Ленвима® (Lenvima)

Капсулы, 4 мг: капсулы размером №4 с крышечкой и корпусом красно-оранжевого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 4 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Капсулы, 10 мг: капсулы размером №4 с крышечкой красно-оранжевого цвета и корпусом желтого цвета, с нанесенными черными чернилами знаком «Є» на крышечке и «LENV 10 mg» на корпусе, содержащие гранулы белого или почти белого цвета.

Противоопухолевое, антиангиогенное.

терапия пациентов с прогрессирующей местно-распространенной или метастатической дифференцированной (папиллярной, фолликулярной, клеток Гюртле) карциномой щитовидной железы, рефрактерной к радиоактивному йоду;

в комбинации с эверолимусом для терапии пациентов с распространенной почечно-клеточной карциномой, после одного предшествующего курса таргетной терапии ингибиторами рецепторов фактора роста эндотелия сосудов.

• гиперчувствительность к действующему веществу или другим компонентам препарата;

• хронические заболевания почек в терминальной стадии (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют);

• беременность;

• период грудного вскармливания;

• детский возраст до 18 лет (данные по эффективности и безопасности для данной категории пациентов отсутствуют).

С осторожностью: артериальная гипертензия; тяжелая степень печеночной недостаточности; тяжелая степень почечной недостаточности; артериальная тромбоэмболия в анамнезе за предшествующие 6 мес; перенесенные хирургические операции или лучевая терапия; возраст старше 75 лет; врожденный синдром удлиненного интервала QT, застойная сердечная недостаточность или брадиаритмия; одновременная терапия с лекарственными препаратами, удлиняющими интервал QT (необходим мониторинг ЭКГ-показателей).

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, следует прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя эффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении по меньшей мере 1 мес после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Информация о применении ленватиниба у беременных женщин не доступна. При введении крысам и кроликам ленватиниб оказывал эмбриотоксический и тератогенный эффект.

Ленватиниб не следует применять во время беременности.

Неизвестно, выделяется ли ленватиниб с грудным молоком человека. Ленватиниб и его метаболиты экскретируются с грудным молоком крыс. Из-за потенциальных неблагоприятных эффектов для младенца, грудное вскармливание следует прекратить во время приема матерью ленватиниба.

Влияние ленватиниба на фертильность человека не изучено. Введение препарата крысам, собакам и обезьянам сопровождалось токсическим воздействием на яички и яичники.

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой были выявлены схожие нежелательные реакции.

Наиболее часто встречавшиеся нежелательные реакции у пациентов с почечно-клеточной карциномой (≥30% случаев) включали диарею (80,6%), утомляемость (59,7%), снижение аппетита (53,2%), рвоту (48,4%), тошноту (45,2%), артериальную гипертензию (40,3%), гипертриглицеридемию (40,3%), кашель (37,1%), стоматит (35,5%), периферический отек (33,9%), снижение массы тела (33,9%), диспноэ (30,6%), и гиперхолестеринемию (35,3%). Артериальная гипертензия в большинстве случаев развивалась в начале лечения ленватинибом.

Наиболее важными серьезными нежелательными реакциями были нарушение функции почек и почечная недостаточность (11,3%), сердечная недостаточность (1,6%), внутримозговое кровоизлияние (1,6%) и инфаркт миокарда (1,6%).

Среди 458 пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, нежелательные явления приводили к снижению дозы ленватиниба в 65,1% случаев и полной отмене препарата — в 21% случаев. Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения дозы препарата (более чем у 5% пациентов), являлись артериальная гипертензия, протеинурия, диарея, утомляемость, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии (ЛПЭ), уменьшение массы тела, снижение аппетита и тошнота. Наиболее частые нежелательные реакции, которые приводили к отмене препарата, включали протеинурию, астению, артериальную гипертензию, ТЭЛА, инсульт и диарею.

Среди 62 пациентов, получивших ленватиниб 18 мг в комбинации с эверолимусом 5 мг, нежелательные явления приводили к снижению доз препаратов в 67,7% случаев и полной их отмене — в 29% случаев (у 18 пациентов). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые являлись причиной снижения доз ленватиниба и эверолимуса (более чем у 5% пациентов), являлись диарея (21%), тромбоцитопения (6,5%) и рвота (6,5%).

Ниже приведены побочные реакции, выявленные у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, рефрактерным к радиоактивному йоду, и почечно-клеточной карциномой в ходе клинических исследований.

Частота возникновения определялась как очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 <1/10) и нечасто (≥1/1000 <1/100).

В пределах каждой категории частоты нежелательные реакции представлены в порядке снижения степени тяжести.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекция мочевыводящих путей; нечасто — перианальный абсцесс.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения (включая снижение числа тромбоцитов в крови); часто — лимфопения (включая снижение числа лимфоцитов в крови); нечасто — инфаркт селезенки.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз, повышение уровня ТТГ в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — гипокальциемия, гиперхолестеринемия (включая повышение уровня Хс в крови), гипокалиемия, снижение аппетита, снижение массы тела; часто — обезвоживание, гипомагниемия (включая снижение уровня магния в крови).

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль, дисгевзия; часто — инсульт; нечасто — синдром обратимой задней энцефалопатии, монопарез, преходящее нарушение мозгового кровообращения.

Со стороны сердца: часто — инфаркт миокарда (включая острый инфаркт миокарда)¹, сердечная недостаточность, удлинение интервала QT, снижение фракции выброса.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечение (включая носовое кровотечение, кровохаркание, гематурию, кровоподтек, гематохезию, кровоточивость десен, петехии, легочное кровотечение, ректальное кровотечение, присутствие крови в моче, гематому, вагинальное кровотечение, конъюнктивальное кровотечение, геморроидальное кровотечение, кровоизлияние во внутричерепную опухоль, гортанное кровотечение, экхимоз, повышение склонности к образованию кровоподтеков, кровотечение после проведения медицинских манипуляций, пурпуру, кожное кровоизлияние, разрыв аневризмы, артериальное кровотечение, глазное кровоизлияние, желудочное кровотечение, гастродуоденальное кровотечение, желудочно-кишечное кровотечение, рвоту с кровью, геморрагический инсульт, мелену, метроррагию, кровотечение из ногтевого ложа, плевральное кровотечение, постменопаузное кровотечение, геморрагический проктит, гематому почки, кровотечение из селезенки, кровоизлияния у основания ногтей, субарахноидальное кровоизлияние, кровотечение из трахеи, кровотечение из тканей опухоли)¹, артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД), артериальная гипотензия; часто — ТЭЛА¹.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — дисфония, кашель; часто — ТЭЛА¹.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, боль в животе (включая дискомфорт в брюшной полости, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность живота при пальпации, дискомфорт в эпигастральной области), рвота, тошнота, воспаление полости рта (включая афтозную язву, стоматит, глоссит, изъязвление полости рта, воспаление слизистых оболочек), боль в полости рта (включая глоссодинию, боль в орофарингеальной области), запор, диспепсия, сухость слизистой оболочки полости рта; часто — фистула прямой кишки, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности АСТ, АЛТ, гипоальбуминемия, повышение активности ЩФ, нарушение функции печени, повышение активности ГГТ, повышение концентрации билирубина в крови; нечасто — повреждение клеток печени/гепатит (включая лекарственноиндуцированное поражение печени, стеатоз печени, холестатическое поражение печени).

Со стороны кожи и подкожных тканей: синдром ЛПЭ, ладонная эритема, сыпь, алопеция; часто — гиперкератоз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в спине, артралгия, миалгия, боль в конечностях, костно-мышечная боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — протеинурия; часто — эпизоды почечной недостаточности (включая острую преренальную недостаточность, острую почечную недостаточность, некроз почечных канальцев)¹, нарушение функции почек, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, астения, периферический отек; часто — чувство дискомфорта.

¹ Включая случаи с летальным исходом.

Описание отдельных нежелательных реакций

Артериальная гипертензия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД) была зарегистрирована у 72,8% пациентов, получавших ленватиниб, и у 16% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии у пациентов из группы ленватиниба составляла 16 дней. Артериальная гипертензия 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один клинический случай 4-й степени) имела место у 44,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,8% пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (13% пациентов) или снижения дозы препарата (13,4% пациентов). У 1,1% пациентов артериальная гипертензия являлась причиной полной отмены ленватиниба.

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой артериальная гипертензия (включая гипертонический криз, повышение дАД и АД) была зарегистрирована у 41,9% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 12,9% случаев 3-й и 4-й степени тяжести), у 48,1% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 17,3% случаев 3-й и 4-й степени тяжести) и у 10% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й и 4-й степени тяжести). Медиана продолжительности времени до возникновения артериальной гипертензии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 4,9 и 6,9 нед соответственно. Случаев артериальной гипертензии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, либо являвшейся причиной полной отмены терапии, не зарегистрировано.

Протеинурия. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы протеинурия была зарегистрирована у 33,7% пациентов, получавших ленватиниб, и у 3,1% пациентов из группы плацебо. Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии составляла 6,7 нед.

Протеинурия 3-й степени тяжести имела место у 10,7% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. В большинстве случаев имело место уменьшение выраженности или исчезновение нежелательного явления после временной приостановки лечения ленватинибом (16,9% пациентов) или снижения дозы препарата (10,7% пациентов). Протеинурия являлась причиной полной отмены ленватиниба у 0,8% пациентов.

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой протеинурия была зарегистрирована у 30,6% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 30,8% пациентов из группы монотерапии ленватинибом (включая 19,2% случаев 3-й степени тяжести и выше) и у 14% пациентов из группы монотерапии эверолимусом (включая 2% случаев 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до возникновения протеинурии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6,1 и 20,1 нед соответственно. Случаев протеинурии 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванной терапией, не зарегистрировано. Протеинурия являлась причиной полной отмены терапии у 4,8% пациентов.

Гепатотоксическое действие. В ходе основного клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали гипоальбуминемию (9,6% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), повышение активности ферментов печени — АЛТ (7,7% пациентов группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо) и АСТ (6,9% пациентов из группы ленватиниба и 1,5% пациентов из группы плацебо), а также повышение концентрации билирубина в крови (1,9% пациентов из группы ленватиниба и 0% пациентов из группы плацебо). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени у пациентов из группы ленватиниба составляла 12,1 дня. Нежелательные явления со стороны печени 3-й и более высоких степеней тяжести (включая один случай печеночной недостаточности 5-й степени) имела место у 5,4% пациентов, получавших ленватиниб, и у 0,8% пациентов, получавших плацебо. Нежелательные явления со стороны печени приводили к временной приостановке лечения у 4,6% пациентов, снижению дозы ленватиниба — у 2,7% пациентов и полной отмене препарата — у 0,4% пациентов.

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом наиболее частые нежелательные реакции со стороны печени включали повышение активности ферментов печени (АЛТ — в 9,7% случаев, АСТ — в 4,8% случаев, ЩФ — в 4,8% случаев и билирубина — в 3,2% случаев). Медиана продолжительности времени до возникновения нарушений со стороны печени любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 6,7 и 14,2 нед соответственно. Случаи нарушений со стороны печени 3-й степени тяжести зарегистрированы у 3,2% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом. Случаев 4-й и 5-й степеней тяжести, вызванных терапией, не зарегистрировано. Нарушения со стороны печени являлись причиной прерывания лечения или снижения дозы препаратов в 1,6 и 1,6% случаев соответственно, а также приводили к полной отмене терапии у 3,2% пациентов.

Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0,3%) случая печеночной недостаточности с летальным исходом. Один из них имел место у пациента с отсутствием метастазов в печени. У одного пациента без метастазов в печени также был диагностирован острый гепатит.

Кровотечения. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы кровотечения были зарегистрированы у 34,9% пациентов, получавших ленватиниб, и у 18,3% пациентов из группы плацебо. Виды кровотечений, частота которых в группе ленватиниба была на ≥0,75% выше, чем в группе плацебо, включали носовые кровотечения (11,9%), гематурию (6,5%), кровоподтек (4,6%), кровотечения из десен (2,3%), гематохезию (2,3%), кровотечения из прямой кишки (1,5%), гематомы (1,1%), геморроидальные кровотечения (1,1%), кровотечения из гортани (1,1%), петехии (1,1%) и кровоизлияние в опухоль головного мозга (0,8%).

При коррекции с учетом в 4 раза большей продолжительности экспозиции ленватиниба по сравнению с плацебо следующие реакции происходили реже в группе ленватиниба, чем в группе плацебо: кровохарканье (0,05 эпизодов/пациенто-лет в группе ленватиниба против 0,21 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо) и легочное кровотечение (0,02 эпизодов/в группе ленватиниба против 0,09 эпизодов/пациенто-лет в группе плацебо).

Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения у пациентов из группы ленватиниба составляла 10,1 нед. При сравнении группы ленватиниба и группы плацебо не было выявлено отличий по частоте возникновения серьезных нежелательных явлений (3,4 и 3,8%), нежелательных явлений, потребовавших досрочного прекращения лечения (1,1 и 1,5%), а также нежелательных явлений, приведших к приостановке приема ленватиниба (3,4 и 3,8%) или снижению его дозы (0,4 и 0%).

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой кровотечения были зарегистрированы у 38,7% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 8,1% случаев 3-й степени тяжести и выше). Реакции, возникавшие с частотой более 2%, включали: носовое кровотечение (22,6%), гематурию (4,8%), гематому (3,2%) и желудочное кровотечение (3,2%). Медиана продолжительности времени до первого эпизода кровотечения любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 10,2 и 7,6 нед соответственно. Частота возникновения серьезных кровотечений (внутримозговое кровоизлияние, желудочное кровотечение и гемартроз) составила 4,8%. Отмена терапии по причине кровотечений зарегистрирована у 3,2%, пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом.

Среди 1114 пациентов, получавших ленватиниб, было выявлено 3 (0,3%) пациента с кровотечениями 4-й степени тяжести и 5 (0,4%) пациентов с кровотечениями 5-й степени тяжести, включая артериальное кровотечение, геморрагический инсульт, кровоизлияние в опухоль головного мозга, кровохаркание и кровотечение из тканей опухоли. В исследовании у пациентов с почечно-клеточной карциномой, был зарегистрирован 1 случай летального исхода по причине внутримозгового кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом и 1 случай летального исхода по причине внутричерепного кровоизлияния в группе пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии.

Гипокальциемия. В ходе клинического исследования у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы гипокальциемия была зарегистрирована у 12,6% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо. Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии у пациентов из группы ленватиниба составляла 11,1 нед. Гипокальциемия 3-й и 4-й степени тяжести имела место у 5% пациентов, получавших ленватиниб, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.

В большинстве случаев гипокальциемия устранялась в результате поддерживающего лечения, не приводя к необходимости в приостановке лечения или снижения дозы ленватиниба (что имело место у 1,5 и у 1,1% пациентов соответственно). У одного пациента с гипокальциемией 4-й степени тяжести прием ленватиниба был отменен.

В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипокальциемия была зарегистрирована у 8,1% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом (включая 3,2% случаев 3-й степени тяжести и выше), у 5,8% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше) и у 4% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии (ни одного случая 3-й степени тяжести и выше). Медиана продолжительности времени до первого обнаружения гипокальциемии любой, либо выше 3-й степени тяжести, у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, составляла 28,3 и 45,9 нед соответственно. Зарегистрирован 1 случай гипокальциемии 4-й степени тяжести, вызванной терапией. Гипокальциемия не приводила к приостановке лечения, снижению дозы препаратов или к их отмене.

Повышение уровня ТТГ в крови. В ходе клинического исследования у пациентов с почечно-клеточной карциномой гипотиреоз был зарегистрирован у 24% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, у 37% пациентов, получавших ленватиниб в монотерапии и у 2% пациентов, получавших эверолимус в монотерапии. Все случаи гипотиреоза были 1-й или 2-й степени тяжести. Более того, 75% пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, не получали экзогенной заместительной терапии и среди них 71% имели нормальный уровень ТТГ на этапе включения в исследование. У пациентов с нормальным уровнем ТТГ в 63% случаев наблюдалось его повышение у пациентов, получавших ленватиниб в комбинации с эверолимусом, против отсутствия случаев в группе монотерапии эверолимусом.

Особые группы пациентов

Влияние возраста. Клинические данные по применению у детей в настоящий момент недоступны. Данных по применению у пациентов старше 75 лет с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако пациенты старше 75 лет с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую вероятность развития артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, снижения аппетита и дегидратации. У пациентов старше 65 лет с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени не наблюдалось

Влияние пола. У пациентов женского пола наблюдалось повышение частоты возникновения артериальной гипертензии (включая случаи 3-й и 4-й степени тяжести), протеинурии и синдрома ЛПЭ, а у пациентов мужского пола отмечалось повышение частоты снижения фракции выброса, а также случаев гастроинтестинальной перфорации и образования фистул. У пациентов с почечно-клеточной карциномой отличий в частоте возникновения нежелательных реакций 3-й и 4-й степени в зависимости от пола не наблюдалось.

Влияние расовой принадлежности. Данных по применению у пациентов монголоидной расы с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако в сравнении с пациентами европеоидной расы, пациенты азиатского происхождения с дифференцированным раком щитовидной железы имели более высокую частоту возникновения периферических отеков, артериальной гипертензии, утомляемости, синдрома ЛПЭ, протеинурии, тромбоцитопении, а также повышения уровня ТТГ.

Наличие артериальной гипертензии в анамнезе. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести, протеинурии, диареи и дегидратации, а также имела место тенденция к более тяжелому течению дегидратации, артериальной гипотензии, ТЭЛА, злокачественного плеврального выпота, фибрилляции предсердий и симптомов со стороны ЖКТ (боль в животе, диарея и рвота). У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием артериальной гипертензии на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота эпизодов дегидратации, утомляемости и артериальной гипертензии 3-й или 4-й степени тяжести.

Наличие диабета в анамнезе. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с наличием диабета на этапе включения в исследование была обнаружена более высокая частота артериальной гипертензии, гипертриглицеридемии и острой почечной недостаточности 3-й или 4-й степени тяжести.

Нарушение функции печени. Данных по применению у пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции печени на этапе включения в исследование недостаточно. Однако пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции печени имели более высокую частоту артериальной гипертензии и синдрома ЛПЭ, а также более высокую частоту артериальной гипертензии и астении, утомляемости и гипокальциемии 3-й или 4-й степени тяжести, в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени.

Нарушение функции почек. У пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы с нарушением функции почек на этапе включения в исследование чаще обнаруживались такие нежелательные явления 3-й или 4-й степени тяжести, как артериальная гипертензия, протеинурия, утомляемость, стоматит, периферические отеки, тромбоцитопения, дегидратация, удлинение интервала QT, гипотиреоз, гипонатриемия, повышение уровня ТТГ и пневмония в сравнении с пациентами без нарушения функции почек. Кроме того у этих пациентов чаще встречались нежелательные явления со стороны почек, а также отмечалась тенденция к повышению частоты нарушений со стороны печени. У пациентов с почечно-клеточной карциномой с нарушением функции почек на этапе включения в исследование, чаще наблюдалась утомляемость 3-й степени тяжести.

Масса тела менее 60 кг. Данных по применению у пациентов с массой тела менее 60 кг с почечно-клеточной карциномой недостаточно. Однако пациенты с дифференцированным раком щитовидной железы с пониженной массой тела (менее 60 кг) имели более высокую частоту возникновения синдрома ЛПЭ, протеинурии 3-й или 4-й степени тяжести, гипокальциемии и гипонатриемии, а также склонность к более высокой вероятности снижения аппетита 3-й или 4-й степени тяжести.

Извещение о нежелательных реакциях

Крайне важно извещать о нежелательных реакциях, возникших во время пострегистрационного применения лекарственного препарата. Это позволит контролировать соотношение пользы и риска при его применении. Просьба медицинским работникам извещать о возникновении любых нежелательных реакций по адресу, указанному в данном описании.

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, следует прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Другие химиотерапевтические препараты. Одновременное применение ленватиниба, карбоплатина и паклитаксела не сопровождалось значительными изменениями фармакокинетики какого-либо из трех препаратов.

Влияние ленватиниба на другие лекарственные препараты

Нет данных, позволяющих исключить риск индукции ленватинибом изофермента CYP3A4 или Р-gp в ЖКТ. Это потенциально может приводить к снижению экспозиции субстратов изофермента CYP3A4 или Р-gp при пероральном приеме, что необходимо учитывать при совместном применении данных препаратов, чья поддерживающая эффективность очень важна.

Субстраты изофермента CYP3A4 с известным узким терапевтическим индексом (например астемизол, терфенадин, цизаприд, пимозид, хинидин, бепридил или алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин) должны применяться с осторожностью у пациентов, принимающих ленватиниб.

Пероральная контрацепция. На настоящий момент неизвестно, снижает ли ленватиниб эффективность гормональной контрацепции, поэтому женщинам, принимающим пероральную гормональную контрацепцию, рекомендуется дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Внутрь, примерно в одно и то же время, не зависимо от приема пищи, 1 раз в сутки. Капсулу следует проглатывать целиком, запивая водой.

Также капсулу можно растворить в воде или яблочном соке. Для этого в небольшой стакан налить примерно 1 ст.ложку воды или яблочного сока и поместить туда капсулы, не открывая и не ломая их. Оставить капсулы в жидкости примерно на 10 мин, затем перемешать в течение примерно 3 мин и выпить жидкость. После этого добавить в стакан примерно тот же объем жидкости, ополоснуть ею стакан и выпить содержимое.

При применении ленватиниба в комбинации с эверолимусом их принимают в одно время. Следует прочитать действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Лечение препаратом Ленвима® должно проводиться под контролем врача с опытом проведения противоопухолевой терапии.

Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима® для терапии пациентов с карциномой щитовидной железы составляет 24 мг (2 капс. 10 мг и 1 капс. 4 мг) 1 раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата.

В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 ч эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время.

Рекомендованная суточная доза препарата Ленвима® для терапии пациентов с почечно-клеточной карциномой составляет 18 мг (1 капс. 10 мг и 2 капс. 4 мг) 1 раз в сутки в комбинации с 5 мг эверолимуса 1 раз в сутки. Суточная доза может быть пересмотрена в зависимости от проявлений токсичности препарата. Суточная доза эверолимуса должна корректироваться в соответствии с действующей инструкцией по медицинскому применению эверолимуса.

В случае пропуска очередной дозы препарата более чем на 12 ч эта доза должна быть пропущена. Следующая доза препарата должна быть принята в обычное время.

Лечение препаратом должно продолжаться пока присутствует клиническая польза либо до проявления неприемлемой токсичности.

Коррекция дозы

Для устранения некоторых нежелательных реакций может потребоваться временная приостановка лечения, коррекция дозы препарата или его полная отмена. Легкие или умеренно тяжелые нежелательные реакции (1-я или 2-я степень тяжести) в большинстве случаев не требуют прерывания лечения, за исключением тех случаев, когда они плохо переносятся пациентами, несмотря на проведение оптимально выбранного лечения.

При тяжелых (3-я степень тяжести) или плохо переносимых пациентом нежелательных реакциях необходимо приостановить лечение препаратом Ленвима® до исчезновения или уменьшения выраженности нежелательной реакции, после чего может быть возобновлен прием препарата в уменьшенной дозе (предлагаемые инструкции по коррекции дозы приведены в Таблице 1).

При нежелательных реакциях, угрожающих жизни (4-я степень тяжести) необходимо прекратить лечение препаратом Ленвима®. Исключение составляют результаты лабораторных исследований, которые могут расцениваться как не угрожающие жизни, тактика при которых может включать те же мероприятия, что и при тяжелых реакциях (3-я степень тяжести).

При установлении степени тяжести нежелательной реакции следует руководствоваться актуальной версией Общих терминологических критериев для нежелательных явлений Национального института рака (National Cancer Institute (NCI) Common Terminology Criteria for Adverse Events (CTCAE).

Оптимально выбранное лечение тошноты, рвоты и диареи должно быть начато до приостановки лечения или снижения дозы препарата Ленвима®. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности.

Таблица 1

Рекомендации по коррекции дозы препарата

¹ Снижение дозы должно происходить последовательно на основе предыдущего уровня дозы (18, 14 или 10 мг/сут).

² Данные о применении препарата в дозах ниже 8 мг ограничены.

³ Дальнейшее снижение дозы препарата должно проводиться в индивидуальном порядке в связи с ограниченным объемом данных о применении препарата в дозах ниже 10 мг.

Отдельные группы пациентов

Пациенты старше 75 лет, представители азиатской расы, пациенты с сопутствующими заболеваниями (в т.ч. артериальная гипертензия, нарушение функции печени или почек) или с массой тела менее 60 кг могут иметь пониженную переносимость ленватиниба. Все пациенты, кроме имеющих печеночную или почечную недостаточность тяжелой степени, должны начинать лечение с рекомендуемой дозы 24 мг (для терапии пациентов с карциномой щитовидной железы) или 18 мг ленватиниба с 5 мг эверолимуса (для терапии пациентов с почечно-клеточной карциномой) 1 раз в сутки, после чего доза может быть скорректирована в зависимости от индивидуальной переносимости препарата.

Артериальная гипертензия. Достаточный контроль над АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Во время лечения следует проводить регулярный мониторинг показателей АД.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А или В по шкале Чайлд-Пью соответственно) коррекция дозы препарата по состоянию функции печени не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) рекомендованная доза ленватиниба составляет 14 мг/сут. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости.

Почечная недостаточность. У пациентов с легкой или умеренной степенью почечной недостаточности коррекция дозы препарата по состоянию функции почек не требуется. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью рекомендованная доза ленватиниба составляет 14 мг/сут. Может потребоваться дополнительная коррекция дозы препарата в зависимости от индивидуальной переносимости. Ленватиниб не исследовался у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии, в связи с чем применение препарата у данной категории пациентов не рекомендуется.

Пожилой возраст. Коррекция дозы препарата по возрасту не требуется. Данные по применению у пациентов старше 75 лет ограничены.

Дети. Применение ленватиниба противопоказано у детей младше 2 лет в связи с наличием угрозы для роста и развития внутренних органов. Безопасность и эффективность ленватиниба у детей от 2 до 18 лет не установлены. Соответствующие данные отсутствуют.

Расовая принадлежность Коррекция дозы препарата в зависимости от расовой принадлежности пациента не требуется. Данные по применению у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и монголоидной, ограничены.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Капсулы, 4 мг, 10 мг. По 10 капс. в контурной ячейковой упаковке (блистере) из фольги алюминиевой, ламинированной полимером.

По 3 бл. помещают в картонную пачку. Места вскрытия картонной пачки заклеены двумя прозрачными защитными стикерами.

Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное Королевство. Eisai Manufacturing Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, United Kingdom.

Производство готовой лекарственной формы: Патеон Инк., Канада. Patheon Ink., 2100 Syntex Court, Mississauga, Ontario, L5N 7K9, Canada.

Фасовка (первичная упаковка): Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное Королевство.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: Эйсай Мануфэкчуринг Лимитед, Соединенное Королевство. Или ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», 450077, Россия, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, 28.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Эйсай Юроп Лимитед, Соединенное Королевство. Eisai Europe Limited, European Knowledge Centre, Mosquito Way, Hatfield, Hertfordshire, AL10 9SN, United Kingdom.

Организация, уполномоченная принимать претензии на территории РФ: ООО «Эйсай». 117342, Москва, ул Профсоюзная, 65, к. 1.

Тел.: (495) 580-70-26; факс: (495) 580-70-28.

Электронная почта: info_russia@eisai.net.

Ленватиниб является мультикиназным ингибитором, который показал антиангиогенную активность in vitro и in vivo, а также прямое торможение роста опухоли в моделях in vitro.

Механизм действия. Ленватиниб является ингибитором рецепторов тирозинкиназ, избирательно подавляющим киназную активность рецепторов фактора роста эндотелия сосудов (VEGF) — VEGFR1 (FLT1), VEGFR2 (KDR) и VEGFR3 (FLT4). Также ленватиниб оказывает ингибирующее воздействие на другие рецепторы тирозинкиназ, задействованные в проангиогенных и онкогенных механизмах, включая рецепторы фактора роста фибробластов (FGFR1, 2, 3 и 4), альфа-рецептор тромбоцитарного фактора роста (PDGFRα), а также рецепторы тирозинкиназ KIT и RET.

Повышенная антиангиогенная и противоопухолевая активность наблюдалась при изучении комбинации ленватиниба с эверолимусом в доклинических моделях.

Взаимосвязь появления артериальной гипертензии на фоне лечения ленватинибом с особенностями его механизма действия отдельно не изучалась, но предположительно развитие гипертензии связано с ингибированием рецептора фактора роста эндотелия сосудов (VEGFR) типа 2 (VEGFR2). Аналогично, не изучалась взаимосвязь особенностей механизма действия ленватиниба с развитием протеинурии, предположительно ее возникновение обусловлено ингибированием рецепторов VEGFR1 и VEGFR2 в подоцитах почечного клубочка.

Механизм действия ленватиниба на гипотиреоз полностью не выяснен.

Клиническая эффективность. Эффективность препарата Ленвима® при лечении дифференцированного рака щитовидной железы, рефрактерного к радиоактивному йоду была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного двойного слепого, плацебо-контролируемого клинического исследования с участием 392 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были выживаемость без прогрессирования (ВБП), а также общая частота ответа на лечение и общая выживаемость.

Эффективность препарата Ленвима® при применении в монотерапии или комбинации с эверолимусом для лечения неоперабельной прогрессирующей или метастатической почечно-клеточной карциномы, была подтверждена в ходе многоцентрового рандомизированного открытого клинического исследования с участием 153 пациентов, в котором конечными точками оценки эффективности были ВБП, а также общая выживаемость и частота объективного ответа на лечение по оценке исследователя, в группе, применяющей комбинацию ленватиниба с эверолимусом против групп монотерапии ленватинибом и монотерапии эверолимусом.

Удлинение интервала QT. Исследование влияния ленватиниба на интервал QT у здоровых добровольцев показало, что прием однократных доз ленватиниба 32 мг не увеличивает продолжительность интервала QT/QTc, однако случаи удлинения интервала QT/QTc чаще встречались в группе ленватиниба по сравнению с группой плацебо.

Фармакокинетические параметры ленватиниба изучались у здоровых взрослых добровольцев, взрослых пациентов с нарушением функции печени и почек, а также взрослых пациентов с сóлидными опухолями.

Всасывание

Ленватиниб быстро всасывается после перорального приема: T_max составляет примерно 1–4 ч после приема. Прием пищи не оказывает влияние на степень всасывания, но замедляет скорость этого процесса. При приеме препарата с пищей здоровыми добровольцами достижение C_max препарата в плазме крови замедлялось на 2 ч.

Абсолютная биодоступность ленватиниба в организме человека не определена, однако данные исследования баланса масс позволяют предположить, что она составляет около 85%. Ленватиниб показал хорошую биодоступность при пероральном приеме у собак (70,4%) и обезьян (78,4%).

Распределение

В условиях in vitro ленватиниб продемонстрировал высокую степень связывания с белками плазмы крови человека, которая варьировала от 98 до 99%. Препарат связывался преимущественно с альбумином и в незначительной степени — с альфа₁-кислым гликопротеином и гамма-глобулином. Соотношение концентрации ленватиниба in vitro в цельной крови и в плазме варьировало от 0,589 до 0,608 (0,1–10 мкг/мл мезилата).

Ленватиниб является субстратом P-gp и BCRP и не является субстратом белков-переносчиков органических анионов и катионов (OAT1, OAT3, OATP1B1, OATP1B3, OCT1, OCT2) и белка-переносчика солей желчных кислот (BSEP).

Медиана кажущегося V_d (Vz/F) первой дозы у пациентов варьировала от 50,5 до 92 л и в целом была пропорциональна дозе в группах от 3,2 до 32 мг. Аналогично медиана кажущегося V_d в стационарном состоянии (Vz/Fss) в целом была пропорциональна дозе и находилась в пределах от 43,2 до 121 л.

Метаболизм

В исследованиях in vitro было показано, что изофермент CYP3A4 является преобладающей (>80%) изоформой цитохрома Р450, участвующей в P450-опосредованном метаболизме ленватиниба. Однако в экспериментах in vivo индукторы и ингибиторы изофермента CYP3A4 оказывали минимальное воздействие на экспозицию ленватиниба.

В микросомах клеток печени человека была обнаружена деметилированная форма ленватиниба (М2), которая представляет собой основной метаболит препарата. Метаболиты М2’ и М3’ (обнаруженные в каловых массах человека) образуются из М2 и ленватиниба соответственно при участии альдегидоксидазы.

По данным радиохроматографического исследования образцов плазмы крови, собранных за период до 24 ч после приема ленватиниба, неизмененный ленватиниб генерировал 97% радиоактивности, тогда как метаболит М2 — лишь 2,5%. Анализ AUC_0-inf показал, что радиоактивность ленватиниба составляла 60 и 64% от общей радиоактивности плазмы и цельной крови соответственно.

Исследования баланса массы и экскреции ленватиниба показали, что препарат подвергается активному метаболизму в организме человека. Основные идентифицированные пути метаболизма препарата у человека включают: окисление, опосредуемое альдегидоксидазой; деметилирование при участии изофермента CYP3A4, конъюгацию с глутатионом при элиминации о-ариловой (хлорбензиловой) группы и комбинации этих механизмов с дальнейшей биотрансформацией, в числе которых глюкуронизация, гидролиз глутатионовой группы, разрушение цистеинового остатка, а также внутримолекулярная перегруппировка цистеинил-глицинового и цистеинового конъюгатов с последующей димеризацией. Идентификация перечисленных метаболических механизмов в условиях in vivo согласуется с результатами исследований in vitro с использованием биоматериалов, полученных у человека.

Исследование белков-переносчиков in vitro

Для следующих транспортных белков клинически значимое ингибирование было исключено на основе окончания сбора данных при:

IC₅₀ >50×C_{max несвязанных}.

Ленватиниб показал минимальную либо отсутствующую ингибирующую активность по отношению к Р-gp-опосредованному и BCRP-опосредованному переносу. Аналогично индукция экспрессии Р-gp и мРНК не наблюдалась.

Ленватиниб показал минимальный либо отсутствующий ингибирующий эффект на ОАТР1В3. Ленватиниб не ингибирует активность альдегидоксидазы в цитозолях печени человека.

Выведение

После достижения C_max концентрация ленватиниба в плазме крови снижается биэкспоненциально. T_1/2 ленватиниба в фазе элиминации составляет примерно 28 ч.

После введения 6 пациентам с сóлидными опухолями радиоактивно-меченного ленватиниба, приблизительно 2/3 от введенной дозы выводилось через кишечник и 1/4 — через почки.

Преобладающим метаболитом в экскретах являлся метаболит М3 (около 17% дозы), за которым следовали метаболиты М2’ (около 11% дозы) и М2 (около 4,4% дозы).

Линейность/нелинейность

Пропорциональность показателей системной экспозиции дозе препарата и накопление препарата в организме. У пациентов с сóлидными опухолями, получавших однократные и многократные дозы ленватиниба 1 раз в сутки, показатели системной экспозиции препарата (C_max и AUC) возрастали прямо пропорционально повышению его дозы от 3,2 до 32 мг/сут.

В равновесном состоянии ленватиниб продемонстрировал минимальную способность к накоплению в организме. На фоне введения препарата в указанном диапазоне доз медиана индекса накопления (R_ac) варьировала от 0,96 (20 мг) до 1,54 (6,4 мг).

Отдельные группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой и средней степени тяжести печеночной недостаточностью (класс А и В по шкале Чайлд-Пью соответственно), которые получали препарат в однократных дозах по 10 мг. У 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс С по шкале Чайлд-Пью) препарат применялся в дозе 5 мг. Контрольная группа включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями, которые получали ленватиниб в дозе 10 мг. Медиана T_1/2 препарата имела сопоставимые значения у пациентов с легкой, умеренной и тяжелой степенью печеночной недостаточности, варьируя от 26 до 31 ч, и была аналогичной у здоровых добровольцев. Часть дозы ленватиниба, выведенной почками, была низкой во всех когортах пациентов (менее 2,16%).

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался при использовании скорректированных по дозе показателей AUC_0–t и AUC_0–inf у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности составлял приблизительно 119, 107 и 180% (соответственно) от уровня системной экспозиции препарата у пациентов с нормальной функцией печени.

Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с печеночной недостаточностью.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика ленватиниба изучалась у 6 пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности, которые получали препарат в однократных дозах по 24 мг. Группа сравнения включала 8 здоровых добровольцев со сходными демографическими показателями. Исследования ленватиниба у пациентов с хроническими заболеваниями почек в терминальной стадии не проводились.

Уровень экспозиции ленватиниба, который оценивался по показателю AUC_0–inf, у пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью почечной недостаточности составлял 101, 90 и 122% (соответственно) от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Неизвестно, существует ли изменение в связывании с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью.

Влияние возраста, пола, массы тела и расовой принадлежности. Результаты популяционного фармакокинетического анализа показали, что у пациентов, получавших ленватиниб в дозах до 24 мг/сут, возраст, пол, масса тела и расовая принадлежность не оказывали влияние на клиренс препарата.

Дети. Исследования ленватиниба у детей не проводились.

Максимальные дозы ленватиниба, изученные клинически, составили 32 и 40 мг/сут.

Симптомы: возникновение таких нежелательных реакций, как артериальная гипертензия, тошнота, диарея, усталость, стоматит, протеинурия, головная боль и обострение синдрома ЛПЭ (в случае ошибочного приема в разовых дозах от 40 до 48 мг).

Симптомы: возникновение нежелательных реакций, согласующихся с изученным профилем безопасности ленватиниба (например возникновение почечной или сердечной недостаточности) или течение при отсутствии сообщений о нежелательных реакциях (случаи передозировки ленватиниба, включая его однократное применение в дозах от 6 до 10 раз превышающих рекомендованные суточные дозы).

Лечение: в случае подозреваемой передозировки необходимо прекратить прием препарата и, при необходимости, начать соответствующую поддерживающую терапию. Специфический антидот при передозировке ленватиниба отсутствует.

Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, следует прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса.

Артериальная гипертензия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась артериальная гипертензия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. Достаточный контроль показателей АД должен быть достигнут до начала лечения ленватинибом. Пациенты со склонностью к артериальной гипертензии должны принимать стабильную дозу антигипертензивной терапии в течение не менее 1 нед до начала терапии ленватинибом. Раннее выявление и эффективное лечение артериальной гипертензии имеет большое значение для минимизации необходимости временной приостановки лечения ленватинибом или снижения дозы препарата. Прием антигипертензивных препаратов должен быть начат сразу после подтверждения повышения АД. Обследование для выявления артериальной гипертензии должно проводиться через 1 нед после начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно. Выбор антигипертензивной терапии должен быть индивидуализирован с учетом состояния пациента и соответствовать стандартной медицинской практике.

Для пациентов, имеющих нормальное АД, до начала лечения, в случае повышения АД, следует начать антигипертензивную монотерапию препаратом одного из классов антигипертензивных препаратов. Для пациентов, принимающих антигипертензивные препараты до начала лечения ленватинибом, может потребоваться увеличение дозы данного антигипертензивного препарата, либо добавление препарата из другого класса. Для пациентов с артериальной гипертензией и протеинурией, предпочтительным является лечение ингибиторами АПФ или АРА II. При необходимости при лечении артериальной гипертензии могут быть использованы рекомендации, представленные в таблице 2.

Таблица 2

Рекомендации по лечению артериальной гипертензии

Женщины детородного возраста. Женщинам детородного возраста следует предохраняться от наступления беременности, используя высокоэффективные методы контрацепции во время применения ленватиниба и на протяжении, по меньшей мере, 1 мес после завершения лечения. На настоящий момент неизвестно, повышает ли ленватиниб риск развития тромбоэмболии в комбинации с пероральной контрацепцией.

Протеинурия. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась протеинурия, которая, как правило, развивалась на ранних этапах лечения. У пациентов, получающих ленватиниб, необходимо проводить регулярное исследование мочи на наличие белка. При обнаружении в моче значительных количеств белка экспресс-методом (≥2+) может потребоваться приостановка лечения ленватинибом, коррекция его дозы или полная отмена препарата. При возникновении нефротического синдрома, лечение ленватинибом необходимо отменить.

Нарушение функции почек или почечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалось нарушение функции почек, в т.ч. случаи почечной недостаточности. Основным идентифицированным фактором риска нарушения функции почек являлась дегидратация и/или гиповолемия вследствие токсического воздействия на ЖКТ. Токсические проявления со стороны ЖКТ должны подвергаться активному лечению, что позволяет уменьшить риск нарушения функции почек или развития почечной недостаточности.

Может потребоваться временная приостановка лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Сердечная недостаточность. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировалась сердечная недостаточность (с частотой менее 1%), а также снижение ФВЛЖ.

Пациенты должны проходить обследование для выявления симптомов и клинических признаков декомпенсации функции сердца, наличие которых может потребовать временной приостановки лечения, коррекции дозы препарата или его полной отмены.

Синдром обратимой задней энцефалопатии/синдром обратимой задней лейкоэнцефалопатии. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали синдром обратимой задней энцефалопатии. Данный синдром представляет собой неврологическое заболевание, клиническая картина которого может включать головную боль, судороги, летаргию, спутанность сознания, расстройство мыслительных способностей, бледность, нарушение зрения и другие неврологические симптомы. Может иметь место артериальная гипертензия от умеренной до тяжелой степени. Для подтверждения диагноза необходимо проведение МРТ. Должны быть приняты соответствующие меры для контроля показателей АД.

У пациентов с симптомами и клиническими признаками синдрома обратимой задней энцефалопатии может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Гепатотоксическое действие. Наиболее частые нежелательные реакции, связанные с гепатотоксическим действием препарата, включали повышение активности АЛТ, АСТ и концентрации билирубина в крови. У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали печеночную недостаточность и острый гепатит. В большинстве случаев печеночная недостаточность развивалась у пациентов с прогрессирующим метастатическим поражением печени. Исследование показателей функции печени должно проводиться до начала приема ленватиниба, в течение первых 2 мес лечения — каждые 2 нед, затем — ежемесячно на протяжении всего периода лечения. В случае возникновения признаков гепатотоксического действия может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью требуется коррекция начальной дозы ленватиниба.

Кровотечения. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались серьезные случаи кровотечений. Наиболее часто регистрируемым нежелательнымявлением кровотечения было носовое кровотечение средней степени тяжести. Тем не менее при терапии ленватинибом были зарегистрированы серьезные кровотечения, связанные с опухолью, в т.ч. со смертельным исходом. Из-за потенциального риска серьезного кровотечения, связанного с уменьшением или некрозом опухоли на фоне терапии ленватинибом следует учитывать степень инвазии опухоли, инфильтрацию крупных кровеносных сосудов (например сонной артерии). В случае возникновения кровотечения может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Тромбоэмболии артерий (ТЭА). У пациентов, получавших ленватиниб, диагностировали заболевания из группы ТЭА, в т.ч. цереброваскулярные расстройства, транзиторную ишемическую атаку и инфаркт миокарда. Ленватиниб не исследовался у пациентов с ТЭА, перенесенными на протяжении предшествующих 6 мес, и поэтому его следует использовать с осторожностью у таких пациентов. Решение о начале лечения должно быть основано на оценке польза-риск для конкретного пациента. При возникновении артериальной тромбоэмболии, терапию ленватинибом следует отменить.

Гастроинтестинальная перфорация и образование фистул. У пациентов, получавших ленватиниб, регистрировались случаи гастроинтестинальной перфорации или образования фистул. В большинстве случаев они имели место у пациентов с наличием факторов риска, к которым относились перенесенные хирургические операции или лучевая терапия. Может потребоваться временное прекращение лечения ленватинибом, коррекция дозы препарата или его полная отмена.

Удлинение интервала QT. Удлинение интервала QT/QTc у пациентов, получавших ленватиниб, встречалось чаще, чем у пациентов, получавших плацебо. МониторингЭКГ-показателей должен проводиться у пациентов с врожденным синдромом удлиненного интервала QT, застойной сердечной недостаточностью или брадиаритмией, а также у пациентов, получающих лекарственные препараты с известной способностью удлинять интервал QT (в т.ч. антиаритмические препараты классов Iа и III). Нарушения баланса электролитов, такие как гипокалиемия, гипокальциемия и гипомагниемия увеличивают риск удлинения интервала QT, поэтому следует осуществлять контроль и коррекцию баланса электролитов у всех пациентов до начала лечения. В процессе лечения следует проводить периодический мониторинг ЭКГ и электролитов (магния, калия и кальция).

Нарушение подавления уровня ТТГ в крови/Дисфункция щитовидной железы. У пациентов, получавших ленватиниб были зарегистрированы случаи гипотиреоза. Мониторинг функции щитовидной железы следует проводить до начала, а также в процессе лечения ленватинибом. Лечение гипотиреоза следует проводить в соответствии с принятыми стандартами лечения до достижения эутиреоидного состояния.

Ленватиниб нарушает экзогенную супрессию ТТГ. Следует проводить регулярный мониторинг уровня ТТГ и корректировать принимаемую дозу гормонов щитовидной железы до достижения приемлемого уровня ТТГ с учетом терапевтической мишени конкретного пациента.

Особые группы пациентов. Данных по применению ленватиниба у пациентов с расовой принадлежностью, отличной от европеоидной и монголоидной, а также старше 75 лет, недостаточно. Лечение ленватинибом у таких пациентов следует проводить с осторожностью, принимая во внимание пониженную переносимость ленватиниба пациентами монголоидной расы и пожилыми пациентами.

Нет данных о применении ленватиниба сразу после терапии сорафенибом или другими противоопухолевыми препаратами, поэтому возможен риск развития добавленной токсичности, если не соблюден адекватный период вымывания между курсами лечения. Минимальный период вымывания в клинических исследованиях составлял 4 нед.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Информация, приведенная ниже, относится к применению ленватиниба. При применении в комбинации с эверолимусом, следует прочитать также действующую инструкцию по медицинскому применению эверолимуса. Ленватиниб оказывает незначительное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами из-за нежелательных эффектов, таких как утомляемость и головокружение. Пациенты, у которых имеют место это симптомы, должны соблюдать осторожность при управлении автотранспортом и работе с движущимися механизмами.