Формотерола фумарата дигидрат (Formoterol fumarate dihydrate)

Бронхолитическое средство (бета₂-адреномиметик).
Формотерола фумарат дигидрата — белый или желтоватый кристаллический порошок. Легко растворим в ледяной уксусной кислоте, растворим в метаноле, в меньшей степени — в этаноле и изопропаноле, мало растворим в воде, практически нерастворим в ацетоне, этилацетате и диэтиловом эфире. Молекулярная масса 840,9.

Фармакологическое действие - бронходилатирующее, адреномиметическое.
Формотерола фумарат (дигидрат) — селективный агонист адренергических бета₂-рецепторов длительного действия. При ингаляции формотерола фумарат местно действует на бронхи, вызывая бронходилатацию. В исследованиях in vitro (процесс или реакция в искусственной среде (в пробирке)) показано, что его активность в отношении бета₂-адренорецепторов, находящихся главным образом в гладких мышцах бронхов, более чем в 200 раз превышает таковую в отношении бета₁-адренорецепторов, расположенных в основном в миокарде. В миокарде также обнаружены бета₂-адренорецепторы, составляющие до 10–50% общего числа бета-адренорецепторов. Точная функция этих рецепторов не установлена, но они повышают возможность развития кардиальных эффектов даже высокоселективных бета₂-адреномиметиков. Формотерола фумарат стимулирует внутриклеточную аденилатциклазу, катализирующую трансформацию АТФ в цАМФ. Повышение уровня цАМФ вызывает расслабление гладких мышц бронхов и ингибирует высвобождение медиаторов гиперчувствительности немедленного типа из клеток, особенно из тучных. Исследования in vitro показали, что формотерола фумарат ингибирует высвобождение медиаторов (гистамин и лейкотриены) из тучных клеток в легких человека. В исследованиях на животных было выявлено, что формотерола фумарат тормозит гистамининдуцированную экстравазацию альбуминов плазмы у морских свинок, находящихся в состоянии анестезии, и аллерген-индуцированный приток эозинофилов у собак с гиперреактивностью дыхательных путей. Значимость этих фактов, полученных в исследованиях на животных и in vitro, для человека неясна.

Ингаляционно.
По данным Physician Desk Reference (2009), формотерола фумарат показан для длительной (дважды в сутки — утром и вечером) поддерживающей терапии при бронхиальной астме и предупреждения (у взрослых и детей 5 лет и старше) бронхоспазма при обратимых обструктивных болезнях дыхательных путей, в т.ч. у пациентов с симптомами ночной астмы.
Применение формотерола фумарата «по требованию» (при необходимости) показано взрослым и детям 5 лет и старше для быстрого предупреждения бронхоспазма, вызванного физической нагрузкой.
Формотерола фумарат применяется для длительной (дважды в сутки — утром и вечером) поддерживающей терапии у пациентов с ХОБЛ, включая хронический бронхит и эмфизему легких.

Кардиоваскулярные нарушения, в т.ч. коронарная недостаточность, аритмии, артериальная гипертензия, судорожные расстройства, тиреотоксикоз, необычная ответная реакция на симпатомиметики, беременность, грудное вскармливание, возраст до 5 лет (безопасность и эффективность не установлены).
Формотерола фумарат не рекомендован пациентам, у которых удается контролировать бронхиальную астму только не систематическими ингаляциями короткодействующих агонистов бета₂-адренорецепторов, а также пациентам, для которых полностью адекватной является терапия ингаляционными кортикостероидами или другими ЛС, одно из которых время от времени ингалируемый короткодействующий бета₂-адреномиметик.

Следует с осторожностью назначать кормящим женщинам (хорошо контролируемые исследования у кормящих женщин не проводились).

Основные побочные эффекты ингаляционных бета₂-адреномиметиков являются результатом избыточной активации системных бета-адренорецепторов. Наиболее часто встречающиеся у взрослых и подростков побочные явления включают тремор скелетных мышц и судороги, бессонницу, тахикардию, гипокалиемию и гипергликемию.

Другие адренергические средства на фоне приема формотерола следует использовать с осторожностью, поскольку существует риск потенцирования предсказуемых симпатомиметических эффектов формотерола. При одновременном приеме производных ксантина, стероидов или диуретиков может усиливаться гипокалиемический эффект агонистов адренергических рецепторов. Изменения на ЭКГ и/или гипокалиемия, обусловленные некалийсберегающими диуретиками, такими как петлевые или тиазидные диуретики, могут внезапно усугубляться бета-адреномиметиками, особенно при превышении дозы последних (несмотря на то что клиническая значимость этих эффектов неясна, требуется осторожность при одновременном назначении препаратов данных групп). Формотерол, как и другие бета₂-агонисты, должен с особым вниманием назначаться при одновременном приеме ингибиторов МАО, трициклических антидепрессантов или других лекарственных средств, способных удлинять интервал QTc, поскольку это может потенцировать эффект адреномиметиков на сердечно-сосудистую систему (повышается риск развития желудочковых аритмий). Формотерол и бета-адреноблокаторы могут взаимно подавлять эффекты друг друга при одновременном назначении. Бета-адреноблокаторы могут не только препятствовать фармакологическому действию бета-агонистов, но и способны вызывать тяжелый бронхоспазм у пациентов с бронхиальной астмой.

Фармакокинетика формотерола фумарата изучалась на здоровых добровольцах, применявших его в дозах, превышающих рекомендуемые, и на пациентах с ХОБЛ, получавших формотерола фумарат в терапевтических и превышающих их дозах. Выведение формотерола с мочой в неизмененном виде использовалось как непрямой показатель системной экспозиции. Распределение формотерола из плазмы крови соответствовало почечной экскреции, а T_1/2 распределения и выведения были схожими. После однократной ингаляции у 12 здоровых добровольцев 120 мкг формотерола фумарата он быстро абсорбировался в плазму, достигая C_max (92 пг/мл) в течение 5 мин. У пациентов с ХОБЛ, получавших формотерола фумарат в дозе 12 или 24 мкг два раза в сутки в течение 12 нед, его средняя плазменная концентрация колебалась в пределах 4,0–8,8 пг/мл и 8,0–17,3 пг/мл соответственно через 10 мин, 2 и 6 ч после ингаляции. После ингаляции 12–96 мкг формотерола фумарата 10 здоровыми добровольцами экскреция с мочой R,R- и S,S-энантиомеров формотерола увеличивалась пропорционально дозе, т.о., абсорбция формотерола фумарата после ингаляции носит линейный характер в рассмотренном диапазоне доз.

Симптомы: приступ стенокардии, артериальная гипер- или гипотензия, тахикардия (более 200 уд./мин), аритмия, нервозность, головная боль, тремор, судорожные припадки, судороги мышц, сухость во рту, сердцебиение, тошнота, головокружение, утомляемость, слабость, гипокалиемия, гипергликемия, бессонница, метаболический ацидоз. Возможны остановка сердца и летальный исход (как и при применении всех ингаляционных симпатомиметиков). Минимальная летальная доза для крыс, получавших формотерола фумарат ингаляционно, составила 156 мг/кг (приблизительно в 53000 и 25000 раз выше ингаляционной МРДЧ для взрослых и детей, соответственно, при расчете на площадь поверхности тела в мг/м²).
Лечение: отмена формотерола фумарата, симптоматическая и поддерживающая терапия, ЭКГ-мониторирование. Использование кардиоселективных бета-адреноблокаторов должно осуществляться с учетом возможного риска развития бронхоспазма. Данные об эффективности диализа при передозировке формотерола фумарата недостаточны.

Капсулы, содержащие формотерола фумарат, принимать внутрь запрещено; их следует использовать только путем ингаляций через специальное устройство. Не следует осуществлять выдох в устройство для ингаляций.