Омализумаб

Омализумаб является гуманизированным моноклональным антителом, полученным на основе рекомбинантной ДНК, селективно связывающимся с иммуноглобулином (IgE). Омализумаб представляет собой IgG1 каппа антитело, содержащее человеческую структурную основу с определяющими комплементарность участками мышиного антитела, связывающими IgE.

Под воздействием аллергена IgE связывается с высокоаффинными FceRI-рецепторами, расположенными на поверхности тучных клеток и базофилов, вследствие чего происходит дегрануляция вышеуказанных клеток и высвобождение гистамина, лейкотриенов, цитокинов и других медиаторов, которые играют непосредственную роль в развитии отёка дыхательных путей, сокращении гладкой мускулатуры бронхов и нарушении клеточной активности. Препарат связывается с IgE, блокирует его взаимодействие с высокоаффинными FceRI-рецепторами, что предотвращает дальнейшее развитие патологического состояния. Применение у больных бронхиальной астмой дает заметное уменьшение FceRI-рецепторов на поверхности базофилов. In vitro в базофилах наблюдается выраженное снижение (до 90 %) выброса гистамина. Свободный IgE в 96 % переходит в связанный. Общая концентрация IgE (связанного и свободного) повышается, так как образуется комплекс омализумаб-IgE, который выводится медленнее, чем свободный IgE. На 16 неделе лечения концентрация общего IgE в 5 раз выше, по сравнению с таковой до лечения. После отмены увеличение общего IgE и уменьшение свободного IgE были обратимыми. Содержание общего IgE оставалось повышенным в течение 1 года. Достоверно уменьшает частоту обострений и снижает потребность в ингаляционных глюкокортикостероидов.

Персистирующая атопическая бронхиальная астма средней и тяжёлой степени, которая недостаточно контролируется применением ингаляционных глюкокортикостероидов.

Повышенная чувствительность к омализумабу, острый бронхоспазм, астматический статус, пациенты с атопической бронхиальной астмой в возрасте до 6 лет, пациенты с хронической идиопатической крапивницей в возрасте до 12 лет.

С осторожностью

Почечная, печёночная недостаточность, аутоиммунные заболевания, риск развития гельминтозов (особенно на территориях эндемичных по гельминтозам), беременность, период лактации.

Применение при беременности

Категория действия на плод по FDA — B.

Адекватных и строго контролируемых исследований по безопасности применения омализумаба при беременности не проведено.

В экспериментальных исследованиях омализумаб не оказывал отрицательное влияние на течение беременности, развитие эмбриона и плода, на течение родов и развитие новорождённых.

Известно, что молекулы IgG проникают через плацентарный барьер. Применение омализумаба при беременности возможно только в тех случаях, когда ожидаемая польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Применение в период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли омализумаб с грудным молоком у человека. Человеческий IgG выделяется с грудным молоком. Учитывая возможность выделения с грудным молоком и возможное отрицательное воздействие омализумаба на плод, следует соблюдать осторожность при назначении омализумаба в период грудного вскармливания.

Фертильность

Отсутствуют данные о влиянии омализумаба на фертильность у человека. Исследования на животных продемонстрировали отсутствие нарушения мужской и женской фертильности при повторяющемся применении омализумаба в дозах, превышающих 75 мг/кг.

Частота: часто (более 1/100 и менее 1/10); нечасто (более 1/1 000 и менее 1/100); редко (менее 1/1 000).

Аллергические реакции

Нечасто — крапивница, зуд, фотосенсибилизация; редко — анафилактические реакции, ангионевротический отёк.

Со стороны нервной системы

Часто — головная боль; нечасто — головокружение, сонливость, парестезии, обморок.

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто — ортостатическая гипотензия, «приливы».

Со стороны дыхательной системы

Нечасто — фарингит, кашель, аллергический бронхоспазм; редко — отёк гортани.

Со стороны пищеварительной системы

Нечасто — тошнота, диарея, диспепсия.

Прочие

Часто — боль, отёк, эритема, зуд в месте введения; нечасто — развитие злокачественных новообразований (связь с приёмом препарата не установлена), увеличение массы тела, ощущение усталости, отёк верхних конечностей, гриппоподобный синдром; редко — гельминтные инфекции, образование антител к омализумабу.

Постмаркетинговый опыт

Анафилаксия, анафилактоидные реакции, алопеция, идиопатическая тромбоцитопения (тяжёлая), аллергический гранулематозный ангиит (Чарга-Стросса); артралгия, миалгия, припухлость суставов.

Поскольку ферменты цитохрома P450, механизмы системы энергетического выброса (эффлюксные насосы) и связывания с белками не играют роли в клиренсе омализумаба, омализумаб обладает небольшим потенциалом для лекарственного взаимодействия с другими препаратами. Специальных исследований по взаимодействию омализумаба с лекарственными препаратами, включая вакцины, не проводилось. Взаимодействие омализумаба с лекарственными препаратами, используемыми для лечения бронхиальной астмы, маловероятно.

В клинических исследованиях у больных с атопической бронхиальной астмой омализумаб широко применяли в комбинации с ингаляционными и пероральными глюкокортикостероидами, ингаляционными бета-агонистами короткого и длительного действия, антагонистами ЛТ, теофиллином и антигистаминными препаратами. Вышеуказанные ЛС не влияют на безопасность применения омализумаба. В настоящее время данные по применению омализумаба в комбинации со специфической иммунотерапией (гипосенсибилизирующей терапией) ограничены.

В клинических исследованиях у пациентов с хронической идиопатической крапивницей омализумаб применяли в комбинации с антигистаминными средствами (блокаторами Н1- и H2-гистаминовых рецепторов), антагонистами ЛТ-рецепторов. Не выявлено влияние вышеуказанных средств на профиль безопасности омализумаба. В результате популяционного фармакокинетического анализа также не выявлено влияние блокаторов H2-гистаминовых рецепторов и антагонистов ЛТ-рецепторов на фармакокинетику омализумаба. Применение омализумаба в комбинации с иммунодепрессивными средствами не изучалось.

Омализумаб не следует смешивать с какими-либо другими ЛС или растворителями кроме воды для инъекций.

Препарат вводят только подкожно (внутримышечно и внутривенно вводить нельзя) в область дельтовидной мышцы или переднелатеральную область бедра по 150–375 мг 1 раз в 2–4 недели. Доза зависит от исходной концентрации IgE (ME/мл) и массы тела пациента (кг).

При подкожном введении всасывается медленно. Биодоступность — 62 %. Время достижения максимальной плазменной концентрации (TCmax) — 7–8 дней. Объём распределения (Vd) — 46–110 мл/кг. В дозах более 0,5 мг/кг фармакокинетика имеет линейный характер. AUC (Area under the plasma drug concentration-time curve — площадь под кривой «концентрация-время») от 0 до 14 суток в 6 раз выше, чем после введения однократной дозы. In vitro или in vivo не наблюдается образования преципитирующих комплексов (омализумаб + IgE), молекулярный вес которых превышает 1 млн. Da. Не кумулирует. Печёночная элиминация IgG включает деградацию в РЭС печени и эндотелиальных клетках печени. Клиренс 1,3–3,5 мл/кг/сут (включает собственно клиренс IgG и клиренс путём специфического связывания и образования комплексов с лигандом-мишенью, свободным IgE сыворотки крови). Увеличение массы тела пропорционально вызывает повышение клиренса. Период полувыведения (T½) у больных бронхиальной астмой — 26 дней. Интактный IgG выводится с желчью.

О случаях передозировки омализумаба до настоящего времени не сообщалось. Максимальная переносимая доза омализумаба до настоящего времени не определена. При однократном внутривенном введении доз до 4 000 мг дозолимитирующей токсичности не отмечалось. При введении пациентам в течение 20 недель наивысшей кумулятивной дозы препарата (44 000 мг) не наблюдалось развитие каких-либо тяжёлых острых нежелательных явлений.

Препарат не предназначен для лечения острых приступов бронхиальной астмы, острого бронхоспазма или астматического статуса.

После начала лечения препаратом не рекомендуется резко отменять системные или ингаляционные глюкокортикостероиды; дозу глюкокортикостероидов снижают постепенно под наблюдением врача.

В 150 мг омализумаба содержится 108 мг сахарозы.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

В период лечения необходимо воздержаться от управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.