Метибластан®

Капсулы 5 мг: твердые желатиновые капсулы № 2, состоящие из крышечки голубого цвета и корпуса белого цвета; содержимое капсул – порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Капсулы 10 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышечки зеленого цвета и корпуса белого цвета; содержимое капсул – порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Капсулы 15 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышечки оранжевого цвета и корпуса оранжевого цвета; содержимое капсул – порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Капсулы 25 мг: твердые желатиновые капсулы № 0, состоящие из крышечки красного цвета и корпуса красного цвета; содержимое капсул – порошок от белого до бледно-желтого цвета.

Леналидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с множественной миеломой, которые получили, по меньшей мере, одну линию терапии.

• Повышенная чувствительность к леналидомиду или другим компонентам препарата.

• Беременность и период грудного вскармливания.

• Сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев, когда возможно соблюдение всех необходимых условий Программы предохранения от беременности.

• Невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

• Детский возраст (недостаточно клинического опыта применения).

С осторожностью:

У пожилых пациентов с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также у пациентов, имеющих тромбоз глубоких вен (в том числе, в анамнезе).

При совместном приеме с препаратами, повышающими риск тромбозов, а именно, с препаратами, обладающими эритропоэтической активностью, и гормонозаместительной терапией.

У пациентов с наследственной непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или нарушенным всасыванием глюкозо-галактозы, так как капсулы препарата Метибластан^®содержат лактозу.

Леналидомид – структурный аналог талидомида, который обладает выраженным тератогенным действием. Известно, что прием талидомида беременными женщинами вызывает тяжелые и жизнеугрожающие нарушения внутренних органов плода. Экспериментальные исследования на обезьянах показали результаты, сходные с описанными ранее результатами для талидомида. Риск развития врожденных дефектов очень высок, если Леналидомид применяется во время беременности. Женщинам репродуктивного возраста в период лечения препаратом Метибластан^® следует использовать эффективные методы контрацепции. Применение леналидомида должно быть прекращено, если у женщины диагностирована беременность, а пациентку необходимо направить на консультацию к врачу, имеющему опыт наблюдения беременных женщин для оценки и клинических рекомендаций. В случае, когда у женщины, являющейся сексуальным партнером пациента, получающего лечение леналидомидом, диагностируют беременность, женщину также направляют к врачу-специалисту в области тератологии для оценки ситуации и клинических рекомендаций.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли леналидомид в грудное молоко. В связи с этим, в период лечения леналидомидом грудное вскармливание должно быть прекращено.

Фертильность

Результаты исследования репродуктивной функции, которое проводили на крысах с применением леналидомида в дозах до 500 мг/кг (эти дозы превышали терапевтические дозы для человека, 25 мг и 10 мг, приблизительно в 200-500 раз, с учетом площади поверхности тела), не продемонстрировали нарушения фертильности или токсичности для организма родителей.

У пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, наиболее часто встречались следующие побочные реакции: нейтропения (39,4%), повышенная утомляемость (27,2%), запоры (23,5%), снижение аппетита (23,1%), мышечные судороги (20,1%), тромбоцитопения (18,4%), астения (17,6%), анемия (17,0%), диарея (14,2%), и сыпь (10,2%).

К наиболее тяжелым побочным реакциям относились:

•     Венозная тромбоэмболия (тромбоз глубоких вен, тромбоэмболия легочной артерии).
•     Нейтропения 4 степени тяжести.

Нейтропения и тромбоцитопения показали наибольшую зависимость от дозы препарата, что позволяет их успешно контролировать путем снижения дозы препаратов Метибластан^®/дексаметазон.

Частота побочных эффектов: очень часто (e 1/10), часто (>e1/100 до <1/10), нечасто 10 (e 1/1000 до <1/100), редко (e 1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Побочные реакции, отмечавшиеся в клинических и пострегистрационных исследованиях у пациентов с множественной миеломой, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном

^{^} Подробная информация представлена в конце данного раздела

***Данные постмаркетинговых исследовании

Дополнительная информация

Тератогениостъ

Леналидомид является структурным аналогом талидомида - вещества, обладающего активным тератогенным эффектом и вызывающего тяжелые жизнеугрожающие аномалии развития. Леналидомид индуцировал у обезьян появление врожденных аномалий, схожих с теми, что были описаны для талидомида. Если леналидомид принимается во время беременности, то можно прогнозировать тератогенный эффект, поэтому леналидомид противопоказан при беременности.

Нейтропения и тромбоцитопения

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышением частоты развития нейтропении 4 степени тяжести (у 5,1% пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, по сравнению с 0,6% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо). Фебрильная нейтропения 4 степени тяжести у пациентов, принимавших комбинацию леналидомида с дексаметазоном, отмечалась нечасто – 0,6% (у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо – 0,0%).

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном при множественной миеломе сопровождалось повышением вероятности развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов, принимавших леналидомид с дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% у пациентов, принимавших комбинацию дексаметазона и плацебо).

Венозная тромбоэмболия

Применение комбинации леналидомида с дексаметазоном у пациентов с множественной миеломой сопровождалось повышенным риском развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии. Одновременное назначение эритропоэтических средств или наличие тромбоза глубоких вен в анамнезе также могут увеличить риск тромботических осложнений у данной группы пациентов.

Инфаркт миокарда

У пациентов, принимавших леналидомид, отмечались случаи развития инфаркта миокарда, особенно при наличии известных факторов риска.

Геморрагические осложнения

Геморрагические осложнения приведены в соответствие системно-органным классам: нарушения со стороны крови и лимфатической системы; нарушения со стороны нервной системы (внутричерепное кровоизлияние); со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения (носовое кровотечение); со стороны желудочно-кишечного тракта (ректальное, геморроидальное, гингивальное кровотечения); со стороны почек и мочевыводящих путей (гематурия); со стороны сосудов (экхимозы).

Аллергические реакции

Имеются сообщения о развитии аллергических реакций/реакций гиперчувствительности. Возможна перекрестная реакция между леналидомидом и талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о развитии синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). Леналидомид не следует назначать пациентам, у которых отмечались тяжелые формы сыпи при приеме талидомида в анамнезе.

Первичные злокачественные опухоли другой локализации

* Новые злокачественные новообразования, отмечавшиеся в клинических исследованиях у пациентов с миеломой после применения комбинации леналидомида с дексаметазоном по сравнению с контролем, представляли, главным образом, базальноклеточный или плоскоклеточный рак кожи.

Острый миелолейкоз

Случаи острого миелолейкоза наблюдались в клинических исследованиях впервые диагностированной множественной миеломы у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с мелфаланом или сразу же после высокой дозы мелфалана и трансплантации аутологичных гемопоэтических стволовых клеток ( ASCT ).

Нарушения со стороны печени

Зарегистрированы следующие нарушения со стороны печени (частота не установлена): острая печеночная недостаточность и холестаз (оба потенциально фатальные), токсический гепатит, цитолитический гепатит, смешанный цитолитический/холестатический гепатит.

Рабдомиолиз

Были отмечены редкие случаи рабдомиолиза, в некоторых из них леналидомид применяли совместно со статинами.

Заболевания щитовидной железы

Были зарегистрированы случаи гипотиреоза и гипертиреоза.

Заболевания желудочно-кишечного тракта

Перфорация желудочно-кишечного тракта была зарегистрирована на фоне применения леналидомида. Перфорация желудочно-кишечного тракта может приводить к септическим осложнениям и фатальному исходу.

Эритропоэтические лекарственные средства, а также другие средства, которые могут повышать риск тромбоза, например, препараты для гормонозаместительной терапии, следует применять с осторожностью у пациентов с множественной миеломой, принимающих леналидомид в комбинации с дексаметазоном.

Дигоксин

Одновременное назначение леналидомида с дигоксином сопровождается увеличением плазменной концентрации дигоксина (С _m ах дигоксина составляла 114%, a AUC _0-∞ 108%). Таким образом, на фоне лечения леналидомидом рекомендуется мониторировать концентрацию дигоксина.

Статины

Существует повышенный риск рабдомиолиза в случае совместного применения статинов и леналидомида, который может объясняться суммацией действий этих препаратов. Необходимо тщательное клиническое и лабораторное наблюдение, особенно в течение первых недель лечения.

Дексаметазон

Одновременный однократный или многократный прием дексаметазона (40 мг/дн) не оказывает клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида при многократном приеме в дозе 25 мг/дн.

Пероральные контрацептивы

Дексаметазон, который является обязательным компонентом лечебной схемы с препаратом Метибластан^®, может уменьшать эффективность пероральных контрацептивов. Для эффективного предупреждения беременности необходимо использовать средства, указанные в Программе предохранения от беременности.

Варфарин

Не отмечено взаимного влияния на фармакокинетические параметры леналидомида и варфарина. Учитывая использование в комплексе с леналидомидом дексаметазона, нельзя исключить влияние последнего на эффекты варфарина. Таким образом, на фоне комбинированной терапии леналидомидом и дексаметазоном рекомендуется тщательный контроль концентрации варфарина.

Взаимодействие с ингибиторами Р-гликопротеина ( P - gp )

Леналидомид in vitro является субстратом P - gp , но не ингибиторов P - gp . Одновременное многократное применение сильного ингибитора P - gp , хинидина (600 мг 2 раза в сутки), или умеренного ингибитора P - gp /субстрата, темсиролимуса (25 мг), не оказывало клинически значимого эффекта на фармакокинетику леналидомида (25 мг/дн). Фармакокинетика темсиролимуса не изменялась при совместном применении с леналидомидом.

Лечение препаратом Метибластан^® необходимо проводить под наблюдением врача- химиотерапевта.

Леналидомид предназначен только для приема внутрь.

Капсулы препарата Метибластан^®, которые нельзя открывать, разламывать или разжевывать, рекомендуется принимать каждый день в одно и то же время до или после приема пищи, проглатывая целиком и запивая водой.

Рекомендуемая начальная доза препарата Метибластан^®составляет 25 мг внутрь 1 раз в день в 1-21 день повторных 28-дневных циклов.

Дексаметазон в дозе 40 мг назначают 1 раз в день в 1-4, 9-12 и 17-20 дни каждого 28-дневного цикла в ходе первых 4 циклов терапии, а затем по 40 мг 1 раз в день в 1-4 дни каждого последующего 28-дневного цикла.

Изменение дозы должно производиться на основании клинических и лабораторных данных. Врачу следует внимательно подбирать дозу дексаметазона, принимая во внимание состояние пациента и стадию заболевания.

Если с момента пропущенного приема препарата Метибластан^® прошло менее 12 часов, пациент может принять эту пропущенную дозу препарата, а если прошло более 12 часов – пропущенную дозу принимать не следует. Следующая доза препарата Метибластан^®должна быть принята на следующий день, в обычное время.

Лечение леналидомидом не должно быть начато, если абсолютное количество нейтрофилов <1,0 х 10⁹/л и/или количество тромбоцитов <75 х 10⁹/л или, в зависимости от инфильтрации костного мозга плазматическими клетками, количество тромбоцитов < 30 х 10⁹/л.

Изменение дозы в ходе лечения или его возобновления

Ниже представлены возможности изменения дозы при развитии нейтропении, тромбоцитопении или других видов токсичности 3 и 4 степени тяжести, связь которых с применением препарата Метибластан^® нельзя исключить.

• Пошаговое снижение дозы

Тромбоцитопения

В случае нейтропении врач должен рассмотреть возможность назначения пациенту препаратов фактора роста.

Дети и подростки

Леналидомид не рекомендуется для применения у детей в возрасте до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности.

Пожилые пациенты

Результаты исследования фармакокинетики леналидомида у пожилых пациентов представлены в разделе «Фармакокинетика». В ходе клинических исследований леналидомид назначался пациентам с множественной миеломой в возрасте до 86 лет. Процент пациентов в возрасте 65 лет и старше, получавших леналидомид/дексаметазон или плацебо/дексаметазон, был сопоставим. Не отмечено различий эффективности и безопасности леналидомида в зависимости от возраста, хотя нельзя исключить большую чувствительность к препарату пациентов старшей возрастной группы. Поскольку у пожилых пациентов вероятность нарушения функции почек больше, дозу препарата нужно подбирать очень осторожно, при этом, во время лечения рекомендуется мониторировать функцию почек.

Пациенты с нарушениями функции печени

Фармакокинетика леналидомида не изучалась у пациентов с нарушенной функцией печени, поэтому не представляется возможным представить рекомендации относительно изменения дозы у этой категории пациентов.

Пациенты с нарушениями функции почек

Леналидомид выделяется, главным образом, почками. В связи с этим риск токсических реакций может возрастать при нарушении функции почек. При назначении препарата Метибластан^® пациентам с нарушенной почечной функцией рекомендуется следовать указанным ниже рекомендациям.

Для пациентов с легкой степенью нарушения функции почек, не требуется изменения дозы препарата Метибластан^®. В таблице представлены начальные дозы препарата, рекомендуемые в зависимости от степени нарушения функции почек (для пациентов со средней и тяжелой степени тяжести почечной недостаточности, а также терминальной стадией почечной недостаточности).

Начальная доза леналидомида в зависимости от степени тяжести нарушения функции почек

* Доза препарата может быть повышена до 15 мг 1 раз в день после 2 циклов терапии при отсутствии ответа на терапию, но хорошей ее переносимости.

** Доза препарата может быть повышена до 10 мг 1 раз в день при хорошей переносимости терапии.

После начала лечения леналидомидом последующее изменение дозы у пациентов с нарушениями функции почек должно базироваться на индивидуальной переносимости лечения как указывалось ранее.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности, указанного на упаковке.

Метибластан® - инструкция по медицинскому применению - РУ № ЛП-003551 от 2016-05-11

Одна капсула 5 мг содержит:

активное вещество: леналидомид – 5,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза – 140,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 80.60 мг; кроскармеллоза натрия – 7,05 мг; магния стеарат – 2,35 мг; капсула (корпус/крышечка): желатин – до 100%/до 100%; титана диоксид – 0,06591%/0,02746%; краситель азорубин – -/0.00460%; краситель бриллиантовый голубой – -/0,02690%.

Одна капсула 10 мг содержит:

активное вещество: леналидомид – 10,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза – 290,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 122,40 мг; кроскармеллоза натрия – 13,20 мг; магния стеарат – 4,40 мг; капсула (корпус/крышечка): желатин – до 100%/до 100%; титана диоксид – 0,06591%/0,02746%; краситель хинолиновый желтый – -/0,10770%; краситель солнечный закат желтый – -/0,00460%; краситель бриллиантовый голубой – -/0,09230%.

Одна капсула 15 мг содержит:

активное вещество: леналидомид – 15,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза – 288,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 119,40 мг; кроскармеллоза натрия – 13,20 мг; магния стеарат – 4,40 мг; капсула (корпус/крышечка): желатин – до 100%/до 100%; титана диоксид – 0,03845%/0,03845%; краситель солнечный закат желтый – 0,19230%/0,19230%; краситель красный очаровательный – 0,00850%/0,00850%.

Одна капсула 25 мг содержит:

активное вещество: леналидомид – 25,0 мг;

вспомогательные вещества: лактоза – 285,0 мг; целлюлоза микрокристаллическая – 112,40 мг; кроскармеллоза натрия – 13,20 мг; магния стеарат – 4,40 мг; капсула (корпус/крышечка): желатин – до 100%/до 100%; титана диоксид – 0,02197%/0,02197%; краситель хинолиновый желтый – 0,04000%/0,04000%; краситель азорубин – 0,03770%/0,03770%; краситель красный очаровательный – 0,08460%/0,08460%.

Леналидомид является ведущим соединением нового класса иммуномодуляторов ( IMiDsSM ), который обладает как иммуномодулирующими, так и антиангиогенными свойствами.

Леналидомид ингибирует секрецию провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли-альфа (ФНО-α), интерлейкин-1β (ИЛ-1β), ИЛ-6 и ИЛ-12, из липосахарид (ЛПС)-стимулированных периферических мононуклеарных клеток крови (ПМКК).

Леналидомид повышает продукцию противовоспалительного цитокина ИЛ-10 из ЛПС-стимулированных ПМКК, вследствие чего происходит ингибирование экспрессии, но не ферментной активности циклооксигеназы-2 (ЦОГ-2).

Леналидомид индуцирует пролиферацию Т-клеток и повышает синтез ИЛ-2 и интерферона-1γ, а также повышает цитотоксическую активность собственных клеток-киллеров.

Леналидомид ингибирует пролиферацию клеток различных линий гемопоэтических опухолей, главным образом тех, которые имеют цитогенетические дефекты хромосомы 5.

На модели дифференциации эритроидных клеток-предшественниц леналидомид индуцирует экспрессию фетального гемоглобина, судя по дифференциации CD 34⁺стволовых гемопоэтических клеток.

Леналидомид ингибирует ангиогенез, блокируя образование микрососудов и эндотелиальных каналов, а также миграцию эндотелиальных клеток на модели ангиогенеза in vitro . Кроме того, леналидомид ингибирует синтез проангиогенного сосудистого эндотелиального фактора роста посредством РС-3 клеток опухоли предстательной железы.

Леналидомид представляет собой рацемическую смесь двух оптически активных форм: S (-) и R (+) с суммарным оптическим вращением, равным нулю.

Абсорбция:

После приема внутрь здоровыми добровольцами леналидомид быстро всасывается; при этом максимальная концентрация достигается через 0,625-1,5 часа после однократного приема. Фармакокинетическое распределение имеет линейный характер. Максимальная концентрация (С _m ах ) и площадь под кривой «концентрация-время» ( AUC ) повышаются пропорционально увеличению дозы. Повторные приемы препарата не приводят к его кумуляции. Леналидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи. С _m ах и AUC экспозиция леналидомида у пациентов с множественной миеломой выше, чем у здоровых добровольцев, что объясняется более низким отношением клиренса к фильтрации ( CL / F ) у пациентов с множественной миеломой по сравнению со здоровыми добровольцами.

Распределение:

In vitro связывание (¹⁴С)-леналидомида с белками плазмы пациентов с множественной миеломой и здоровых добровольцев составляло 22,7% и 29,2%, соответственно. Леналидомид присутствует в семенной жидкости (<0,01% от дозы) после приема его в дозе 25 мг в день, но не определяется в семенной жидкости спустя 3 дня после прекращения приема препарата.

Метаболизм и выведение:

Результаты исследований метаболизма in vitro указывают, что изоферменты системы цитохрома Р450 не принимают участия в метаболизме леналидомида у человека, поэтому метаболические лекарственные взаимодействия при совместном применении леналидомида и препаратов, ингибирующих изоферменты системы цитохрома Р450, маловероятны. Результаты исследований in vitro демонстрируют отсутствие ингибирующего действия леналидомида на изоферменты CYP 1 A 2, CYP 2 C 9, CYP 2 C 19, CYP 2 D 6, CYP 2 E 1, CYP 3 A или UGT 1 A 1. Таким образом, маловероятно, что леналидомид будет способствовать развитию любых клинически значимых лекарственных взаимодействий при одновременном назначении с субстратами этих изоферментов.

По данным исследований in vitro леналидомид не является субстратом белка резистентности рака молочной железы ( BCRP ), переносчиков белка множественной лекарственной устойчивости ( MRP ) MRP 1, MRP 2 или MRP 3. переносчиков органических анионов ( OAT ) ОАТ1 и ОАТЗ, переносчиков органических катионов (ОСТ) ОСТ1 и ОСТ2, белка-переносчика семейства MATE ( multidrug and toxin extrusion protein ). MATE 1. и оригинальных переносчиков органических катионов ( OCTN ), OCTN 1 и OCTN 2.

Неизвестно, проявляет ли леналидомид ингибиторные свойства в отношении энергозависимых переносчиков BSEP ( Bile Salt Export Pump – насос экспорта желчных кислот), BCRP , MRP 2, ОАТ1, ОАТЗ, ОАТР1В1, ОАТР1ВЗ или ОСТ2 in vivo , при том, что ингибиторного действия in vitro в концентрациях до 20 мкмоль у него не отмечалось.

Леналидомид практически не метаболизируется в организме, так как 65-85% его дозы выделяется почками в неизменном виде. Таким образом, почечный клиренс превышает скорость гломерулярной фильтрации, тем не менее, процесс выведения носит и активный характер.

При приеме в рекомендованных дозах (5-25 мг/дн) период полувыведения препарата составляет примерно 3 часа у здоровых добровольцев и от 3-х до 5-ти часов у больных множественной миеломой.

Фармакокинетика в особых клинических случаях.

Пожилые пациенты

Специальных клинических исследований леналидомида у пожилых пациентов не проводилось. Популяционный анализ, в который были включены фармакокинетические данные пациентов в возрасте от 39 до 85 лет, не выявил влияния возраста на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Учитывая повышенную вероятность нарушения функций почек в пожилом возрасте, следует соблюдать осторожность при подборе дозы препарата и осуществлять тщательный контроль функции почек на фоне проведения терапии.

Пациенты с почечной недостаточностью

С _m ах не различается у пациентов с нормальной и нарушенной функцией почек. При этом выведение леналидомида замедляется пропорционально степени нарушения почечной функции. Снижение клиренса креатинина (КК) ниже 50 мл/мин сопровождается повышением AUC . Значения AUC повысились примерно в 2,5, 4 и 5 раз у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести, тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности, соответственно, по сравнению с группой, объединяющей пациентов с нормальной функцией почек и пациентов с легкой почечной недостаточностью. Период полувыведения леналидомида повышается примерно с 3,5 часов (у пациентов с КК выше 50 мл/мин) до приблизительно 9 часов (у пациентов с КК менее 50 мл/мин). Примерно 30% препарата выводилось из организма в ходе 4-часового сеанса диализа. Рекомендации по изменению дозы препарата Метибластан^® у пациентов с почечной недостаточностью приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Пациенты с печеночной недостаточностью

Популяционный анализ фармакокинетических данных пациентов с печеночной недостаточностью легкой степени тяжести (общий билирубин >1 и ≤1,5 х ВГН, верхняя граница нормы, или ACT > ВГН) показал отсутствие влияния печеночной недостаточности легкой степени тяжести на клиренс леналидомида (экспозиция в плазме). Данные в отношении пациентов с печеночной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести не получены.

Другие внутренние факторы

Популяционный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимого влияния массы тела (33-135 кг), пола, расы и вида онкогематологического заболевания на клиренс леналидомида у взрослых пациентов.

Специального плана действий при передозировке леналидомида у пациентов с множественной миеломой в настоящее время не выработано, несмотря на то, что в исследованиях по определению диапазона доз часть пациентов получала дозы до 150 мг и в исследованиях воздействия однократной дозы – до 400 мг препарата. Токсические проявления, лимитировавшие величину дозы в этих исследованиях, были исключительно гематологическими.

Лечение препаратом Метибластан^® необходимо проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться и на женщин, и на мужчин.

Для женщин с несохраненным детородным потенциалом

• возраст e 50 лет и длительность естественной аменореи e 1 года*
• ранняя недостаточность яичников, подтвержденная гинекологом
• двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе
• генотип XY , синдром Тернера, анатомический дефект матки
• * аменорея вследствие противораковой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала

Применение леналидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в тех случаях, если не соблюдены следующие условия:

Женщина

• должна знать о возможном тератогенном действии препарата Метибластан^® на нерожденного ребенка;
• должна понимать необходимость непрерывного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время лечения и 4 недель после лечения препаратом Метибластан^®;
• даже в случае аменореи должна соблюдать все правила эффективной контрацепции;
• быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;
• должна знать и понимать возможные последствия беременности, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;
• должна понимать необходимость соблюдения всех правил эффективной контрацепции на фоне приема препарата Метибластан^®, который можно начинать сразу же после получения отрицательных результатов теста на беременность;
• должна осознавать необходимость проведения теста и выполнять тест на беременность каждые 4 недели;
• должна подтвердить, что понимает риск возможных нежелательных последствий и необходимость их предупреждения в период лечения препаратом Метибластан^®.

Применение у мужчин:

Данные изучения фармакокинетики леналидомида у мужчин-добровольцев свидетельствуют о том, что леналидомид может содержаться в семенной жидкости пациентов в период лечения в предельно низких концентрациях, и не определяется через 3 дня после прекращения применения препарата у здоровых добровольцев. В качестве меры предосторожности, учитывая возможное снижение скорости выведения леналидомида в особых группах пациентов (у пациентов с нарушениями функции почек), у всех пациентов-мужчин, принимающих препарат Метибластан^®, должны быть соблюдены следующие условия: 

Мужчина

• должен понимать возможный риск тератогенного действия препарата Метибластан^® при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом;
• должен понимать необходимость использования презервативов (даже после перенесенной вазэктомии) при сексуальном контакте с беременными женщинами или женщинами с сохраненным детородным потенциалом, не использующими надежные методы контрацепции в период лечения, и в течение 1 недели после приостановки лечения и/или завершения лечения;
• должен понимать, что если его партнерша забеременела во время его лечения препаратом Метибластан^® или сразу же после прекращения терапии препаратом Метибластан^®, то он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, и что его партнерше рекомендуется обратиться за консультацией к врачу-тератологу.

Врач, назначающий лечение препаратом Метибластан ^®женщинам с сохраненным детородным потенциалом, должен

• удостовериться в том, что пациентка удовлетворяет всем условиям Программы предохранения от беременности , включая подтверждение того, что она адекватно понимает ситуацию;
• получить согласие пациентки на обязательное соблюдение ею всех условий вышеуказанной Программы.

Правила контрацепции:

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 недель до начала лечения, во время терапии препаратом Метибластан^® и в течение 4 недель после окончания лечения, даже в случае перерывов в лечении. Исключение составляют лишь пациентки, которые воздерживаются от гетеросексуальных отношений на протяжении всего указанного срока, что подтверждается документально ежемесячно. Если пациентке не подобран эффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к врачу-гинекологу для подбора метода эффективной контрацепции. Пациентка должна сразу же начать использование эффективного метода контрацепции.

К высокоэффективным методам контрацепции относятся:

• Подкожные гормональные импланты;
• Внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;
• Депо-препараты медроксипрогестерон ацетата;
• Перевязка маточных труб;
• Вазэктомия партнера (подтверждаемая двумя отрицательными анализами семенной жидкости);
• Прогестерон-содержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например, дезогестрел).

Прием комбинированных пероральных контрацептивов не показан пациентам с множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения препаратом Метибластан^® и дексаметазоном. Для эффективной контрацепции этим пациентам рекомендуется использовать один из перечисленных выше методов. Повышенный риск развития тромбоэмболий сохраняется в течение 4-6 недель после прекращения приема комбинированных противозачаточных средств.

Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Пациенткам с нейтропенией, использующим в качестве противозачаточного средства подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, необходимо профилактически назначать антибиотики в связи с повышенным риском инфекционных осложнений в момент установки этих терапевтических систем.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усиливать выраженность нейтропении или тромбоцитопении у пациентки.

Тесты на беременность (чувствительность не менее 25 мМЕ/мл) должны выполняться в присутствии врача для всех женщин с сохраненным детородным потенциалом, включая и тех, которые полностью и непрерывно воздерживаются от гетеросексуальных отношений. После того, как пациентки используют эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тесты выполняются в день назначения лечения или за 3 дня до визита к лечащему врачу, а затем каждые 4 недели, в том числе и после окончания приема препарата Метибластан^®. Результаты теста должны подтвердить отсутствие беременности у пациентки на фоне лечения препаратом Метибластан^®.

Мужчины-пациенты должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения препаратом Метибластан^®, во время перерыва в лечении и в течение 1 недели после прекращения лечения в том случае, если сексуальный партнер - беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не использующая высокоэффективные методы контрацепции (даже если мужчина перенес вазэктомию).

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать Метибластан^® другим лицам. Неиспользованный препарат необходимо возвратить в медицинское учреждение по окончании лечения. Пациентам не разрешается сдавать кровь или сперму в качестве донора на протяжении всего лечения препаратом Метибластан^® и в течение 1 недели после его окончания.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам не допустить воздействия леналидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит все необходимые обучающие материалы медицинскому персоналу с целью усилить предостережения в отношении тератогенности леналидомида, рекомендовать контрацепцию перед началом терапии и разъяснить необходимость проведения теста на беременность. Врач должен информировать пациентов мужского и женского пола о тератогенном риске леналидомида и строгих мерах по предохранению от беременности, как указано в Программе предохранения от беременности, и обеспечить пациентов обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным инструментом в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного инструмента для контролирования назначения и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к показанию, с целью тщательного мониторирования случаев применения по неодобренным показаниям в Российской Федерации. В идеале, тест на беременность, назначение лечения и выдача препарата должны происходить в один и тот же день. Выдача леналидомида женщинам репродуктивного возраста должна происходить в течение 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача. Женщинам репродуктивного возраста леналидомид может быть выдан/выписан максимально на срок до 4 недель, в то время как другим пациентам – на срок до 12 недель.

Сердечно-сосудистые заболевания

Инфаркт миокарда

Имеются сообщения о случаях инфаркта миокарда у пациентов, принимающих леналидомид, в частности, у лиц, имеющих факторы риска сердечно-сосудистых заболеваний. В случае наличия факторов риска, включая, в первую очередь, тромбозы в анамнезе, необходимо контролировать состояние пациентов, а также предпринимать действия, направленные на возможное уменьшение влияния факторов риска (курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемии).

Венозная и артериальная тромбоэмболия

На фоне комбинированной терапии препаратом Метибластан^® и дексаметазоном отмечается повышение частоты венозных тромбоэмболий (в основном, тромбозов глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии), а также артериальных тромбоэмболий (главным образом, инфаркта миокарда и инсульта) у пациентов с множественной миеломой. Следовательно, необходимо наблюдать за пациентами, имеющими факторы риска тромбоэмболий, в том числе и тромбозы в анамнезе. Следует предпринимать меры по возможному устранению таких факторов риска как курение, артериальная гипертензия, гиперлипидемия.

Наибольшее прогностическое значение имеют тромбоэмболические осложнения в анамнезе, сопутствующая терапия эритропоэтином, заместительная гормональная терапия. Таким образом, препараты, обладающие эритропоэтической активностью, а также другие препараты, которые могут повышать риск развития тромбозов (например, гормонозаместительная терапия), должны назначаться с осторожностью пациентам с множественной миеломой, принимающим леналидомид вместе с дексаметазоном. Концентрация гемоглобина выше 120 г/л предполагает прекращение терапии эритропоэтином. Врачи и пациенты должны внимательно оценивать клинические симптомы, свидетельствующие о возможной тромбоэмболии. Пациенты должны быть предупреждены о необходимости немедленного обращения к врачу в случае появления таких симптомов как одышка, боль в грудной клетке, отек верхней или нижней конечности.

Для профилактики венозных тромбоэмболий, особенно у пациентов, имеющих дополнительные факторы риска, рекомендуется использовать низкомолекулярные гепарин или варфарин. Решение о назначении противотромботической терапии следует принимать после тщательной оценки индивидуальных факторов риска.

Если у пациента появляются симптомы тромбоэмболий, необходимо прекратить лечение леналидомидом и назначить стандартную антикоагулянтную терапию. После того, как состояние пациента стабилизируется на антикоагулянтной терапии, и симптомы тромбоэмболии будут устранены, можно вновь начать лечение леналидомидом в той же дозе, при благоприятной оценке соотношения польза/риск. Пациенту следует продолжить антикоагулянтную терапию в течение всего дальнейшего периода лечения леналидомидом.

Нейтропения и тромбоцитопения

Тяжелыми дозо-лимитирующими токсическими явлениями леналидомида являются нейтропения и тромбоцитопения. Развернутый анализ крови, включая определение количества лейкоцитов, формулы крови, количества тромбоцитов, гемоглобина, гематокрита необходимо выполнять до начала терапии, каждую неделю в течение первых 8 недель терапии леналидомидом и, затем, ежемесячно для мониторинга цитопений. При развитии нейтропении может потребоваться снижение дозы препарата. В случае развития нейтропении целесообразно назначение препаратов фактора роста. Пациенты должны быть проинформированы о необходимости своевременно сообщать лечащему врачу о любых повышениях температуры. Следует с осторожностью назначать леналидомид с другими миелосупрессивными препаратами.

Риск развития нейтропении 4 степени тяжести у пациентов с множественной миеломой при одновременном назначении препарата Метибластан^® и дексаметазона очень высок (5,1% в группе пациентов, получавших препарат Метибластан^®/дексаметазон, относительно 0,6% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Эпизоды фебрильной нейтропении 4 степени тяжести регистрируются нечасто (0,6% в группе пациентов, получавших Метибластан^®/дексаметазон, относительно 0,0% в группе пациентов, получавших плацебо/дексаметазон). Высокая частота развития тромбоцитопении 3 и 4 степени тяжести отмечается у пациентов с множественной миеломой при одновременном назначении препарата Метибластан^® и дексаметазона (9,9% и 1,4%, соответственно, у пациентов на фоне лечения препаратом Метибластан^®/дексаметазоном, относительно 2,3% и 0,0% - на фоне лечения плацебо/дексаметазоном). Рекомендуется тщательный контроль со стороны и врача, и пациента симптомов повышенной кровоточивости, включая петехии и кровохарканье, особенно в случаях, когда одновременно применяемые лекарственные препараты способны повышать склонность к кровотечениям.

Инфекционные заболевания с/без нейтропении

При приеме препарата Метибластан^® возможно развитие инфекционных заболеваний, включая пневмонию. Менее, чем у трети пациентов, инфекции 3 степени тяжести развивалась при отсутствии нейтропении. Необходим тщательный контроль состояния пациентов с риском возникновения инфекционных заболеваний. При наличии первых признаков инфекции (кашель, повышение температуры тела и т.д.), необходимо обратиться к врачу для предотвращения развития заболевания и возникновения осложнений.

Почечная недостаточность

Учитывая преимущественное выделение препарата Метибластан^® почками, у пациентов почечной недостаточностью необходимо тщательно контролировать состояние функции почек и дозу препарата Метибластан^®.

Заболевания щитовидной железы

Имеются сообщения о случаях гипотиреоза и гипертиреоза. Перед началом лечения следует оценить сопутствующие заболевания, способные оказывать влияние на функцию щитовидной железы. Рекомендуется проводить оценку функции щитовидной железы перед началом лечения и ее регулярный контроль на фоне применения препарата Метибластан^®.

Периферическая нейропатия

Нельзя исключить возможность нейротоксического действия препарата Метибластан^® при длительном его приеме, учитывая структурное подобие молекул препарата Метибластан^®и талидомида, который известен своим выраженным нейротоксическим побочным эффектом.

Синдром лизиса опухоли

В связи с выраженной анти неопластической активностью препарата Метибластан^®возможно развитие синдрома лизиса опухоли, особенно у пациентов, имеющих большую опухолевую массу. За этими пациентами должно быть организовано соответствующее наблюдение, и применение общепринятых профилактических мер.

Аллергические реакции

Имеются сообщения о случаях аллергических реакций/реакций повышенной чувствительности. В связи с тем, что имеются научные публикации о возможных перекрестных реакциях между леналидомидом и талидомидом, следует с особой тщательностью контролировать состояние пациентов, у которых в анамнезе есть указания на аллергические реакции в период лечения талидомидом.

Тяжелые кожные реакции

Имеются сообщения о случаях синдрома Стивенса-Джонсона (ССД) и токсического эпидермального некролиза (ТЭН). При появлении экфолиативных или буллезных высыпаний на коже, или подозрении на развитие ССД или ТЭН следует немедленно прекратить применение леналидомида, лечение которым не следует возобновлять и после исчезновения кожных проявлений. Необходимость перерыва или отмены леналидомида следует рассмотреть в случае появления других видов кожных реакций в зависимости от их выраженности. Леналидомид нельзя назначать пациентам, у которых имеются в анамнезе указания на тяжелые кожные реакции на фоне применения талидомида.

Развитие первичных злокачественных опухолей другой локализации (ПОДЛ)

В клинических исследованиях отмечена более высокая частота возникновения первичных злокачественных опухолей другой локализации у пациентов, ранее получавших лечение леналидомидом и дексаметазоном (3,98 на 100 пациенто-лет) по сравнению с контрольной группой (1,38 на 100 пациенто-лет). Неинвазивные ПОДЛ включали базалиому и плоскоклеточный рак кожи. Большая часть инвазивных ПОДЛ относилась к солидным опухолям. В клинических исследованиях у пациентов с вновь диагностированной множественной миеломой, получавших Метибластан^®, отмечено увеличение в 4 раза (7%) случаев ПОДЛ по сравнению с контрольной группой (1,8%).

Из инвазивных ПОДЛ у пациентов, получающих комбинированное лечение препаратом Метибластан^® и мелфаланом, или сразу после применения высоких доз мелфалана и аутологичной трансплантации стволовых клеток, отмечены случаи острого миелоидного лейкоза, синдрома миелоидной дисплазии и солидных опухолей. Случаи развития В-клеточных опухолей (включая лимфому Ходжкина) были отмечены в клинических исследованиях, когда Метибластан^® применяли после трансплантации стволовых клеток. Риск развития ПОДЛ следует учитывать перед назначением препарата Метибластан^®. Врачи должны внимательно обследовать пациентов с использованием стандартных диагностических методов для выявления ПОДЛ как перед принятием решения о назначении препарата Метибластан^®, так и в течение всего периода лечения препаратом Метибластан^®. Лечение следует проводить согласно общепринятым рекомендациям.

Нарушения со стороны печени

Печеночная недостаточность, включая случаи смерти, зарегистрирована у пациентов, получавших лечение леналидомидом в комбинации с дексаметазоном: острая печеночная недостаточность, токсический гепатит, цитолитический гепатит, холестатический гепатит и смешанный цитолитический/холестатический гепатит. Механизмы тяжелой лекарственной гепатотоксичности остаются неизвестными, хотя в некоторых случаях предыдущее вирусное заболевание печени, исходное повышение активности ферментов печени и, возможно, лечение антибиотиками могут быть факторами риска.

Часто регистрировались отклонения в результатах оценки функции печени, но, обычно, они были бессимптомными и обратимыми после прекращения терапии. После восстановления показателей до исходного уровня терапию можно возобновить в более низкой дозе.

Леналидомид выводится почками. Важно скорректировать дозу препарата у пациентов с почечной недостаточностью, чтобы избежать достижения концентраций в плазме крови, которые могут повысить риск развития гематологических побочных эффектов или гепатотоксичности. Рекомендуется контролировать функцию печени, особенно при наличии сопутствующего вирусного заболевания печени или указания на него в анамнезе, или при применении леналидомида в комбинации с препаратами, вызывающими нарушение функции печени.

Катаракта

Более высокая частота развития катаракты отмечалась у пациентов, получавших леналидомид в комбинации с дексаметазоном, особенно при длительном применении. Рекомендуется регулярный контроль зрительной функции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами н работать с механизмами

Некоторые побочные действия препарата Метибластан^®, такие как головокружение, слабость, сонливость и неясное зрение могут отрицательно влиять на способность управления автомобилем и выполнения потенциально опасных видов деятельности, требующих повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении описанных нежелательных явлений следует воздержаться от выполнения данных видов деятельности.