Фосампренавир ПСК

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Состав на 1 таблетку:

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, от светло-розового до розового цвета, двояковыпуклые, продолговатой формы (облонг), поверхность таблеток гладкая. На изломе таблетки белые или почти белые с желтоватым оттенком.

Лечение ВИЧ-1 инфекции в комбинации с низкими дозами ритонавира в составе комбинированной антиретровирусной терапии.

• Повышенная чувствительность к фосампренавиру, ампренавиру или любому другому компоненту' препарата.

• Одновременное применение с препаратами, имеющими узкий терапевтический диапазон и являющимися субстратами изофермента Р450 цитохрома CYP3A4, например, алфузозин, амиодарон, астемизол, бепридил, цизаприд, дигидроэрготамин, эрготамин, пимозид, кветиапин, хинидин, терфенадин, мидазолам в форме для приема внутрь, триазолам в форме для приема внутрь, силденафил (при лечении легочной артериальной гипертензии).

• Одновременное применение с симвастатином и ловастатином, поскольку повышение концентрации симвастатина и ловастатина в плазме крови может привести к развитию миопатии, включая рабдомиолиз.

• Одновременное применение с растительными препаратами, содержащими зверобой продырявленный, в связи с риском снижения концентрации ампренавира в плазме крови.

• Применение в комбинации с ритонавиром одновременно с препаратами, обладающими узким терапевтическим диапазоном, концентрация которых в значительной степени зависит от метаболизма системой изофермента цитохрома CYP2D6, такими как флекаинид и пропафенон.

• Одновременное применение с луразидоном.

• Одновременное применение с рифампицином.

• Одновременное применение с паритапревиром (в связи с ожидаемым увеличением экспозиции паритапревира и отсутствием клинических данных для оценки значения этого увеличения).

• Пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) и средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью).

• Дети с массой тела менее 39 кг.

С осторожностью

Препарат Фосампренавир ПСК следует принимать с осторожностью:

• пациентам с известной гиперчувствительностью к сульфонамидным лекарственным препаратам;

• пациентам с нарушением функции печени легкой степени тяжести;

• при совместном применении с лекарственными препаратами, которые являются индукторами или ингибиторами изофермента цитохрома CYP3A4;

• при совместном применении с аторвастатином;

• при совместном применении с противосудорожными препаратами (карбамазепин, фенобарбитал);

• при совместном применении с мидазоламом для парентерального введения;

• при совместном применении с кларитромицином, эритромицином;

• при совместном применении с долутегравиром.

Не рекомендуется совместное применение препарата со следующими препаратами:

• лопинавир + ритонавир;

• ралтегравир;

• маравирок;

• противовирусные препараты, применяемые для терапии вируса гепатита С, которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3А4 или являются ингибиторами/ индукторами изофермента цитохрома CYP3A4 (телапревир, боцепревир);

• кетоконазол или итраконазол при применении в высоких дозах (более 200 мг/сутки);

• галофантрин, лидокаин (для системного введения);

• ингибиторы 5-фосфодиэстеразы, используемые для лечения эректильной дисфункции (силденафил, варденафил, тадалафил).

Двойная терапия с применением ингибиторов протеазы, как правило, не рекомендуется.

Препарат Фосампренавир ПСК в комбинации с ритонавиром не рекомендуется применять одновременно с флутиказона пропионатом или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются изоферментом цитохрома CYP3A4, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения превышает возможный риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов.

Одновременное применение фосампренавира с ритонавиром и пероральными контрацептивами не рекомендуется. В таких случаях для женщин, способных к деторождению, рекомендовано применение альтернативных негормональных методов контрацепции.

Одновременное применение препарата Фосампренавир ПСК с ритонавиром и симепревиром или даклатасвиром не рекомендуется, поскольку это может привести к увеличению экспозиции симепревира или даклатасвира в плазме крови в связи с ингибированием изофермента CYP3A4.

Беременность

У беременных самок крыс и кроликов не было обнаружено значительное влияние препарата на развитие эмбриона или плода. Системная экспозиция в плазме крови (AUC) ампренавира в этих исследованиях была сходной (у крыс) или ниже (у кроликов) по сравнению с экспозицией у пациентов в клинических исследованиях с применением фосампренавира. В связи с низкой экспозицией у кроликов потенциальное токсическое воздействие фосампренавира на внутриутробное развитие не было полностью определено.

После применения фосампренавира с ритонавиром в дозе 700 мг + 100 мг два раза в сутки у беременных женщин наблюдалась низкая или умеренная степень проникновения ампренавира через плаценту. Доступны ограниченные клинические данные по применению фосампренавира в комбинации с другими антиретровирусными препаратами во время беременности у человека. Ограниченные данные по применению фосампренавира во время беременности из Реестра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности и сообщения о клинических случаях недостаточны для информирования о риске возникновения врожденных пороков развития и преждевременных родов в связи с применением препарата.

Применение препарата Фосампренавир ПСК при беременности возможно только в том случае, если ожидаемая польза от применения превышает возможный риск для плода.

Период грудного вскармливания

Поскольку ВИЧ проникает в грудное молоко, для предотвращения передачи ВИЧ ребенку ВИЧ-инфицированным женщинам грудное вскармливание противопоказано.

На основании данных, полученных в исследованиях на животных, ожидается, что ампренавир может проникать в грудное молоко у человека. Отсутствует информация о передаче или влиянии ампренавира на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии препарата на лактацию.

Фертильность

Влияние применения фосампренавира на фертильность и общую репродуктивную функцию исследовали на самцах крыс (лечение которых проводили в течение 4 недель до спаривания в дозах, обеспечивающих до 3-кратной ожидаемой клинической экспозиции ампренавира на основании сравнительных данных AUC) и самках крыс (лечение которых проводили в течение 2 недель до спаривания и до 21 дня после родов в дозах, обеспечивающих до 4-кратной ожидаемой клинической экспозиции). Применение фосампренавира не нарушало спаривание или фертильность самцов или самок крыс и не влияло на развитие и созревание сперматозоидов у крыс, получивших препарат.

Профиль нежелательных реакций был одинаковым для всех соответствующих исследований с участием взрослых пациентов, а именно: исследований с участием пациентов, не принимавших ранее антиретровирусные препараты (APV30002, ESS100732), и исследования с участием пациентов, ранее принимавших ингибиторы протеазы (с режимом дозирования два раза в сутки, APV30003). Профиль нежелательных реакций основан на данных по безопасности, собранных в общей сложности у 864 пациентов, получавших терапию комбинацией фосампренавира и ритонавира в этих трех исследованиях.

Наиболее часто встречавшимися нежелательными реакциями при терапии комбинацией фосампренавир + ритонавир (более чем у 5% взрослых пациентов) были нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта (тошнота, диарея, боль в животе и рвота) и головная боль.

Большинство нежелательных реакций, связанных с приемом комбинации фосампренавир + ритонавир, были легкими или средними по степени тяжести, наблюдались в начале терапии и в редких случаях требовали ограничения применения препарата. Также были зарегистрированы более серьезные нежелательные реакции, такие как выраженные кожные высыпания и повышение активности печеночных трансаминаз.

Нежелательные реакции, представленные ниже, перечислены в соответствии с системно-органной классификацией и частотой встречаемости. Частота встречаемости определялась следующим образом: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1 000 и <1/100), редко (≥1/10 000 и <1/1 000), очень редко (<1/10 000), неизвестно.

Категории частоты были сформированы на основании результатов клинических исследований препарата и пострегистрационного наблюдения.

Большинство нежелательных реакций, перечисленных ниже, было зарегистрировано в ходе трех масштабных клинических исследований с участием взрослых пациентов, в которых были отмечены нежелательные явления, по мнению исследователей, связанные с приемом исследуемых препаратов, как минимум средней степени тяжести (степень 2 или выше) и появившиеся по крайней мере у 1% пациентов.

Частота встречаемости нежелательных реакций

Нарушения со стороны нервной системы: часто – головная боль, головокружение, парестезия слизистой оболочки полости рта.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто – диарея; часто – жидкий стул, тошнота, рвота, боль в животе.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: часто – сыпь; нечасто – ангионевротический отек; редко – синдром Стивенса-Джонсона.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто – утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто – повышение концентрации холестерина в крови; часто – повышение концентрации триглицеридов в крови, повышение активности аланинаминотрансферазы, аспартатаминотрансферазы, липазы.

Описание отдельных нежелательных реакций

Сыпь/реакции со стороны кожи

Во время лечения могут появляться эритематозные или макуло-папулезные кожные высыпания с зудом или без него. Сыпь обычно проходит самопроизвольно без необходимости отмены терапии фосампренавиром и ритонавиром.

Тяжелые или угрожающие жизни случаи сыпи, включая синдром Стивенса-Джонсона, возникают редко. При появлении тяжелой сыпи, либо при легких или умеренных высыпаниях, сопровождающихся системными нарушениями или поражением слизистых оболочек, совместный прием фосампренавира с ритонавиром следует прекратить без возможности возобновления.

Лабораторные исследования

Нарушения лабораторных показателей (степени 3 или 4), потенциально связанные с терапией фосампренавиром и ритонавиром, были зарегистрированы по крайней мере у 1% взрослых пациентов и включали повышение активности аланинаминотрансферазы (часто), аспартатаминотрансферазы (часто), липазы сыворотки крови (часто) и повышение концентрации триглицеридов (часто).

Метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, повышение концентрации липидов и глюкозы крови.

Рабдомиолиз

Повышение активности креатинфосфокиназы (КФК), миалгия, миозит и в редких случаях рабдомиолиз наблюдались у пациентов, принимавших ингибиторы протеазы, в частности, в комбинации с нуклеозидными аналогами.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала комбинированной антиретровирусной терапии (кАРТ) возможно развитие воспалительной реакции в ответ на активацию возбудителей бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций. Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Зарегистрированы случаи развития остеонекроза, особенно у пациентов с общепризнанными факторами риска, на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции или при длительной комбинированной антиретровирусной терапии. Частота этого явления неизвестна.

Особые группы пациентов

Дети

Профиль нежелательных реакций у детей основан на объединенных данных по безопасности по двум исследованиям фосампренавира (APV29005, данные на 24 неделе, и APV20003, данные на 168 неделе (итоговые данные)), в которых приняли участие 158 инфицированных ВИЧ-1 пациентов в возрасте от 2 до 18 лет, получавших фосампренавир с ритонавиром на фоне терапии нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы. 79% участвовавших в исследовании пациентов получали терапию в течение более 48 недель.

В целом, профиль безопасности для этих 158 детей и подростков был аналогичен таковому для взрослых пациентов. Среди детей рвота отмечалась чаще, чем у взрослых. Побочные реакции, связанные с приемом препаратов, чаще встречались в исследовании APV20003 (57%), в котором пациенты получали комбинацию фосампренавир + ритонавир один раз в сутки, по сравнению с другим исследованием APV29005 (33%), в котором пациенты получали комбинацию фосампренавир + ритонавир два раза в сутки.

Не было выявлено никаких дополнительных проблем в отношении безопасности у детей по итогам анализа данных, полученных в ходе исследований APV29005 и APV20002 (на 48 неделе), в которых принимали участие 54 пациента в возрасте от 4 недель до <2 лет, получавших два раза в сутки комбинацию фосампренавир + ритонавир на фоне терапии нуклеозидным ингибитором обратной транскриптазы, и 5 пациентов, получивших однократную дозу фосампренавира с ритонавиром или без него.

Пациенты с гемофилией

У пациентов с гемофилией, получавших антиретровирусную терапию ингибиторами протеазы, было отмечено увеличение частоты случаев спонтанных кровотечений.

При совместном применении фосампренавира и ритонавира профиль метаболических лекарственных взаимодействий ритонавира может преобладать, поскольку ритонавир является более мощным ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4. Следовательно, перед началом терапии фосампренавиром в комбинации с ритонавиром необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира. Ритонавир также ингибирует изофермент цитохрома CYP2D6, но в меньшей степени, чем изофермент цитохрома CYP3A4. Ритонавир индуцирует изоферменты CYP3A4, CYP1A2, CYP2C9 и глюкуронозилтрансферазу.

Кроме того, и ампренавир – активный метаболит фосампренавира, – и ритонавир главным образом метаболизируются в печени изоферментом цитохрома CYP3A4. Следовательно, любые лекарственные препараты, которые метаболизируются тем же путем или изменяют активность изофермента цитохрома CYP3A4, могут изменять фармакокинетику ампренавира и ритонавира. Аналогичным образом прием фосампренавира может влиять на фармакокинетику других действующих веществ, метаболизм которых протекает по тому же пути.

Исследования лекарственных взаимодействий были проведены только с участием взрослых пациентов.

Описанные ниже исследования (если не указано иное) были проведены с применением фосампренавира + ритонавира в рекомендуемых дозах (т.е. 700 мг + 100 мг два раза в сутки), и было оценено взаимодействие в равновесном состоянии при применении препаратов в течение 10-21 суток.

Для приема внутрь.

Препарат Фосампренавир ПСК, таблетки, покрытые пленочной оболочкой, можно принимать независимо от приема пищи.

Препарат Фосампренавир ПСК следует назначать только в сочетании с ритонавиром в низких дозах (в качестве фармакокинетического усилителя ампренавира) и в комбинации с другими антиретровирусными лекарственными препаратами. В связи с этим перед началом терапии препаратом Фосампренавир ПСК необходимо ознакомиться с инструкцией по применению ритонавира.

Терапию должен назначать врач, имеющий опыт лечения ВИЧ-инфекции.

Фосампренавир является пролекарственным средством по отношению к ампренавиру, поэтому фосампренавир не следует применять одновременно с другими лекарственными препаратами, содержащими ампренавир.

Взрослые (18 лет и старше)

Рекомендуемая доза составляет 700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Фосампренавир ПСК) два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Дети от 6 лет

Для детей с массой тела не менее 39 кг, способных проглотить таблетку целиком, может быть назначен режим дозирования для взрослых пациентов: 700 мг фосампренавира (1 таблетка препарата Фосампренавир ПСК) два раза в сутки с ритонавиром 100 мг два раза в сутки.

Дети до 6 лет

Применение препарата Фосампренавир ПСК с ритонавиром противопоказано у детей младше 6 лет в связи с недостаточностью данных о фармакокинетике, безопасности и противовирусном ответе.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика фосампренавира у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с нарушением функции почек

Коррекция дозы фосампренавира не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

В организме человека фосампренавир преобразуется в ампренавир. Основным путем выведения ампренавира является метаболизм в печени.

Для взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) рекомендуемая доза составляет 700 мг фосампренавира два раза в сутки и 100 мг ритонавира один раз в сутки.

Отсутствуют рекомендации по режиму дозирования препарата у детей с нарушением функции печени.

В оригинальной упаковке (банка в пачке) при температуре не выше 30 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 700 мг.

По 60 таблеток в банку полимерную из полипропилена типа БПЛ-85-«ТФ» с крышкой натягиваемой из полиэтилена с контролем первого вскрытия или в банку из полиэтилена высокой плотности с крышкой завинчивающейся из полиэтилена высокой плотности с индукционным вкладышем из материала комбинированного картон/воск/АЛ/ПЭ. На банку наклеивают этикетку из бумаги этикеточной или писчей, или самоклеящуюся этикетку.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению в картонную пачку или в пачку из картона гофрированного.

Картонная пачка может быть снабжена этикеткой контрольного вскрытия.

Механизм действия

Противовирусная активность in vitro, наблюдаемая при применении фосампренавира, обусловлена наличием следовых количеств ампренавира. Ампренавир является конкурентным ингибитором протеазы ВИЧ-1. Ампренавир связывается с активным центром протеазы ВИЧ-1 и тем самым предотвращает процессирование вирусных полипротеинов-предшественников Gag и Gag-Pol, приводя к образованию незрелых неинфекционных вирусных частиц.

Применение фосампренавира в дозе 700 мг два раза в сутки с ритонавиром в дозе 100 мг два раза в сутки приводит к повышению концентрации ампренавира в плазме крови (результаты исследования АРV30003 у пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию) и значениям скорректированного среднего соотношения Сmin/ИК50 и Сmin/ИК95 белка (ИК – ингибирующая концентрация), составляющим 21,7 (диапазон 1,19-240) и 3,21 (диапазон 0,26-30,0) соответственно.

Резистентность in vitro

В исследованиях методом серийных пассажей было показано, что мутация протеазы 150V является ключевой в развитии резистентности к ампренавиру in vitro; в случае вариантов вируса с тройной мутацией I50V+M46I/L+147V значения 50% ингибирующей концентрации (ИК50) для ампренавира возрастают более чем в 10 раз. Подобный профиль резистентности при наличии тройной мутации не наблюдался при применении других ингибиторов протеазы как в исследованиях in vitro, так и в клинических условиях. In vitro варианты вируса, резистентные к ампренавиру, сохраняли чувствительность к саквинавиру, индинавиру и нелфинавиру, но проявляли снижение чувствительности к ритонавиру в 3-5 раз. Тройной мутантный штамм I50V+M46I/L+I47V был нестабилен при пассаже in vitro в присутствии саквинавира, при этом наблюдалась потеря мутации I47V и развитие резистентности к саквинавиру, что приводило к повторному появлению чувствительности к ампренавиру. Пассаж тройного мутантного штамма в присутствии индинавира, нелфинавира или ритонавира приводил к селекции дополнительных мутаций протеазы, ведущих к развитию двойной резистентности. Мутация I84V, временно наблюдаемая in vitro, редко появлялась во время терапии ампренавиром. Дополнительные данные, полученные в недавно проведенных исследованиях методом пассажей in vitro, также позволили выявить селекцию мутаций протеазы I54M и V32I+I47V в присутствии ампренавира.

Резистентность in vivo: пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию (APT) или терапию ингибиторами протеазы (ИП)

В программах исследований применения ампренавира/фосампренавира, как с совместным применением ритонавира, так и без него, изучали различные режимы терапии. Анализ проб в случаях вирусологической неэффективности лечения при этих режимах терапии позволил установить четыре основных пути развития резистентности: V32I+I47V, I50V, I54L/M и I84V. Дополнительными наблюдаемыми мутациями, которые могут вносить вклад в развитие резистентности, являлись: L10V/F/R, I13V, K20R/T, L33F/V, M36I, M46I/L, I47V/L Q58E, I62V, L63P, V77I, I85V и I93L.

При применении терапии фосампренавиром + ритонавиром в рекомендуемых дозах у взрослых пациентов, ранее не получавших APT, как и при других режимах терапии с применением ИП, усиленных ритонавиром, описанные мутации наблюдались нечасто. В исследовании ESS100732 у 16 из 434 пациентов, ранее не получавших APT, которые принимали фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг два раза в сутки, к 48 неделе наблюдалась вирусологическая неэффективность лечения с 14 генотипированными изолятами. У 3 из 14 изолятов имелись мутации резистентности к ингибиторам протеазы. Одна из мутаций резистентности наблюдалась в каждом из 3 изолятов: K20K/R, I54I/L и I93I/L соответственно.

При применении терапии фосампренавиром + ритонавиром у пациентов детского возраста, ранее не получавших терапию ИП, у 15 из 81 пациента наблюдалась вирусологическая неэффективность, определенная протоколом лечения, на протяжении 48 недель в исследовании APV29005 и до 108 недели в исследовании APV20003. В изолятах вируса, выделенных у двух пациентов, наблюдались главные мутации резистентности к ингибиторам протеазы, связанные с применением ампренавира. Профили резистентности были сходны с таковыми у взрослых пациентов.

Резистентность in vivo: пациенты, получавшие терапию ингибиторами протеазы (ИП)

Ампренавир. В исследовании PR030017 с участием взрослых пациентов, ранее получавших терапию ИП (ампренавир 600 мг + ритонавир 100 мг два раза в сутки в субисследованиях А и В с участием 80 и 37 пациентов соответственно), у пациентов с вирусологической неэффективностью возникали следующие мутации: L10F/I/V, V11I, I13V, K20R, V32I, L33F, E34Q, M36I, M46I/L, I47V, G48V, I50V, I54L/M/T/V, Q58E, D60E, 162V, A71V, V77I, V82A/I, I84V, I85V, L90M и I93L/M.

Фосампренавир. В исследовании APV30003 с участием взрослых пациентов, ранее получавших терапию ИП, и его продолжении APV30005 (фосампренавир 700 мг + ритонавир 100 мг два раза в сутки: n = 107) у пациентов с вирусологической неэффективностью на протяжении 96 недель возникали следующие мутации: L10F/I, L24I, V32I, L33F, M36I, M46I/L, I47V, I50V, I54L/M/S, A71I/T/V, G73S, V82A, I84V и L90M.

В педиатрических исследованиях APV20003 и APV29005 с участием 77 пациентов, ранее получавших терапию ИП, применялись схемы лечения на основе фосампренавира + ритонавира; у 43 пациентов наблюдалась вирусологическая неэффективность, определенная протоколом лечения, на протяжении 48 недель в исследовании APV29005 и до 108 недели в исследовании APV20003. В изолятах вируса, выделенных у одного пациента в исследовании APV29005 и у шести пациентов в исследовании APV20003, наблюдались главные мутации резистентности к ингибиторам протеазы, связанные с применением ампренавира. Профили мутаций были сходны с таковыми у взрослых пациентов, ранее получавших терапию ИП, которые принимали фосампренавир + ритонавир.

Противовирусная активность по генотипической/фенотипической резистентности

Тестирование на генотипическую резистентность. Для оценки активности ампренавира + ритонавира или фосампренавира + ритонавира у пациентов с изолятами вируса, резистентными к ИП, могут быть использованы системы генотипической интерпретации. Действующий (июль 2006 г.) алгоритм ANRS АС-11 для оценки фосампренавира + ритонавира определяет резистентность как наличие мутаций V32I+I47A/V, или I50V, или по крайней мере четырех мутаций из списка: L10F/I/V, L33F, M36I, I54A/L/M/S/T/V, I62V, V82A/C/F/G, I84V и L90M; и связан с повышенной фенотипической резистентностью к фосампренавиру с ритонавиром, а также со снижением вероятности вирусологического ответа (резистентностью). Выводы относительно релевантности конкретных мутаций или профилей мутаций могут изменяться при появлении дополнительных данных, поэтому рекомендуется всегда обращаться к актуальным системам интерпретации для анализа результатов тестирования на резистентность.

Тестирование на фенотипическую резистентность. Системы фенотипической интерпретации, валидированные в условиях клинической практики, могут использоваться совместно с результатами тестирования на генотипическую резистентность для оценки активности ампренавира + ритонавира или фосампренавира + ритонавира у пациентов с изолятами вируса, резистентными к ИП. Диагностическими компаниями, осуществляющими тестирование на резистентность, разработаны клинические пороговые значения фенотипической резистентности для фосампренавира + ритонавира, которые могут быть использованы для интерпретации результатов тестирования на резистентность.

Клинический опыт. Клинический опыт применения фосампренавира, усиленного ритонавиром, главным образом основан на двух открытых клинических исследованиях: одно с участием пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию (исследование ESS100732), и одно с участием пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию (исследование APV30003). В обоих исследованиях сравнивали терапию фосампренавиром + ритонавиром и терапию лопинавиром + ритонавиром.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. В рандомизированном открытом исследовании (ESS100732 – KLEAN) взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию, принимали фосампренавир (700 мг) совместно с низкой дозой ритонавира (100 мг) два раза в сутки в составе терапии, включавшей также прием комбинации фиксированных доз абакавир + ламивудин (600 мг + 300 мг) в форме таблетки один раз в сутки; при данном режиме терапии на протяжении 48 недель была продемонстрирована сопоставимая эффективность с терапией лопинавиром + ритонавиром (400 мг + 100 мг) два раза в сутки в комбинации с абакавиром + ламивудином (600 мг + 300 мг) один раз в сутки.

Не меньшая эффективность была продемонстрирована между терапией фосампренавиром при совместном применении с ритонавиром и терапией лопинавиром + ритонавиром на основании доли пациентов, у которых содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови достигало <400 копий/мл через 48 недель (первичная конечная точка). В анализе времени до потери вирусологического ответа (TLOVR) для популяции пациентов с назначенным лечением IТТ(Е) доля пациентов, у которых содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови достигало <400 копий/мл, составила 73% (315/434) в группе фосампренавира с ритонавиром по сравнению с 71% (317/444) пациентов, получавших лопинавир + ритонавир, с 95% доверительным интервалом разности [-4,84%; 7,05%].

Взрослые пациенты, ранее получавшие антиретровирусную терапию. В рандомизированном открытом исследовании (APV30003) взрослые пациенты, ранее получавшие терапию ингибиторами протеазы с вирусологической неэффективностью (два ИП или менее) принимали фосампренавир в комбинации с ритонавиром (700 мг + 100 мг два раза в сутки или 1400 мг + 200 мг один раз в сутки); в данном исследовании не была продемонстрирована не меньшая эффективность по сравнению с терапией лопинавиром + ритонавиром два раза в сутки в отношении вирусной супрессии, выраженной как средняя площадь под кривой за вычетом базовой линии (AAUCMB) для содержания РНК ВИЧ-1 в плазме крови на протяжении 48 недель (первичная конечная точка). Результаты указывают на более высокую эффективность терапии лопинавиром + ритонавиром.

У всех пациентов в данном исследовании ранее проведенная терапия с участием ингибитора протеазы была неэффективна (содержание РНК ВИЧ-1 в плазме крови не опускалось ниже 1000 копий/мл после не менее 12 недель непрерывной терапии, либо изначальная супрессия РНК ВИЧ-1 впоследствии восстановилась до ≥1000 копий/мл). Однако только 65% пациентов получали терапию на основе ИП на момент включения в исследование.

Популяция исследования включала главным образом пациентов, ранее получавших антиретровирусную терапию в течение ограниченного периода времени. Средняя продолжительность предшествующего лечения НИОТ составляла 257 недель для пациентов, получавших фосампренавир с ритонавиром два раза в сутки (79% ранее принимали ≥3 НИОТ) и 210 недель для пациентов, получавших лопинавир + ритонавир (64% ранее принимали ≥3 НИОТ). Средняя продолжительность предшествующего лечения ингибиторами протеазы составляла 149 недель для пациентов, получавших фосампренавир с ритонавиром два раза в сутки (49% ранее принимали ≥2 ИП) и 130 недель для пациентов, получавших лопинавир + ритонавир (40% ранее принимали ≥2 ИП).

Только 16 пациентов в начале терапии обладали вирусом с резистентностью к фосампренавиру + ритонавиру согласно оценке ANRS (Национальное агентство Франции по изучению СПИДа и вирусного гепатита), проведенной на основании руководств ANRS 2007 г. по оценке резистентности. Данные, полученные с участием этого небольшого количества пациентов и в дальнейшем подвергшиеся анализу по подгруппам ГИЧ (Генотипический Индекс Чувствительности к оптимизированной базовой терапии), следует интерпретировать с осторожностью.

Отсутствуют достаточные данные для рекомендации применения фосампренавира с ритонавиром у пациентов, ранее получавших интенсивное лечение.

Дети старше 6 лет

Применение фосампренавира в форме таблеток и суспензии для приема внутрь с ритонавиром и в комбинации с НИОТ было изучено у детей, ранее не получавших и получавших терапию ингибиторами протеазы. Данные о благоприятном эффекте терапии в этой возрастной группе главным образом были получены в исследовании APV29005 – открытом исследовании продолжительностью 48 недель по оценке фармакокинетического профиля, безопасности и противовирусной активности фосампренавира с ритонавиром при применении два раза в сутки у пациентов, инфицированных ВИЧ-1, ранее получавших и не получавших терапию ингибиторами протеазы, в возрасте от 2 до 18 лет.

Исследование APV29005 включало 30 пациентов в возрасте от 6 до 11 лет (большинство из которых получали фосампренавир + ритонавир в дозе 18 мг/кг + 3 мг/кг два раза в сутки или таблетки в режиме дозирования для взрослых пациентов) и 40 пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (большинство из которых получали таблетки в режиме дозирования для взрослых пациентов).

При применении фосампренавира с ритонавиром у детей в возрасте от 2 до 18 лет в исследовании APV29005 содержание РНК ВИЧ-1 на 24 неделе достигало <400 копий/мл у 71% детей, ранее не получавших терапию ингибиторами протеазы, и у 55% детей, ранее получавших терапию ингибиторами протеазы (в общем 64%). На 48 неделе эти значения составляли 73% и 48% соответственно (в общем 62%).

Фосампренавир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата перед попаданием в системный кровоток. Преобразование фосампренавира в ампренавир происходит преимущественно в эпителии кишечника.

Ритонавир ингибирует метаболизм ампренавира посредством ингибирования изофермента цитохрома CYP3A4, что приводит к увеличению концентрации ампренавира в плазме крови.

Фармакокинетические свойства ампренавира после одновременного приема фосампренавира и ритонавира были изучены у взрослых здоровых добровольцев и ВИЧ-инфицированных пациентов; существенные различия между этими двумя группами не выявлены.

Всасывание

При повторном многократном пероральном приеме фосампренавира, с ритонавиром или без него, происходит быстрое всасывание ампренавира.

Абсолютная биодоступность фосампренавира у человека не установлена.

Применение фосампренавира в форме таблеток для приема внутрь (1400 мг) вместе с пищей с высоким содержанием жиров не влияет на фармакокинетику ампренавира в плазме крови, по сравнению с таковой при приеме натощак. Фосампренавир в форме таблеток можно принимать независимо от приема пищи.

Распределение

Кажущийся объем распределения ампренавира после применения фосампренавира составляет приблизительно 430 л (6 л/кг, исходя из массы тела 70 кг), что позволяет сделать вывод о значительном объеме распределения и свободном проникновении ампренавира в ткани из системного кровотока.

Ампренавир связывается с белками приблизительно на 90%. Ампренавир связывается с альфа-1-кислым гликопротеином (AAG) и альбумином, но обладает более высокой аффинностью к AAG.

Метаболизм

Фосампренавир после приема внутрь быстро и почти полностью гидролизуется до ампренавира и неорганического фосфата при всасывании через эпителий кишечника. Ампренавир метаболизируется преимущественно в печени, менее 1% ампренавира выводится в неизмененном виде почками. Основной путь метаболизма опосредован изоферментом CYP3A4 цитохрома Р450. Поэтому рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении фосампренавира с лекарственными средствами, которые являются индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4.

Выведение

После применения фосампренавира период полувыведения ампренавира составляет 7,7 ч. Основным путем выведения ампренавира является метаболизм в печени, менее 1% ампренавира выводится в неизмененном виде почками. В виде метаболитов около 14% от принятой дозы ампренавира выводится почками и около 75% через кишечник.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Фармакокинетика фосампренавира у пациентов старше 65 лет не изучалась. При лечении пациентов пожилого возраста необходимо учитывать возможность нарушения функции печени, почек или сердца, сопутствующие заболевания, а также прием других лекарственных препаратов.

Пациенты с нарушением функции почек

Специальные исследования с участием пациентов с нарушением функции почек не проводились. Менее 1% от терапевтической дозы ампренавира выводится в неизмененном виде почками. Влияние нарушения функции почек на выведение ампренавира должно быть минимальным, поэтому коррекция дозы фосампренавира не требуется.

Пациенты с нарушением функции печени

Фосампренавир в организме человека преобразуется в ампренавир. Выведение ампренавира и ритонавира осуществляется преимущественно посредством метаболизма в печени.

Фармакокинетические параметры ампренавира в плазме крови были изучены в 14-дневном исследовании с повторным применением у инфицированных ВИЧ-1 взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести, получавших фосампренавир с ритонавиром, в сравнении с контрольной группой пациентов с нормальной функцией печени.

У пациентов с нарушением функции печени легкой степени тяжести (5-6 баллов по шкале Чайлд-Пью) применение фосампренавира в дозе 700 мг два раза в сутки и снижение частоты применения ритонавира до 100 мг один раз в сутки приводило к незначительному увеличению Сmax ампренавира в плазме крови (на 17%), незначительному увеличению AUC(0-12) ампренавира в плазме крови (на 22%), сходной общей Сτ (концентрация через 12 ч после приема дозы) ампренавира в плазме крови и увеличению Сτ несвязанного ампренавира в плазме крови примерно на 117% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени, получавших фосампренавир + ритонавир в стандартном режиме 700 мг + 100 мг два раза в сутки.

У пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести (7-9 баллов по шкале Чайлд-Пью) при снижении дозы фосампренавира до 450 мг два раза в сутки и снижении частоты применения ритонавира до 100 мг один раз в сутки прогнозируются сходные значения Сmax и AUC(0-12) ампренавира в плазме крови, уменьшение общей Сτ ампренавира в плазме крови примерно на 35% и увеличение Сτ несвязанного ампренавира в плазме крови примерно на 88% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени, получавших фосампренавир с ритонавиром в стандартном режиме 700 мг + 100 мг два раза в сутки. Прогнозируемые значения экспозиции основаны на экстраполяции данных, наблюдаемых после применения фосампренавира 300 мг два раза в сутки с ритонавиром 100 мг один раз в сутки у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести (10-15 баллов по шкале Чайлд-Пью) снижение дозы фосампренавира до 300 мг два раза в сутки и снижение частоты применения ритонавира до 100 мг один раз в сутки приводило к уменьшению Сmax ампренавира в плазме крови на 19%, уменьшению AUC(0-12) на 23%, уменьшению Сτ на 38% и сходной Сτ несвязанного ампренавира в плазме крови по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени, получавших фосампренавир с ритонавиром в стандартном режиме 700 мг + 100 мг два раза в сутки. Несмотря на снижение частоты применения ритонавира, у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести наблюдалось увеличение Сmax ритонавира на 64%, увеличение AUС(0-12) ритонавира на 40% и увеличение Сτ ритонавира на 38% по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени, получавших фосампренавир с ритонавиром в стандартном режиме 700 мг + 100 мг два раза в сутки.

Фосампренавир с ритонавиром, как правило, хорошо переносились у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени тяжести, для описанных режимов терапии профили побочных явлений и клинико-лабораторных данных были сходны с таковыми, полученными в предшествующих исследованиях ВИЧ-1 инфицированных пациентов с нормальной функцией печени.

Антидот к фосампренавиру неизвестен. Также нет данных относительно возможности выведения ампренавира из плазмы крови при помощи перитонеального диализа или гемодиализа. В случае передозировки пациент должен находиться под наблюдением для выявления симптомов токсического действия и, при необходимости, следует проводить стандартную поддерживающую терапию.

Пациент должен строго придерживаться всех рекомендаций, касающихся режима дозирования препарата.

Пациентов следует проинформировать, что современная антиретровирусная терапия, включая фосампренавир, не излечивает ВИЧ-инфекцию, поэтому на фоне терапии могут развиваться оппортунистические инфекции или другие осложнения ВИЧ-инфекции. Не доказано, что современные антиретровирусные препараты, включая Фосампренавир ПСК, способны предотвращать передачу ВИЧ другим лицам при половом контакте или через кровь. Поэтому пациентам следует продолжать соблюдать соответствующие меры предосторожности.

Молекула фосампренавира содержит сульфонамидную группу. Возможность перекрестной чувствительности между лекарственными препаратами класса сульфонамидов и фосампренавиром не изучена. В базовых исследованиях применения фосампренавира не было получено данных, свидетельствующих о повышенном риске появления сыпи при применении фосампренавира у пациентов с аллергией на сульфонамиды в анамнезе в сравнении с пациентами без аллергии на сульфонамиды. Тем не менее, Фосампренавир ПСК необходимо применять с осторожностью у пациентов с известной аллергией на сульфониламидные препараты.

Совместное применение фосампренавира 700 мг два раза в сутки с ритонавиром в дозах более 100 мг два раза в сутки не было изучено в клинических условиях. Применение более высоких доз ритонавира может изменить профиль безопасности комбинации и поэтому не рекомендуется.

Применение препарата Фосампренавир ПСК в сочетании с низкой дозой ритонавира не было достаточно изучено у пациентов, ранее получавших интенсивную терапию.

У пациентов, ранее принимавших ингибиторы протеазы ВИЧ, назначение препарата Фосампренавир ПСК должно быть основано на индивидуальном тестировании резистентности вируса и истории лечения.

Эффективность и безопасность фосампренавира у пациентов старше 65 лет не изучалась.

Пациенты с заболеваниями печени

Метаболизм и выведение ампренавира осуществляются преимущественно печенью.

Препарат Фосампренавир ПСК с ритонавиром следует применять с осторожностью и в сниженных дозах у взрослых пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести.

У пациентов с хроническим гепатитом В или С, получающих комбинированную антиретровирусную терапию, повышен риск развития тяжелых и потенциально летальных нежелательных реакций со стороны печени. В случае применения сопутствующей противовирусной терапии для лечения гепатита В или С следует также ознакомиться с соответствующими инструкциями по применению этих препаратов.

У пациентов с уже существующим нарушением функции печени, включая хронический активный гепатит, во время комбинированной антиретровирусной терапии повышается частота развития нарушений функции печени, поэтому данные пациенты должны находиться под наблюдением в соответствии со стандартной практикой. При появлении признаков ухудшения заболевания печени у таких пациентов необходимо рассмотреть возможность прерывания или прекращения терапии.

Потенциальное взаимодействие с лекарственными препаратами

Не рекомендуется совместное применение препарата Фосампренавир ПСК с галофантрином или лидокаином (для системного введения).

Не рекомендуется одновременное применение ингибиторов 5-фосфодиэстеразы для лечения эректильной дисфункции (например, силденафила, тадалафила, варденафила) у пациентов, принимающих препарат Фосампренавир ПСК. Ожидается, что применение препарата Фосампренавир ПСК с ритонавиром в низких дозах одновременно с данными лекарственными препаратами может привести к существенному повышению концентрации ингибиторов 5-фосфодиэстеразы и развитию связанных с ними нежелательных явлений, таких как гипотензия, нарушение зрения и приапизм. Одновременное применение препарата Фосампренавир ПСК с ритонавиром в низких дозах и силденафила для лечения легочной артериальной гипертензии противопоказано.

Рекомендуется снижение дозировки рифабутина по крайней мере на 75% при применении с препаратом Фосампренавир ПСК и ритонавиром. Может потребоваться дальнейшее снижение дозы.

В связи с возможностью увеличения риска повышения активности печеночных трансаминаз и изменения уровня гормонов при совместном применении препарата Фосампренавир ПСК, ритонавира и пероральных контрацептивов, женщинам, способным к деторождению, рекомендуется использовать альтернативные негормональные методы контрацепции.

Отсутствуют данные о применении фосампренавира и ритонавира одновременно с эстрогенами и/или прогестагенами в качестве гормональной заместительной терапии. Не установлена эффективность и безопасность применения данных видов терапии совместно с фосампренавиром и ритонавиром.

Противосудорожные препараты (карбамазепин, фенобарбитал) следует применять с осторожностью. Эффективность препарата Фосампренавир ПСК может снижаться в результате уменьшения концентрации ампренавира в плазме крови у пациентов, одновременно применяющих указанные лекарственные препараты.

Контроль терапевтических концентраций рекомендован при применении иммунодепрессантов (циклоспорина, такролимуса, рапамицина) одновременно с препаратом Фосампренавир ПСК.

Контроль терапевтических концентраций рекомендован при применении трициклических антидепрессантов (например, дезипрамина и нортриптилина) совместно с препаратом Фосампренавир ПСК.

При применении варфарина или других пероральных антикоагулянтов одновременно с препаратом Фосампренавир ПСК рекомендован тщательный контроль Международного нормализованного отношения (МНО).

Препарат Фосампренавир ПСК с ритонавиром не рекомендуется применять одновременно с флутиказоном или другими глюкокортикостероидами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A4, за исключением случаев, когда ожидаемая польза от применения превышает возможный риск развития системных эффектов глюкокортикостероидов, включая синдром Кушинга и угнетение функции надпочечников.

При совместном применении фосампренавира + ритонавира и противовирусных препаратов прямого действия (ПППД) против вируса гепатита С (ВГС), которые метаболизируются изоферментом CYP3A4 или являются ингибиторами/индукторами изофермента CYP3A4, можно ожидать изменение концентрации лекарственных препаратов в плазме крови вследствие ингибирования или индукции ферментативной активности изофермента CYP3A4.

Совместное применение фосампренавира + ритонавира с другими противоопухолевыми препаратами, которые метаболизируются изоферментом CYP3A (например, дазатиниб, нилотиниб, ибрутиниб, винбластин и эверолимус), может привести к повышению концентрации этих лекарственных препаратов, что в свою очередь может привести к повышению риска развития нежелательных явлений, обычно возникающих на фоне применения этих противоопухолевых препаратов. Следует обратиться к соответствующим инструкциям по применению данных лекарственных препаратов.

Реакции со стороны кожи

В большинстве случаев при развитии кожной сыпи легкой или средней степени тяжести и при отсутствии тяжелых системных проявлений гиперчувствительности применение фосампренавира может быть продолжено. Применение соответствующих антигистаминных препаратов (например, цетиризина дигидрохлорида) может снизить зуд и ускорить исчезновение сыпи. Тяжелые и угрожающие жизни кожные реакции, включая синдром Стивенса-Джонсона, в клинических исследованиях наблюдались менее чем у 1% пациентов.

Фосампренавир ПСК необходимо полностью отменить в случае развития кожной сыпи тяжелой степени, либо в случае развития кожной сыпи средней степени тяжести, сопровождающейся другими системными проявлениями или симптомами со стороны слизистых оболочек.

Пациенты с гемофилией

Было зарегистрировано увеличение частоты случаев кровотечений, включая спонтанные кожные гематомы и гемартрозы, у пациентов с гемофилией типа А и В, получающих лечение ингибиторами протеазы. Некоторые из этих пациентов дополнительно получали лечение фактором свертывания крови VIII. Более чем в половине зарегистрированных случаев лечение ингибиторами протеазы было продолжено или возобновлено (в том случае, если лечение было прервано). Причинно-следственная связь была подтверждена, однако механизм действия не установлен. Таким образом, пациентов с гемофилией необходимо информировать о возможном учащении кровотечений.

Масса тела и метаболические параметры

Во время антиретровирусной терапии может происходить увеличение массы тела, а также повышение концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови. Контроль заболевания и изменение образа жизни также могут вносить вклад в этот процесс. В некоторых случаях были получены данные, свидетельствующие о связи повышения концентрации липидов с проводимой терапией, однако нет веских доказательств связи увеличения массы тела с какой-либо конкретной терапией.

Определение концентрации сывороточных липидов и глюкозы крови следует проводить в соответствии с установленными руководствами по лечению ВИЧ-инфекции. Нарушения липидного обмена необходимо корректировать в соответствии с клиническими проявлениями.

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ-инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом на момент начала антиретровирусной терапии (кАРТ) может возникнуть воспалительная реакция на фоне бессимптомных или остаточных оппортунистических инфекций, которая может привести к развитию серьезных клинических состояний или усугублению симптомов. Как правило, такие реакции наблюдались в течение первых нескольких недель или месяцев после начала кАРТ. Типичными примерами таких состояний являются цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмония, вызванная Pneumocystis carinii. Необходимо оценивать любые воспалительные симптомы и при необходимости начинать соответствующее лечение.

Аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса) также наблюдались на фоне восстановления иммунитета, однако время первичных проявлений варьировало, и заболевание могло возникать через много месяцев после начала терапии.

Остеонекроз

Несмотря на то, что этиология данного заболевания является многофакторной (включая прием глюкокортикостероидов, употребление алкоголя, тяжелую иммуносупрессию, высокий индекс массы тела), случаи остеонекроза чаще всего наблюдались у пациентов на продвинутой стадии ВИЧ-инфекции и/или длительно принимающих комбинированную антиретровирусную терапию. Пациентам следует обратиться к врачу, если они испытывают боль и скованность в суставах или трудности при движении.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследования влияния фосампренавира в комбинации с ритонавиром на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. При оценке способности пациента к управлению транспортными средствами и работе с механизмами следует учитывать профиль нежелательных реакций, которые могут развиваться на фоне применения фосампренавира.