитопения.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — кашель.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — мышечные подергивания, мышечная скованность.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, локализованная крапивница.

Со стороны сосудов: нечасто — приливы, гиперемия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — эректильная дисфункция.

В российской популяции безопасность фимасартана была изучена у 89 из 179 пациентов с артериальной гипертензией 1–2-й степеней, получавших фимасартан в дозе от 60 до 120 мг в течение 12 нед, в исследовании с использованием лозартана в качестве препарата сравнения. В данном исследовании отмечались следующие нежелательные реакции, обусловленные применением фимасартана: тошнота у 4 (4,5%) пациентов, повышение активности ACT у 1 (1,1%) пациента, повышение активности АЛТ у 1 (1,1%) пациента, головокружение у 1 (1,1%) пациента, головная боль у 4 (4,5%) пациентов, кожный зуд у 1 (1,1%) пациента. В российской популяции пациентов выявлены нежелательные явления, связь которых с приемом препарата не установлена (анемия, диарея, повышение содержания общего Хс и Хс ЛПНП в крови, уменьшение клиренса креатинина).

¹Очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота возникновения неизвестна (не может быть определена по имеющейся информации).

Калийсберегающие диуретики и содержащие калий препараты. При одновременном применении фимасартана, как и других лекарственных препаратов, которые оказывают влияние на РААС, и калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон), добавок, содержащих калий, заменителей соли, содержащих калий, и лекарственных препаратов, которые могут повышать уровень калия в сыворотке (например, гепарин), возможно повышение уровня калия в сыворотке.

Снижение АД при приеме фимасартана может усиливаться при одновременном применении с другими гипотензивными препаратами, включая диуретики. При предшествующем применении высоких доз диуретиков начало применения фимасартана может сопровождаться чрезмерным снижением АД вследствие уменьшения внутрисосудистого ОЦК (см. С осторожностью и «Способ применения и дозы»).

Препараты лития. Обратимое увеличение концентрации лития в сыворотке и токсические проявления отмечались при назначении лития с ингибиторами АПФ. В случае комбинированного применения препаратов лития с АРА II такие реакции наблюдались очень редко. Хотя одновременное применение фимасартана с препаратами лития обычно не рекомендуется, при необходимости такой терапии следует осуществлять тщательный мониторинг уровня лития в крови.

НПВП. При одновременном применении НПВП (например, ингибиторов ЦОГ-2, ацетилсалициловой кислоты в дозе ≥3 г/сут) с АРА II может наблюдаться ослабление гипотензивного эффекта. На фоне применения АРА II в комбинации с ингибитором ЦОГ у некоторых пациентов с почечной недостаточностью (например, у пациентов с дегидратацией и пожилых пациентов с нарушением функции почек) было отмечено усугубление тяжести нарушения выделительной функции (включая развитие острой почечной недостаточности, хотя и обратимое). Поэтому необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана с НПВП, особенно у пожилых пациентов. В этих случаях необходима достаточная гидратация и тщательный мониторинг функции почек.

Гидрохлоротиазид. При одновременном применении фимасартана и гидрохлоротиазида существенного фармакокинетического лекарственного взаимодействия не наблюдалось.

Амлодипин. При одновременном применении фимасартана и амлодипина существенного фармакокинетического лекарственного взаимодействия не наблюдалось.

Кетоконазол. Уровень системного воздействия фимасартана, определенный по AUC на фоне сопутствующего применения кетоконазола, повышался приблизительно в 2 раза. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении фимасартана и кетоконазола.

Рифампицин или другие ингибиторы белков-переносчиков органических анионов (ОАТР1В1, ОАТ1). Фимасартан не является субстратом для системы переноса ABC, но является субстратом для переносчиков ОАТ1 и ОАРТ1В1. При одновременном применении фимасартана с рифампицином (ингибитор ОАТР1В1) наблюдалось увеличение AUC фимасартана приблизительно в 4,6 раза. Поэтому одновременное применение фимасартана с рифампицином не рекомендуется. При комбинированном применении с другими ингибиторами переносчика ОАТР1В1 (например, циклоспорин), также может наблюдаться увеличение системного воздействия фимасартана, поэтому такие комбинации необходимо назначать с осторожностью.

Варфарин. Одновременное применение фимасартана существенно не влияло на фармакокинетику и фармакодинамику варфарина.

Аторвастатин. Одновременное применение фимасартана не влияло на AUC аторвастатина и его активных метаболитов. С_mах аторвастатина и его активных метаболитов в плазме повышались в 1,9 и 2,5 раза соответственно. Данных о клинической значимости этого взаимодействия нет.

Дигоксин. Одновременное применение фимасартана не влияло на фармакокинетику и клиренс дигоксина, за исключением увеличения С_mах дигоксина на 30%. В условиях комбинированной терапии может потребоваться тщательный мониторинг концентрации дигоксина.

Другие АРА, ингибиторы АПФ или алискирен. Двойная блокада РААС АРА II, АПФ или алискиреном сопровождается более высоким риском развития артериальной гипотензии, обморока, гиперкалиемии и изменения функции почек (в т.ч. острая почечная недостаточность), чем в случае монотерапии. Как правило, следует избегать совместного применения ингибиторов РААС. Не следует одновременно применять алискирен и фимасартан у пациентов с сахарным диабетом или нарушением функции почек (СКФ <60 мл/мин/1,73м²). Не рекомендуется одновременно применять ингибиторы АПФ и фимасартан, а у пациентов с диабетической нефропатией одновременного применения ингибиторов АПФ и фимасартана следует избегать (см. «Противопоказания»).

Другие случаи лекарственного взаимодействия. Фимасартан не ингибирует и не индуцирует ферменты системы CYP450.

Внутрь, вне зависимости от времени приема пищи. По возможности рекомендуется принимать фимасартан в одно и то же время дня (например, утром).

Рекомендуемая начальная доза фимасартана составляет 60 мг 1 раз в сутки. Если АД не удается адекватно контролировать на фоне применения препарата в дозе 60 мг, доза фимасартана может быть увеличена до 120 мг 1 раз в сутки.

Антигипертензивный эффект фимасартана в основном развивается в течение 2 нед, максимальное снижение достигается обычно через 8–12 нед терапии. Эффективность применения препарата Фимасартана калия тригидрат в течение более чем 24 нед не была изучена в клинических исследованиях.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. В исследовании для сравнения фармакокинетики у пожилых здоровых добровольцев в возрасте 65 лет или старше и у молодых добровольцев, AUC фимасартана у пациентов старшего возраста увеличивалась на 69%. Однако различий по эффективности и безопасности между пожилыми и более молодыми пациентами при сравнении 21 пожилого пациента (старше 65 лет, 9,3%) из 226 пациентов, получавших фимасартан в клинических исследованиях фазы III, выявлено не было. Поэтому коррекция дозы у пожилых пациентов (возраст старше 65 лет) не требуется, хотя нельзя исключить несколько большую восприимчивость у некоторых пожилых пациентов.

Почечная недостаточность. Для пациентов с легкой или среднетяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина 30–80 мл/мин) начальная коррекции дозы препарата не требуется. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) рекомендованная начальная доза составляет 30 мг 1 раз в сутки, суточная доза препарата не должна превышать 60 мг. При назначении дозы 30 мг фимасартана следует принимать 1/2 часть таблетки 60 мг, разделив ее по линии разлома.

Пациентам с почечной недостаточностью, принимающим алискирен, а также пациентам, которым проводится гемодиализ, препарат не показан (см. «Противопоказания» и С осторожностью).

Печеночная недостаточность. Для пациентов с легкой печеночной недостаточностью начальная коррекция дозы препарата не требуется. Применение фимасартана не рекомендуется у пациентов со среднетяжелой или тяжелой печеночной недостаточностью (см. «Противопоказания» и С осторожностью).

Дети. Эффективность и безопасность фимасартана у пациентов в возрасте 18 лет или менее не установлены.

Пациенты со сниженным внутрисосудистым ОЦК (например, пациенты, получающие высокие дозы диуретиков). Для пациентов с повышенным риском гипотензии, например вследствие уменьшения внутрисосудистого ОЦК, рекомендуемая начальная доза препарата составляет 30 мг 1 раз в сутки (см. С осторожностью).

Boryung Pharmaceutical Co.

Фимасартан является непептидным АРА II (подтип AT₁) для приема внутрь.

Ангиотензин II — ключевое эффекторное соединение РААС, которая играет важную роль в регуляции АД и патогенезе артериальной гипертензии. Ангиотензин II повышает АД за счет выраженного сосудосуживающего влияния и повышения ОПСС, активации выработки эпинефрина, высвобождения альдостерона, влияния на реабсорбцию натрия в дистальных отделах почечных канальцев и увеличения ОЦК. Действие его осуществляется через специфические ангиотензиновые рецепторы, при этом основные физиологические эффекты, в т.ч. и неблагоприятные, опосредуются AT₁-рецепторами. Действие фимасартана обусловлено селективным связыванием с AT₁-рецепторами ангиотензина II: фимасартан не обладает частичным агонистическим эффектом на рецепторы ангиотензина II, что характерно для пептидных блокаторов рецепторов ангиотензина II (например, саралазин). При изучении различных моделей животных, фимасартан после однократного или повторного перорального и в/в введения эффективно и дозозависимо снижал АД.

В организме человека фимасартан повышал активность ренина плазмы в сочетании с увеличением концентрации ангиотензина I и II, что подтверждает специфическую блокаду рецепторов ангиотензина II. Так, после однократного перорального применения фимасартана в дозе от 20 до 480 мг он вызывал увеличение активности ренина плазмы, ангиотензина I и II с максимальным увеличением, как правило, между 6 и 8 ч после введения дозы, которое длительно сохранялось (до 48 ч после приема). При этом связанных с препаратом изменений в активности АПФ и альдостерона не наблюдалось.

Фимасартан увеличивал активность ренина плазмы и концентрации ангиотензина II после многократного, в течение 7 дней, использования 120 и 360 мг/сут. Максимальное увеличение данных параметров отмечалось, как правило, через 6–8 ч после применения, длительно сохранилось (до 24 ч после приема). Снижение плазменного уровня альдостерона наблюдалось при более длительном приеме фимасартана (в течение 28 дней). Эффективность фимасартана в терапевтических дозах 60 и 120 мг в отношении снижения АД была доказана в сравнительных рандомизированных клинических исследованиях. При этом было установлено, что АД при приеме препарата снижается в течение 2 нед от начала лечения, максимальный эффект наблюдается приблизительно через 8–12 нед. Фимасартан действует на АД на протяжении 24 ч, обеспечивая стабильный и гладкий профиль АД, достижению которого также способствует прием фимасартана в одно и то же время суток (для минимизации колебаний давления). При назначении фимасартана на длительный период (24 нед) толерантность к нему не развивалась.

Всасывание. Фимасартан быстро абсорбируется после перорального применения: T_max в плазме крови после приема у здоровых лиц и пациентов с артериальной гипертензией составлял 0,5–3 ч и 0,5–1,3 ч соответственно. При исследовании фармакокинетических характеристик препарата непосредственно в популяции российских пациентов с артериальной гипертензией T_max также определялась в пределах от 0,5 до 4 ч (при однократном приеме препарата в дозе 60 мг). После достижения C_max наблюдалось двухфазное снижение концентрации фимасартана в плазме, при этом начало фазы элиминации наблюдалось через 2,5–8 ч после приема препарата у всех пациентов. Количественно определяемые концентрации фимасартана в плазме наблюдались до последней временной точки сбора образцов через 24 ч после приема препарата в диапазоне от 1,33 до 11,2 нг/мл. Вариабельность показателей между пациентами (геометрическое среднее, CV%) была высокой, при этом значения для AUC_0–tlast, AUC_0–∞ и C_max составили 50,1; 53,9 и 86,8% соответственно.

В российском исследовании №СС09042014 показатели фармакокинетики получены у пациенток женского пола. Сопоставление данных с популяцией здоровых добровольцев мужского пола показало, что после однократного приема внутрь фимасартана в дозе 60 мг у здоровых добровольцев T_max наступало на 2 ч позже по сравнению с пациентами с артериальной гипертензией. Пиковое системное воздействие (C_max) было в 1,4 раза выше у пациентов с артериальной гипертензией. При этом общее системное воздействие (AUC_0–tlast и AUC_0–∞) было сопоставимо в обеих популяциях.

Сопоставление данных с корейской популяцией пациентов с артериальной гипертензией показало, что после однократного приема фимасартана внутрь в дозе 60 мг медиана ТС_max в популяциях российских и корейских пациентов составила приблизительно 1 ч с индивидуальным диапазоном значений от 0,5 до 4 ч и от 0,5 до 6 ч после приема препарата, соответственно. Пиковое (С_max ) и общее системное воздействие (AUC_0–tlast и AUC_0–∞) фимасартана сопоставимы в популяциях российских и корейских пациентов.

Абсолютная биодоступность фимасартана у здоровых субъектов при пероральном приеме 60 мг — около 19%.

Распределение и связывание с белками. В доклинических исследованиях было показано ограниченное распределение препарата после перорального введения.

При концентрации фимасартана от 0,01 до 100 мкг/мл in vitro связывание с белком в плазме крови человека составляет от 95,6 до 97,2% и не зависит от дозы.

Метаболизм. CYP3A4 являлся основным ферментом, метаболизирующим фимасартан. Вместе с тем роль метаболизма в процессе выведения фимасартана незначительна, поскольку исходный препарат составляет ≥85% от форм фимасартана, обнаруженных в плазме крови человека, кроме того, уровень системного воздействия фимасартана немного увеличивается посредством специфических ингибиторов CYP3A4. Десульфофимасартан и фимасартан-S-оксид были определены как наиболее распространенные циркулирующие метаболиты фимасартана в плазме у здоровых мужчин. Фимасартан не является индуктором или ингибитором других ферментов семейства цитохромов Р450.

Выведение. После однократного приема фимасартана в дозе от 20 до 480 мг у здоровых субъектов T_1/2 составляет от 5 до 16 ч, в корейской популяции пациентов с эссенциальной гипертензией при введении доз от 20 до 180 мг T_1/2 находился в пределах от 7 до 10 ч, в популяции российских пациентов с гипертензией — от 4,4 до 7,9 ч при однократном приеме препарата в дозе 60 мг.

Системное воздействие оценивается как линейное в широком диапазоне доз. Индекс накопления составлял от 1,2 до 1,26 у здоровых лиц и от 1,02 до 1,08 у лиц с артериальной гипертензией. При оценке у здоровых мужчин и пациентов с артериальной гипертензией в течение 24 или 144 ч после перорального введения в моче обнаруживалось примерно 3–5% от введенной дозы фимасартана. Таким образом, участие почек в выведении фимасартана незначительное. Основной путь выведения — с калом. Так, после перорального приема однократной дозы 120 мг меченного радиоактивным изотопом С¹⁴ фимасартана в группе 6 здоровых мужчин среднее общее выведение радиоактивного препарата в кале и моче составило около 86% от назначенной дозы, при этом экскреция с мочой составляла около 4,6%.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. У пожилых пациентов (т.е. у пациентов в возрасте старше 65 лет) системное воздействие препарата в 1,69 раза более выражено, чем у молодых людей. Однако увеличение системного воздействия у пожилых пациентов, судя по всему, не приводит к более значительному снижению АД, т.к. активность РААС у этой группы населения, как правило, ниже, чем у молодых людей.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические параметры фимасартана изучались у пациентов с почечной недостаточностью; пациенты, находящиеся на гемодиализе исключались из исследования. При приеме препарата в дозе 120 мг при тяжелом нарушении функции почек (расчетная СКФ <30 мл/мин/1,73м²) показатели C_max и AUC сравнивались с таковыми у здоровых добровольцев: C_max и AUC у пациентов с почечной недостаточностью увеличивались в 1,87 и 1,73 раза соответственно. При оценке профиля безопасности в двух группах различий выявлено не было. Для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) требуется коррекция дозы (см. «Способ применения и дозы», С осторожностью).

Печеночная недостаточность. Фимасартан в дозе 120 мг назначался пациентам с печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью). C_max и AUC сравнивались с этими же показателями у здоровых добровольцев. Геометрические средние коэффициента отношений C_max и AUC были равны 0,77 и 1,1 соответственно при расчете показателей для пациентов с печеночной недостаточностью класса А и здоровых добровольцев. При расчете показателей в группах пациентов с печеночной недостаточностью класса В и здоровых добровольцев — 6,55 для C_max и 5,2 для AUC. При этом значимых различий в АД и профиле безопасности между тремя группами выявлено не было. Для пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности начальной коррекции дозы препарата не требуется. У пациентов со средней и тяжелой печеночной недостаточностью препарат применять не рекомендуется (см. «Способ применения и дозы», «Противопоказания», С осторожностью).

Симптомы: нет данных о передозировке фимасартана у людей. Наиболее вероятными проявлениями передозировки могут быть артериальная гипотензия и тахикардия. Брадикардия может возникнуть как следствие стимуляции парасимпатической нервной системы (блуждающий нерв).

Лечение: в случае возникновения симптоматической артериальной гипотензии необходимо проведение поддерживающей терапии. Неизвестно, выводится ли фимасартан из плазмы посредством гемодиализа.