Максипим® (Maxipime®)

в коробке 1 флакон.

Порошок белого или белого с желтоватым оттенком цвета.

Антибактериальное широкого спектра.

• инфекции нижних дыхательных путей (включая пневмонию, бронхит);

• инфекции мочевыводящих путей, как осложненные (в т.ч. пиелонефрит), так и неосложненные;

• инфекции кожи и мягких тканей;

• интраабдоминальные инфекции (включая перитонит и инфекции желчевыводящих путей);

• гинекологические инфекции;

• септицемия;

• фебрильная нейтропения;

• бактериальный менингит у детей;

• профилактика инфекций при полостных хирургических операциях.

Гиперчувствительность (в т.ч. к другим бета-лактамным антибиотикам, цефалоспоринам и пенициллинам, L-аргинину).

Испытания на животных продемонстрировали отсутствие воздействия на репродуктивную функцию и какого-либо вредного воздействия на плод. Однако адекватные и хорошо контролируемые исследования у беременных женщин не проводились, поэтому препарат следует применять во время беременности только под наблюдением врача. Цефепим выделяется с грудным молоком в очень низких концентрациях и его применение возможно в том случае, если потенциальная польза для матери превышает потенциальный риск для ребенка.

Максипим обычно хорошо переносится. Частота побочных эффектов, связанных с применением препарата, низкая. Наиболее частыми были побочные эффекты со стороны ЖКТ и аллергические реакции. Ниже перечислены побочные эффекты, возникавшие с частотой >0,1–1% (исключения приведены в скобках):

Гиперчувствительность: сыпь (1,8%), зуд, крапивница.

ЖКТ: диарея (1,2%), тошнота, рвота, колиты (включая псевдомембранозный колит).

ЦНС: головная боль.

Прочие: повышение температуры, вагинит, эритема.

Эффекты, возникавшие с частотой 0,05–0,1%: абдоминальные боли, запор, одьшка, головокружение, парастезии, покраснение кожи, генитальный зуд, изменение вкуса, озноб и кандидозы.

Анафилактические реакции и судороги отмечались с частотой менее 0,05%.

Местные реакции в месте в/в введения отмечались у 5,2% больных: флебиты (2,9%) и воспаление (0,1%). Максипим при в/м введении переносился очень хорошо: воспаление или боли в месте инъекции наблюдались у 2,6% больных.

Отклонения данных лабораторных анализов. Во время клинических исследований побочные эффекты, носившие транзиторный характер и возникавшие с частотой ≤2% (исключения приведены в скобках) были следующие: повышение АЛТ (3,2%), АСТ (2,7%), ЩФ, общего билирубина, анемия, эозинофилия, увеличение ПВ или частичного тромбопластинового времени и положительный результат теста Кумбса без гемолиза (18,3%). Временное повышение азота мочевины крови и/или креатинина сыворотки и транзиторная тромбоцитопения отмечались менее чем у 0,5% больных.

Также отмечались транзиторная лейкопения и нейтропения (менее 0,5% случаев). Перечисленные ниже побочные эффекты и измененные данные лабораторных анализов также отмечались при применении других антибиотиков группы цефалоспоринов: крапивница, синдром Стивенса-Джонсона, множественная эритема, токсический некролиз эпидермиса, колит, нарушение функции почек, токсическая нефропатия, апластическая анемия, гемолитическая анемия, кровоточивость, судороги, нарушение функции печени, включая холестаз, и ложноположительные результаты анализов на глюкозу мочи.

Безопасность применения препарата у детей и у взрослых одинакова. Наиболее частым побочным эффектом у детей была сыпь.

В испытаниях in vitro было продемонстрировано синергидное действие препарата Максипим по отношению к аминогликозидам.

При одновременном применении препаратов риск развития нефротоксичности и ототоксичности аминогликозидных антибиотиков возрастает.

Дозы и путь введения зависят от чувствительности микроорганизмов возбудителей, тяжести инфекции, а также состояния функции почек у больного. В/в путь введения предпочтителен для больных с тяжелыми или угрожающими жизни инфекциями.

Таблица 4

Дозировки взрослым и детям с массой тела более 40 кг при нормальной функции почек

Для профилактики возможных инфекций при проведении хирургических операций: за 60 мин до начала хирургической операции вводится 2 г препарата в/в в течение 30 мин. По окончании вливания — дополнительно 500 мг метронидазола в/в. Растворы метронидазола не следует вводить одновременно с препаратом Максипим. Инфузионную систему перед введением метронидазола следует промыть (см. Внутривенное введение). Во время длительных (более 12 ч) хирургических операций через 12 ч после первой дозы рекомендуется повторное введение равной дозы препарата Максипим с последующим введением метронидазола.

Детям от 2 мес максимальная доза не должна превышать рекомендуемую дозу для взрослых. Обычная рекомендуемая доза детям с массой тела до 40 кг при неосложненных инфекциях мочевых путей (включая пиелонефрит), неосложненных инфекциях кожи и кожных структур, пневмонии, а также при эмпирическом лечении нейтропенической лихорадки составляет 50 мг/кг каждые 12 ч. Больным с нейтропенической лихорадкой и бактериальным менингитом — каждые 8 ч. Обычная продолжительность лечения составляет 7–10 дней; тяжелые инфекции могут потребовать более продолжительного лечения.

Нарушение функции почек. Больным с нарушенной функцией почек (Cl креатинина — менее 30 мл/мин) исходная доза препарата должна быть такой же как и больным с нормальной функцией почек.

Таблица 5

Рекомендуемые поддерживающие дозы цефепима

При гемодиализе за 3 ч удаляется из организма приблизительно 68% от дозы препарата. По завершении каждого сеанса диализа необходимо вводить повторную дозу, равную исходной дозе. При непрерывном амбулаторном перитонеальном диализе препарат можно использовать в исходных нормальных рекомендованных дозах 500 мг, 1 или 2 г в зависимости от тяжести инфекции с интервалом между дозами 48 ч.

Детям при нарушенной функции почек рекомендуется уменьшение дозы или увеличение интервала между введениями, как указано выше в таблице 5.

Подготовка раствора для в/в введения

Для в/в введения препарат растворяют в 5 или 10 мл стерильной воды для инъекций, 5% растворе декстрозы для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида, как указано в приведенной ниже таблице 6, вводят в/в в течение 3–5 мин. Для введения через систему для в/в вливания приготовленный раствор совмещают с другими растворами для в/в вливаний и вводят в течение не менее 30 мин. Растворы препарата в концентрации от 1 до 40 мг/мл совместимы со следующими парентеральными растворами: 0,9% раствором натрия хлорида для инъекций; 5 или 10% растворами декстрозы для инъекций; 1/6 М раствором натрия лактата для инъекций, раствором 5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида для инъекций; раствором Рингера с лактатом и 5% раствором декстрозы для инъекций.

Растворы препарата Максипим, как и большинство других бета-лактамных антибиотиков, не должны вводиться одновременно с растворами метронидазола, ванкомицина, гентамицина, тобрамицина сульфата и нетилмицина сульфата. При назначении препарата Максипим с перечисленными препаратами следует вводить каждый антибиотик отдельно.

Подготовка раствора для в/м введения

Максипим растворяют в стерильной воде для инъекций, 5% растворе глюкозы для инъекций или 0,9% растворе натрия хлорида для инъекций, бактериостатической воде для инъекций с парабеном или бензиловым спиртом, 0,5 или 1% растворе лидокаина гидрохлорида, как указано ниже в таблице 6.

Таблица 6

При хранении порошок во флаконе или раствор может потемнеть, однако это не влияет на активность препарата.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C. Приготовленные растворы стабильны в течение 24 ч при комнатной температуре или 7 дней при хранении в холодильнике (2–8 °C).

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Цефепим подавляет синтез ферментов стенки бактериальной клетки. Обладает широким спектром действия в отношении различных грамположительных и грамотрицательных бактерий, в т.ч. штаммов, резистентных к аминогликозидам и цефалоспориновым антибиотикам III поколения. Высоко устойчив к гидролизу большинства бета- лактамаз, обладает малым сродством в отношении бета-лактамаз, кодируемых хромосомными генами, и быстро проникает в грамотрицательные бактериальные клетки.

Активен в отношении следующих микроорганизмов:

Грамположительные аэробы: Staphylococcus aureus, Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); другие штаммы стафилококков, включая Staphylococcus hominis, Staphylococcus saprophyticus; Streptococcus pyogenes (стрептококки группы А); Streptococcus agalactiae (стрептококки группы B); Streptococcus pneumoniae (включая штаммы со средней устойчивостью к пенициллину — МПК от 0,1 до 1 мкг/мл); другие бета-гемолитические стрептококки (группы C, G, F), Streptococcus bovis (группа D), стрептококки группы Viridans. Большинство штаммов энтерококков, например Enterococcus faecalis и стафилококки, резистентные к метициллину, резистентны к большинству цефалоспориновых антибиотиков, включая цефепим.

Грамотрицательные аэробы: Pseudomonas sp., включая Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri; Escherichia coli; Klebsiella sp., включая Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae; Enterobacter sp., включая Enterobacter cloacae, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter sakazakii; Proteus sp., включая Proteus mirabilis, Proteus vulgaris; Acinetobacter calcoaceticus (subsp. anitratus, lwoffii); Aeromonas hydrophila; Capnocytophaga sp.; Citrobacter sp., включая Citrobacter diversus, Citrobacter freundii; Campylobacter jejuni; Gardnerella vaginalis; Haemophilus ducreyi; Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета- лактамазу), Haemophilus parainfluenzae; Hafnia alvei; Legionella sp.; Morganella morganii; Moraxella catarrhalis (Branhamella catarrhalis) (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу); Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазу), Neisseria meningitidis; Providencia sp., включая Providencia rettgeri, Providencia stuartii; Salmonella sp.; Serratia, включая Serratia marcescens, Serratia liquefaciens; Shigella sp.; Yersinia enterocolitica.

Цефепим неактивен в отношении некоторых штаммов Xanthomonas maltophilia (Pseudomonas maltophilia).

Анаэробы: Bacteroides sp., включая Bacteroides melaninogenicus и другие микроорганизмы ротовой полости, относящиеся к Bacteroides; Clostridium perfringens; Fusobacterium sp.; Mobiluncus sp.; Peptostreptococcus sp.; Veillonella sp. Цефепим неактивен в отношении Bacteroides fragilis и Clostridium difficile.

Средние концентрации цефепима в плазме крови у взрослых здоровых мужчин в различные сроки после однократного 30-минутного в/в введения и их фармакокинетические параметры приведены в таблице 1. T_1/2 цефепима из организма составляет в среднем около 2 ч. Общий клиренс составляет в среднем 120 мл/мин. При в/в ведении 2 г препарата с интервалом в 8 ч в течение 9 дней кумуляции препарата не наблюдалось.

Таблица 1

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутривенного введения

После в/м введения цефепим всасывается полностью. Средние концентрации цефепима в плазме крови после однократного в/м введения и их фармакокинетические параметры приведены в таблице 2.

Таблица 2

Средние концентрации цефепима в плазме (мкг/мл) после внутримышечного введения

Терапевтические концентрации цефепима обнаруживаются в следующих жидкостях и тканях: моче, желчи, перитонеальной, буллезной жидкости, слизистом секрете бронхов, простате, аппендиксе и желчном пузыре.

Цефепим метаболизируется в N-метилпирролидин, который быстро превращается в оксид N- метилпирролидина. Цефепим выводится почти полностью за счет почечных механизмов регуляции, главным образом путем гломерулярной фильтрации (почечный клиренс составляет в среднем 110 мл/мин). В моче обнаруживается приблизительно 85% от введенной дозы неизмененного цефепима, менее 1% N-метилпирролидина, около 6,8% оксида N- метилпирролидина и около 2,5% эпимера цефепима. Связывание цефепима с плазменными белками составляет менее 19% и не зависит от концентрации препарата в сыворотке крови.

После однократного в/в введения 1 г препарата больным старше 65 лет отмечалось увеличение фармакокинетического показателя AUC и уменьшение почечного клиренса по сравнению с молодыми больными. Поэтому при нарушенной функции почек больным старшего возраста может потребоваться корректировка дозы.

У больных с различной степенью почечной недостаточности T_1/2 из организма увеличивается. При тяжелых нарушениях функции почек, требующих проведения сеансов диализа, T_1/2 составляет в среднем 13 ч — при гемодиализе и 19 ч — при перитонеальном диализе. Больным с нарушенной функцией почек требуется корректировка дозы.

Фармакокинетика цефепима у больных с нарушенной функцией печени или муковисцидозом не изменена. Корректировки дозы для таких больных не требуется.

У детей в возрасте от 2 мес до 11 лет после однократного введения дозы 50 мг/кг массы тела в/в или в/м и после введения нескольких доз препарата каждые 8 ч (n=29) или каждые 12 ч (n=13), но не менее 48 ч, общий клиренс и объем распределения составляли (3,3±1,0) мл/мин/кг и (0,3 ± 0,1) л/кг. Выведение цефепима в неизмененном виде с мочой составляло (60,4±30,4)% от введенной дозы, а почечный клиренс в среднем составил (2,0±1,1) мл/мин/кг. Возраст и пол пациентов не оказывали существенного влияния на общий клиренс и объем распределения с учетом поправки на массу тела каждого.

При введении цефепима в дозе 50 мг/кг каждые 12 ч (n=13) кумуляции препарата не отмечалось, в то время как С_mах, площадь под кривой AUC и T_1/2 увеличивались примерно на 15% в стационарном состоянии при введении по схеме 50 мг/кг каждые 8 ч. Фармакокинетические параметры цефепима у детей после в/в введения в дозе 50 мг/кг сравнимы с фармакокинетическими параметрами препарата у взрослых после в/в введения 2 г. После в/м введения C_max цефепима в плазме крови в равновесном состоянии составляла в среднем 68 мкг/мл за медиану 0,75 ч . Через 8 ч после в/м введения концентрации цефепима в плазме крови составляли в среднем 6 мкг/мл. Абсолютная биодоступность цефепима после в/м инъекции составляла в среднем 82%.

Таблица 3

Концентрации препарата в СМЖ и в плазме крови у детей больных бактериальным менингитом

^** возраст от 3,1 мес до 12 лет со стандартным отклонением в возрасте ±3 года.

Доза препарата 50 мг/кг массы тела при в/в введении в течение от 5 до 20 мин каждые 8 ч . Концентрации в плазме и СМЖ определены в конце введения на 2-й или 3-й день лечения препаратом.

При значительной передозировке описаны симптомы энцефалопатии.

В случаях значительного превышения рекомендованных доз, особенно у больных с нарушенной функцией почек показан гемодиализ.

До применения препарата Максипим следует установить, отмечались ли в прошлом у больного реакции гиперчувствительности к цефепиму, другим цефалоспоринам, пенициллинам и другим бета-лактамным антибиотикам. При развитии тяжелой аллергической реакции во время введения препарата Максипим может потребоваться неотложное в/в введение ГКС, антигистаминных, вазопрессорных препаратов, в/в вливание физиологического раствора и проведение мер, направленных на поддержание функции дыхания.

Для идентификации микроорганизма-возбудителя и определения чувствительности к цефепиму следует провести соответствующие тесты. Однако Максипим® может применяться в монотерапии еще до идентификации микроорганизма возбудителя, т.к. обладает широким спектром антибактериального действия в отношении грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов. При риске смешанной аэробно/анаэробной (включая Bacteroides fragilis) инфекции лечение препаратом Максипим в комбинации с препаратом, действующим на анаэробы, можно начинать до идентификации возбудителя.

При применении практически всех антибиотиков широкого спектра действия сообщалось о случаях псевдомембранозного колита. При возникновении диареи во время лечения препаратом необходимо подтвердить диагноз колита. Легкие формы колита обычно исчезают после прекращения применения препарата; умеренные или тяжелые случаи могут потребовать соответствующего лечения.

Как и при применении других антибиотиков, лечение препаратом Максипим может приводить к колонизации нечувствительной микрофлоры. При развитии суперинфекций во время лечения необходимо принятие соответствующих мер.

Применение у детей

Препарат рекомендуется применять у детей с 2 мес. Безопасность и эффективность у детей младше 2 мес не установлена.