Натрия микофенолат (Mycophenolate sodium)

Mycophenolic Acid

Профилактика острого отторжения трансплантата у больных с аллогенными трансплантатами почки, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии и глюкокортикостероидами.

Внутрь, проглатывая целиком, не разжевывая, не разламывая, натощак или вместе с пищей.

Терапию препаратом Майфортик® у пациентов, которые не получали его раньше, начинают в первые 48 ч после трансплантации. Рекомендованная доза составляет 720 мг (4 табл. в кишечнорастворимой оболочке по 180 мг или 2 табл. по 360 мг) 2 раза в сутки (суточная доза — 1440 мг). У больных, получающих микофенолата мофетил (ММФ) в дозе 2 мг, ММФ может быть заменен на препарат Майфортик® в дозе 720 мг 2 раза в сутки.

Эпизоды реакции отторжения. Реакция отторжения трансплантата не приводит к изменению фармакокинетики микофеноловой кислоты. В этих случаях изменения режима дозирования не требуется.

-Повышенная чувствительность к микофенолата натрию, микофеноловой кислоте, микофенолата мофетилу или любому компоненту препарата.

-Детский возраст (эффективность и безопасность не изучены)

С осторожностью:

врожденная недостаточность гипоксантингуанинфосфорибозилтрансферазы (в т.ч. при синдромах Леша-Найхана и Келли-Сигмиллера);

заболевания ЖКТ в фазе обострения.

У пациентов с отсроченным восстановлением функции почечного трансплантата изменение дозы препарата Майфортик® не требуется. Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с хроническим тяжелым нарушением функции почек (скорость клубочковой фильтрации — менее 25 мл×мин-1× 1,73 м2).

Эффективность и безопасность препарата Майфортик® у детей не изучались. Имеются ограниченные данные по фармакокинетике у детей, перенесших трансплантацию почки. В настоящий момент конкретных рекомендаций по режиму дозирования у детей не разработано.

Коррекция режима дозирования у пожилых больных не требуется.

Злокачественные новообразования. У пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию несколькими препаратами, в т.ч. МФК, повышен риск развития лимфом и других новообразований, в частности, кожи. В ходе исследований злокачественные новообразования развивались на фоне приема препарата Майфортик® со следующей частотой:

лимфопролиферативные заболевания или лимфомы развились у двух пациентов с почечным трансплантатом de novo (0,9%) и у двух пациентов (1,3%) с почкой, получавших терапию в течение года;

немеланомные карциномы кожи развились у 0,9% с почечным трансплантатом de novo и у 1,8% пациентов с пересаженной почкой, ранее получавших поддерживающую терапию препаратом Майфортик® в течение периода до 1 года;

другие злокачественные новообразования развились у 0,5% пациентов с почечным трансплантатом de novo и у 0,6% пациентов с пересаженной почкой, получавших поддерживающую терапию.

Инфекционные заболевания (оппортунистические инфекции). У больных с недавно пересаженной почкой, получавших в течение 1 года препарат Майфортик® в составе комплексной иммуносупрессивной терапии, наиболее часто отмечались ЦМВ-инфекция, кандидоз и инфекция, вызванная вирусом простого герпеса. В ходе исследований было показано, что ЦМВ-инфекция (подтвержденная серологически, виремией или клиническими данными) отмечалась с частотой 21,6% у больных с недавно пересаженной почкой и у 1,9% больных со стабильно функционирующим трансплантатом на фоне длительной поддерживающей терапии. 

Инфекции и инвазии: очень часто — вирусные, бактериальные и грибковые инфекции; часто — инфекции верхних дыхательных путей; иногда — раневые инфекции, сепсис, остеомиелит*.

Со стороны кровеносной и лимфатической систем: очень часто — лейкопения; часто — анемия, тромбоцитопения; иногда — лимфоцеле*, лимфопения*, нейтропения, лимфаденопатия*.

Психические нарушения: иногда — нарушения сна*, бредовое восприятие*.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; иногда — тремор, бессонница*.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — кашель; иногда — «застойное» легкое*, стридор.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто — диарея; часто — вздутие живота, боль в животе, запор, диспепсия, метеоризм, гастрит, послабление стула, тошнота, рвота; иногда — напряженность брюшной стенки, панкреатит, отрыжка, галитоз (неприятный запах изо рта), кишечная непроходимость, эзофагит*, пептическая язва*, субилеус*, изменение цвета языка, желудочно-кишечное кровотечение, сухость во рту, изъязвление губ, закупорка выводного протока околоушной слюнной железы*, гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь, гиперплазия десен, перитонит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — утомляемость, пирексия; иногда — гриппоподобные заболевания, отеки нижних конечностей*, боль, тремор*, жажда*, слабость*.

Со стороны эндокринной системы и обмена веществ: иногда — анорексия, гиперлипидемия, сахарный диабет*, гиперхолестеринемия, гипофосфатемия *.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: иногда — алопеция, ушибы*.

Со стороны печени: часто — отклонения результатов функциональных тестов печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: иногда — тахикардия, отек легких*, желудочковые экстрасистолы*.

Со стороны органов зрения: иногда — конъюнктивит*, «затуманивание» зрения*.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: иногда — артрит*, боль в спине*, мышечные судороги*.

Доброкачественные и злокачественные опухоли: иногда — папиллома кожи*, базальноклеточная карцинома*, саркома Капоши*, лимфопролиферативные нарушения, чешуйчато-клеточная карцинома*.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — повышение уровня креатинина в крови; иногда — гематурия*, некроз почечных канальцев, стриктура уретры.

Со стороны репродуктивной системы: иногда — импотенция.

* данное нежелательное явление было зарегистрировано только у одного пациента из 372.

Профиль нежелательных явлений не отличался у пациентов с пересаженной почкой de novo и у пациентов, ранее получавших поддерживающую терапию, однако частота развития нежелательных явлений была ниже во второй группе.

Перечисленные ниже побочные эффекты наблюдались на фоне приема препаратов, содержащих в качестве активного вещества микофеноловую кислоту («класс-эффекты»):

Инфекции и инвазии: тяжелого течения, иногда угрожающие жизни инфекционные заболевания (в ряде случаев с летальным исходом), в т.ч. менингит, инфекционный эндокардит, туберкулез, атипичные инфекции, вызванные микобактериями. Сообщалось о развитии полиомавирусной нефропатии (особенно ассоциированной с ВК-вирусом).

При применении микофенолата мофетила (производного микофеноловой кислоты — активного вещества препарата Майфортик®) сообщалось о развитии прогрессирующей мультифокальной лейкоэнцефалопатии, в отдельных случаях — с летальным исходом.

Со стороны системы кроветворения: нейтропения, панцитопения. При применении микофенолата мофетила в комбинации с другими иммунодепрессантами отмечались случаи развития парциальной красноклеточной аплазии костного мозга.

Со стороны пищеварительной системы: колит, эзофагит (в т.ч. ЦМВ-колит и ЦМВ-эзофагит), ЦМВ-гастрит, панкреатит, перфорация стенки кишки, желудочно-кишечное кровотечение, язва желудка и/или двенадцатиперстной кишки, кишечная непроходимость.

Азатиоприн. Поскольку специальных исследований взаимодействия препарата Майфортик® и азатиоприна не проводилось, их не следует назначать одновременно.

Живые вакцины. Не следует использовать живые вакцины у больных с нарушенным иммунным ответом. При использовании других вакцин выработка антител может быть снижена.

Ацикловир. У больных с нарушением функции почек могут повышаться концентрации в крови как ГМФК, так и ацикловира. Возможно, оба препарата конкурируют при выведении из организма (сходный путь выведения — канальцевая секреция). Такие пациенты требуют тщательного наблюдения.

Антацидные препараты, содержащие гидроксид магния и алюминия. При одновременном назначении с антацидами всасывание микофенолата натрия снижается, в результате чего AUC МФК уменьшается на 37% и Cmax — на 25%. Следует соблюдать осторожность при сочетанном применении препарата Майфортик® с антацидными препаратами, содержащими гидроксид магния и алюминия.

Колестирамин и препараты, влияющие на печеночно-кишечную циркуляцию. В связи со своей способностью связывать желчные кислоты в кишечнике, колестирамин может снижать концентрацию МФК в крови и AUC. В связи возможным снижением эффективности препарата Майфортик®, следует соблюдать осторожность при его сочетанном применении с колестирамином и препаратами, влияющими на печеночно-кишечную циркуляцию.

Ганцикловир. Присоединение ганцикловира не влияет на фармакокинетику МФК и ГМФК. При достижении терапевтической концентрации МФК клиренс ганцикловира не изменяется. Тем не менее, при сочетанном назначении препарата Майфортик® и ганцикловира больным с нарушением функции почек может потребоваться коррекция режима дозирования ганцикловира, и за такими пациентами должно быть установлено тщательное наблюдение.

Такролимус. У пациентов со стабильным трансплантатом почки в исследовании с перекрестным дизайном изучалась фармакокинетика препарата Майфортик® в равновесном состоянии при его одновременном применении с препаратом Сандиммун® Неорал® и такролимусом. Средние значения AUC МФК при совместном приеме препарата Майфортик® и такролимуса были на 19% выше, чем при совместном приеме препаратов Майфортик® и Сандиммун® Неорал®, а значения Cmax МФК — на 20% ниже. Для ГМФК значения AUC и Cmax были на 30% ниже при приеме препарата Майфортик® с такролимусом, чем при приеме препарата Майфортик® с препаратом Сандиммун®Неорал®.

Пероральные контрацептивы. Метаболизируются посредством реакций окисления, в то время как препарат Майфортик® — посредством глюкуронирования. Влияние пероральных контрацептивов на фармакокинетику препарата Майфортик® маловероятно, и, следовательно, вряд ли можно ожидать каких-либо клинически значимых взаимодействий. С другой стороны, если принять во внимание тот факт, что влияние длительной терапии препаратом Майфортик® на фармакокинетику пероральных контрацептивов еще не изучено, нельзя исключить вероятность снижения эффективности контрацептивов.

Циклоспорин. В исследованиях у больных со стабильным почечным трансплантатом было показано, что на фоне равновесных концентраций препарата Майфортик® фармакокинетика циклоспорина не изменялась.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Препарат Майфортик® ингибирует синтез гуанозиновых нуклеотидов посредством селективного подавления ключевого фермента синтеза пуринов — инозинмонофосфатдегидрогеназы. Благодаря данному механизму эффективно подавляет пролиферацию Т- и В-лимфоцитов, причем в значительно большей степени, чем других клеток, поскольку пролиферация лимфоцитов зависит в основном от синтеза пуринов de novo.

Подавление пролиферации Т- и В-лимфоцитов препаратом Майфортик® дополняет действие ингибиторов кальциневрина, нарушающих продукцию цитокинов и воздействующих на Т-лимфоциты в фазе покоя клеточного цикла.

Всасывание. После приема внутрь натриевая соль микофеноловой кислоты (МФК) интенсивно всасывается. Благодаря наличию кишечнорастворимого пленочного покрытия Cmax МФК достигается приблизительно через 1,5–2 ч. В исследованиях in vitro было показано, что особый состав кишечнорастворимого пленочного покрытия препарата Майфортик® препятствует высвобождению МФК в кислой среде, аналогичной кислой среде желудка.

У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, степень абсорбции МФК из ЖКТ — 93%, а биодоступность — 72%. В диапазоне доз от 180 до 2160 мг фармакокинетика МФК имеет линейный дозозависимый характер. Величина AUC при приеме препарата Майфортик® натощак не отличалась от таковой при приеме препарата с пищей с высоким содержанием жира (55 г жира, 1000 калорий). Однако при этом Cmax МФК уменьшается на 33%.

Распределение. Кажущийся объем распределения (VSS) МФК в равновесном состоянии составляет 50 л. Как МФК, так и его феноловый глюкуронид (ГМФК) отличаются высокой степенью связывания с белками плазмы крови — 97 и 82% соответственно. При снижении числа мест связывания с белками (при уремии, печеночной недостаточности, гипоальбуминемии, одновременном применении препаратов с высоким связыванием с белками плазмы крови) возможно повышение концентрации свободной МФК в плазме.

Метаболизм. МФК преимущественно метаболизируется с участием глюкуронилтрансферазы с образованием основного фармакологически неактивного метаболита ГМФК. У пациентов со стабильно функционирующим почечным трансплантатом, получающих базовую иммуносупрессивную терапию циклоспорином в форме микроэмульсии, около 28% пероральной дозы препарата Майфортик® метаболизируется в ГМФК при первом прохождении через печень.

Выведение. T1/2 МФК составляет 11,7 ч, Cl — 8,6 л/ч. МФК выводится в основном с мочой в виде ГМФК, и очень малые количества (<1%) — в неизмененном виде. T1/2 ГМФК составляет 15,7 ч, Cl — 0,45 л/ч. ГМФК также секретируется с желчью в кишечник, где расщепляется (путем деконъюгации) флорой кишечника. Образующаяся в результате этого расщепления МФК затем может реабсорбироваться. Через 6–8 ч после приема препарата Майфортик® отмечается второй пик концентрации МФК, что соответствует повторному всасыванию деконъюгированной МФК.

При применении препарата Майфортик® случаи передозировки не наблюдались. Хотя неактивный метаболит ГМФК выводится гемодиализом, не следует ожидать, что этот метод будет эффективно выводить клинически значимые количества активной МФК. Это в значительной степени обусловлено высокой степенью (97%) связывания МФК с белками плазмы. Колестирамин и другие секвестранты желчных кислот нарушают всасывание МФК из кишечника и, следовательно, могут приводить к снижению ее концентрации в крови.