Кадсила® (Kadcyla®)

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий

1 флакон (100 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин - 100 мг;

вспомогательные вещества: сахароза - 318,0 мг, янтарная кислота - 6,3 мг, натрия гидроксид - 2,4 мг, полисорбат 20 - 1,1 мг.

1 флакон (160 мг) содержит:

действующее вещество: трастузумаб эмтанзин - 160 мг;

вспомогательные вещества: сахароза - 514,0 мг, янтарная кислота - 10,1 мг, натрия гидроксид - 3,9 мг, полисорбат 20 - 1,7 мг.

1 мл восстановленного раствора содержит 20 мг трастузумаба эмтанзина.

Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

Противоопухолевое.

Метастатический рак молочной железы.

Препарат Кадсила® применяется в виде монотерапии после предшествующей химиотерапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), или после прогрессирования заболевания во время или в течение 6 мес после завершения адъювантной терапии, включавшей трастузумаб и препараты из группы таксанов (последовательно или в комбинации), у пациенток с неоперабельным местно-распространенным или метастатическим HER2-положительным раком молочной железы.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила®, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила® и в течение 7 мес после введения последней дозы.

В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Кадсила®.

Наиболее частыми (>0,5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота.

Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE) являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи. Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI CTC AE.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль; часто — головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения; часто — повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пневмонит (ИБЛ).

Со стороны ЖКТ: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, УРГ, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто — периферические отеки; нечасто — экстравазация в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто — повышение активности ЩФ в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — инфузионные реакции.

Информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ)

Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила® повышение активности аминотрансфераз 1–4-й степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8-й день после инфузии, и, как правило, восстанавливалась до 1-й степени или нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1-й степени или нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24,2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила®.

Повышение активности АСТ и АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалось у 4,2 и 2,7% пациентов соответственно и, как правило, происходило вначале терапии (на 1–6-м цикле).

Как правило, нарушения функции печени ≥3-й степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила® в рекомендуемой или сниженной дозе.

Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC) , C_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от C_max DM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила® составила 2,2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение ФВЛЖ 1-й или 2-й степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались с частотой 0,4%.

Дополнительный мониторинг ФВЛЖ рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: приливы, озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.

Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила® составила 4%. Инфузионные реакции 3-й степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4-й степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности

Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6%, при этом реакции гиперчувствительности 3-й и 4-й степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Кровотечения

Частота тяжелых кровотечений (≥3-й степени тяжести) составила 2,2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом.

Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24,9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила® (2,6%).

Бóльшая часть случаев тромбоцитопении была 1-й или 2-й степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм³), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0 или 1-й степени тяжести (≥75000/мм³) к моменту следующего введения препарата Кадсила®. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов — выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (<50000/мм³) на фоне терапии препаратом Кадсила® составила 8,7%.

Иммуногенность

Возможно развитие иммунного ответа на трастузумаб эмтанзин.

При применении препарата Кадсила® у 5,3% пациентов обнаруживались антитела к трастузумабу эмтанзину в одной и более временных точках после введения препарата. Клиническая значимость образования антител к трастузумабу эмтанзину не установлена.

Экстравазация

При применении препарата Кадсила® наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу, и проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести.

При проведении инфузии препарата Кадсила® следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила® отсутствует.

Отдельных исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила® из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).

Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.

Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила® до выведения препарата-ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3 T_1/2 препарата-ингибитора изофермента CYP3A4).

Если терапию препаратом Кадсила® нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении c мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

При температуре 2–8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг, 160 мг. По 100 или 160 мг трастузумаба эмтанзина во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой. По 1 фл. в картонной пачке.

Патеон Мануфектуринг Сервисез ЭлЭлСи, США/Patheon Manufacturing Services LLC, 5900 Martin Luther King Jr. Highway, Greenville, North Carolina (NC) 27834, USA.

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd, Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland.

Владелец регистрационного удостоверения: Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd, Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Претензии потребителей направлять в компанию ЗАО «Рош-Москва» по адресу: 107031, Россия, Москва, Трубная пл., 2.

Тел.: (495) 229-29-99; факс: (495) 229-79-99.

Или через форму обратной связи на сайте: www.roche.ru.

В случае упаковки на АО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу: 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский р-н, с. Северное, мкр-н Харитоново.

Тел./факс: (4942) 650-806.

По рецепту.

Механизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG1) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2 типа (HER2) (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3,5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с HER2.

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом комплекса лизин-MCC-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обуславливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fcγ и белком комплемента C1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20–200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера MCC позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

Мутагенность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Тератогенность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

Всасывание. Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 нед в дозах 2,4–4,8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1,2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

Средняя C_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови составляет 83,4 (±16,5) мкг/мл при в/в введении препарата в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 нед. После в/в введения V_d трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3,13 л и приблизительно равен объему плазмы.

Метаболизм. В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro, DM1 является субстратом P-gp.

Выведение. После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0,68 л/день, T_1/2 — приблизительно 4 дня. После многократного в/в введения каждые 3 нед аккумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), исходная концентрация «отщепленного» внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность АСТ в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.

Особые группы пациентов

Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила® отдельно не изучалось.

Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.

Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа Cl креатинина не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3,6 мг/кг препарата Кадсила® пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс A по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1,5 × ВГН и/или АЛТ или АСТ >ВГН, но <20 × ВГН; n=10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с АЛТ и/или АСТ >ВГН, но <20 × ВГН; n=8) нарушение функции печени.

Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.

Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38 и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Исследования препарата Кадсила® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не проводились.

Сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила®, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией.

Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 нед после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила® не установлены.

Лечение: в случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила® необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения. Антидот для лечения передозировки препаратом Кадсила® неизвестен.

Препарат Кадсила® должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (ИГХ), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).

Терапия препаратом Кадсила® должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Нарушения со стороны легких

При применении препарата Кадсила® зарегистрированы случаи ИБЛ, в частности пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких.

Терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить, если диагностирована ИБЛ или пневмонит.

У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, повышен риск развития нарушений со стороны легких.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность препарата Кадсила® в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1–4-й степени, для которого характерен эффект накопления.

Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности УРГ, а также фатального лекарственно-индуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила®.

У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени), повышен риск развития гепатотоксичности 3–5-й степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Эффективность и безопасность препарата Кадсила® не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2,5 × ВГН или концентрацией общего билирубина >1,5 × ВГН перед началом лечения.

Терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3 × ВГН при общем билирубине >2 × ВГН.

УРГ — редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.

Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными КТ печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила® следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.

Дисфункция левого желудочка

На фоне терапии препаратом Кадсила® повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности.

Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были: возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м²).

Перед назначением препарата Кадсила®, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.

Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила® у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с ХСН в анамнезе, одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии, с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.

В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила® или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила® приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Инфузионные реакции

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила® не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила®, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.

Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: приливами, ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми, и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или первого дня после окончания инфузии. При развитии клинически значимой реакции на инфузию терапию препаратом Кадсила® следует прервать до полного разрешения симптомов.

При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила® следует полностью отменить.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила® не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила® следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.

Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила® следует полностью отменить.

Кровотечения

При применении препарата Кадсила® зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в т.ч. в ЦНС, дыхательной системе, ЖКТ. Отдельные случаи закончились летальным исходом.

В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было.

В случаях, когда одновременное применение указанных ЛС с препаратом Кадсила® необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг.

Тромбоцитопения

Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила®. Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.

Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм³, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в т.ч. низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила®. Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила® у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм³ перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3-й и более степени тяжести (<50000/мм³) терапию препаратом Кадсила® следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1-й степени тяжести (≥75000/мм³).

Нейротоксичность

Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1-ю степень тяжести.

В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила® не изучены у пациентов с периферической нейропатией ≥3-й степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила® следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3-й или 4-й степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2-й степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила® у пациентов с ECOG PS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Кадсила® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с требованиями лечебного учреждения.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности повышенной утомляемости, головной боли, головокружения и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами.