РЕЛАТОКС® Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином (Relatox)

Лиофилизированный порошок или уплотненная пористая масса белого цвета или белого с желтоватым оттенком цвета.

- Блефароспазм у взрослых;

- спастичность мышц верхней конечности после перенесенного ишемического инсульта у взрослых;

- коррекция гиперкинетических складок лица (мимических морщин) у взрослых;

- спастичность верхней и нижней конечностей у детей 13-17 лет с детским церебральным параличом;

- аксиллярный гипергидроз у взрослых.

Применение противопоказано.

Частота встречаемости побочных реакций представлена для каждого показания к применению препарата на основе опыта клинического применения. Частота указана согласно рекомендациям Всемирной организации здравоохранения и включает следующие категории: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10), нечасто (≥1/1000 до <1/100), редко (≥1/10000 и <1/1000), очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

При лечении блефароспазма и коррекции гиперкинетических складок лица (мимических морщин)

Нарушения в месте введения препарата

Часто: боль в месте инъекции, раздражение и отек, уплотнение, эритема, стянутость кожи, гиперемия в месте введения.

Нечасто: микрогематомы, экхимозы, точечный кератит.

Очень редко: разлитая гиперемия.

Общие расстройства

Редко: системные реакции в виде общей слабости и кратковременного повышения температуры тела до субфебрильных цифр (до 37,5 °С).

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: асимметрия углов рта.

Редко: головная боль, головокружение, сонливость.

Очень редко: трудность смыкания век, лагофтальм, парез мимической мускулатуры, паралич мимической мускулатуры, нарушение артикуляции, онемение губ.

Нарушение со стороны органа зрения

Очень редко: нарушение аккомодации, сухость в глазах, фотофобия и повышенная слезоотделение.

Нарушение со стороны пищеварительной системы

Редко: тошнота.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Очень редко: опущение межбровной области, латеральных участков бровей, птоз.

При лечении спастичности мышц верхней конечности после ишемического инсульта

Нарушения в месте введения препарата

Очень часто: боль, отечность, раздражение кожи в месте инъекции.

Нечасто: кровоизлияние в месте инъекции.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечная слабость.

Нечасто: артралгия, боли в конечности.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль, головокружение.

Нечасто: гипестезия, парестезия.

Редко: нарушение координации.

Нарушение со стороны пищеварительной системы

Редко: тошнота.

Нарушения психики

Часто: бессонница.

При неквалифицированном выполнении процедуры возможны травмы иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов).

При лечении спастичности мышц верхней и нижней конечностей при ДЦП

Общие расстройства

Редко: гипертермия до 37,1 °С.

Нарушения в месте введения препарата

Очень часто: боль, раздражение кожи в месте инъекции.

Нечасто: отечность, кровоизлияние в месте инъекции.

Нарушения со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки

Нечасто: кожный зуд.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто: мышечная слабость.

Нечасто: артралгия, боли в конечностях.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: гипостезия, парестезия.

Редко: нарушение координации, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения

Редко: офтальмоплегический синдром.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Редко: ортостатическая гипотензия.

Нарушение со стороны пищеварительной системы

Редко: тошнота.

Нарушения психики

Редко: бессонница, депрессия.

При неквалифицированном выполнении процедуры возможны травмы иглой жизненно важных структур (нервов, сосудов).

При лечении аксиллярного гипергидроза

Со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: компенсаторное потоотделение

Нарушения в месте введения препарата

Очень часто: боль, раздражение кожи в месте инъекции.

Нечасто: отечность, кровоизлияние в месте инъекции.

Нарушения со стороны нервной системы

Часто: головная боль.

Нечасто: парестезия.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Нечасто: мышечная слабость.

Действие препарата усиливается при одновременном применении антибиотиков группы аминогликозидов, эритромицина, тетрациклина, полимиксинов, средств уменьшающих нервно-мышечную передачу (в т.ч. недеполяризующих миорелаксантов).

Эффект препарата может быть снижен действием производных 4-аминохинолина.

Перед разведением препарата центральную часть пробки флакона обрабатывают спиртом этиловым. Препарат растворяют, вводя во флакон 1-8 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инъекций путем прокола пробки стерильной иглой длиной 23 или 25 мм. Запрещается открывать флакон и удалять пробку. Раствор препарата представляет собой прозрачную бесцветную жидкость.

Приготовленный инъекционный раствор вводят инсулиновым шприцем с несъемной иглой диаметром 0,27-0,29 мм. Положение пациента при введении препарата в мышцы лица - сидя на стуле, затылок зафиксирован.

Таблица 1. Концентрации препарата, получаемые при разведении РЕЛАТОКС® Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином 50 ЕД

Таблица 2. Концентрации препарата, получаемые при разведении РЕЛАТОКС® Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином 100 ЕД

Дозы, схемы и способы введения препарата при коррекции мимических морщин

Сглаживание межбровных морщин

В процессе формирования межбровных морщин участвуют m. corrugator supercilii (мышца, сморщивающая бровь) и m. procerus (мышца гордецов).

Для определения места инъекций с целью устранения межбровных морщин пациента просят нахмуриться, в этот момент хорошо пальпируется m. corrugator supercilii (мышца, сморщивающая бровь), при этом точка наиболее выраженной мышечной активности должна находиться на 0,5 см вверх от верхнего медиального края брови. Аналогичным образом производят разметку на другой стороне. Игла вводится в толщу брюшка, направление иглы - либо под углом 45° спереди назад, медиально, либо под углом 90°. Глубина введения иглы - 7-10 мм. Если игла упрется в надкостницу, ее надо вытянуть на 1 мм и после этого ввести препарат. Точка введения препарата в m. procerus (мышца гордецов) располагается в центре линии, соединяющей медиальные края бровей. Положение иглы - спереди назад, глубина введения иглы - 2-3 мм.

В каждую отмеченную точку вводят препарат РЕЛАТОКС® Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином от 2,5 до 7,5 ЕД в зависимости от выраженности морщин, возраста и пола. Общее количество препарата, введенного в эту область, не должно превышать 25 ЕД.

Рис. 1. Точки введения для разглаживания межбровных морщин

Сглаживание горизонтальных морщин в области лба

В образовании горизонтальных морщин в области лба участвует m. epicranius (мышца надчерепная). Для сглаживания лобных морщин пациента просят поднять брови и на максимуме амплитуды отмечают точки с наиболее выраженной мимической активностью. С целью исключения птоза брови, расстояние между точкой инъекции и верхним краем брови должно составлять не менее 2 см. Используется 5-10 точек и в каждую вводят от 1,25 ЕД до 2,5 ЕД препарата РЕЛАТОКС® Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином. При незначительно выраженных морщинах вводится по 2,0-2,5 ЕД в середину лобной области правой и левой стороны. При желании пациента сохранить движение кончиков бровей, точки инъекции можно расположить V-образно. Если у пациента очень высокий лоб и складки образуются близко под линией волос, можно дополнительно ввести по 1,25-2,5 ЕД в 2-3 точки параллельно линии роста волос. Общее количество препарата на данную область не должно превышать 20 ЕД.

Рис. 2. Точки введения для разглаживания складок лба

Сглаживание морщин в периорбиталъной области

Морщины, расходящиеся радиально вокруг глаз, так называемые "гусиные лапки", возникают в результате активности круговой мышцы глаза. Для выбора дозы надо попросить пациента рассмеяться и в это время очертить примерные границы области кожи с максимальным количеством складок.

Для уменьшения "гусиных лапок" необходимо произвести несколько инъекций (от 2 до 4 с каждой стороны) в область проекции m. orbicularis oculi (мышца глаза круговая) на расстоянии не менее чем 1 см от наружного угла глаза, а также в область латеральной части нижнего века в местах максимальной мышечной активности. Расчет дозы производится исходя из площади этой поверхности в покое: в каждую точку вводится 2,0-2,5 ЕД препарата, диффузия из одной точки имеет радиус 0,5-1,0 см, следовательно, расстояние между точками введения должно составлять в среднем 1,0-2,0 см. Максимально допустимое количество вводимых в периорбитальную область единиц не более 25 ЕД на одну сторону. Чтобы не нарушать пропорции лица, необходимо тщательно следить за симметричностью расположения точек введения. Препарат в области "гусиных лапок" не вводится очень низко, так как возможно нарушение симметричности углов рта и носогубной складки вследствие диффузии препарата в область m. zygomaticus major (мышца скуловая большая).

Рис. 3. Точки введения в периорбитальную область

Сглаживание морщин в области спинки носа

При наличии выраженных морщин в области спинки носа препарат вводится непосредственно в m. nasalis (мышца носовая) с каждой стороны по 2,5 ЕД препарата.

Рис. 4. Точки введения для разглаживания морщин спинки носа

Сглаживание морщин в нижней части лица

- Крылья носа. Препарат вводится непосредственно в крыльную часть m. nasalis (мышца носовая) по 2,5 ЕД с каждой стороны.

- Верхняя губа. Инъекции производятся вдоль красной каймы верхней губы внутрикожно непосредственно в морщины, отступая от края на 2 мм, по 1,25 ЕД в каждую точку, количество точек от 4 до 6.

- Углы рта. Препарат вводится подкожно в количестве 2,5 ЕД непосредственно в m. depressor anguli oris (мышца, опускающая угол рта).

- Подбородок. Препарат вводится подкожно в количестве 2,5 ЕД непосредственно в m. mentalis (мышца подбородочная).

Дозы, схемы и способ введения препарата при лечении блефароспазма

При лечении блефароспазма препарат вводится поверхностно внутримышечно шприцем с иглой калибром 28-30 в следующие точки: две точки на верхнем веке, одна точка на латеральной половине нижнего века и одна точка у латерального угла глаза. В каждую точку следует вводить 2,5-5,0 ЕД. Средняя начальная доза 15-25 ЕД на одну сторону.

Рис. 6. Точки введения при блефароспазме

Максимально допустимое количество вводимых в периорбитальную область единиц не более 25 ЕД на одну сторону.

Выраженный клинический эффект от введения препарата проявляется в интервале от 2 до 14 дней после инъекции, в зависимости от индивидуальных особенностей организма, и длиться в течение 4-6 месяцев.

При неэффективности первой процедуры при любом выше описанном лечении, т.е. отсутствии значительного клинического улучшения, по сравнению с исходным состоянием, через 1 месяц после введения препарата, необходимо:

- клиническое подтверждение действия токсина на инъецированную мышцу (мышцы), которое может включать электромиографическое (ЭМГ) исследование, выполняемое опытным специалистом в специализированном отделении;

- анализ причин неэффективности процедуры, например, неадекватный выбор точек для инъекции, недостаточная доза, неправильная техника инъекции, признаки фиксированной контрактуры, слабость мышц-антагонистов, формирование токсин- нейтрализующих антител;

- повторная оценка целесообразности лечения ботулиническим токсином типа А ;

- при отсутствии каких-либо нежелательных эффектов, связанных с первым введением препарата, при повторной процедуре должны быть соблюдены следующие условия: коррекция дозы с учетом анализа причин неэффективности предыдущей процедуры; ЭМГ-контроль; интервал между процедурами должен составлять не менее 3-х месяцев.

При отсутствии эффекта от введения препарата или снижении его выраженности после повторных инъекций, следует рекомендовать другие методы лечения.

Дозы и способ введения препарата при лечении спастичности мышц верхней конечности после ишемического инсульта

Раствор препарата вводят иглой размером 25 G, 27 G или 30 G в поверхностные мышцы и более длинной иглой в глубокие мышцы верхней конечности.

Раствор препарата возможно вводить под электромиографическим контролем для установления мышц, вовлеченных в патологический процесс с использованием иглы для ЭМГ-контроля.

Расчет дозы препарата и определение числа точек для инъекций проводится индивидуально для каждого пациента с учетом размера мышц, числа и локализации вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженности спастичности.

Таблица 3. Дозы препарата РЕЛАТОКС® Токсин ботулинический типа А в комплексе сгемагглютинином при введении в мышцы верхней конечности.

максимальная суммарная разовая доза на один курс лечения, использованная в клинических исследованиях, составила не более 400 ед, распределенная между выбранными мышцами.

в клинических исследованиях период наблюдения за пациентами составил 12 недель после инъекции. уменьшение мышечного тонуса отмечалось через неделю после инъекции, достигая максимума в течение 4-8 недель. на 12 неделе также отмечалось снижение уровня спастичности по сравнению с исходным уровнем.

целесообразно применять инъекции препаратом релатокс® токсин ботулинический типа а в комплексе с гемагглютинином в комбинации со стандартной схемой лечения и реабилитации постинсультной спастичности.

дозы и способ введения препарата при лечении спастичности верхней и нижней конечностей у детей 13-17 лет с детским церебральным параличом

раствор препарата вводят иглой размером 23-26 g.

раствор препарата возможно вводить под электромиографическим (эмг) контролем для установления мышц, вовлеченных в патологический процесс, с использованием иглы для эмг-контроля.

расчет дозы препарата и определение числа точек для инъекций проводится индивидуально для каждого пациента с учетом размера мышц, числом и локализацией вовлеченных в патологический процесс мышц, выраженностью спастичности.

таблица 4. дозы препарата релатокс® токсин ботулинический типа а в комплексе с гемагглютинином при введении в мышцы верхней и нижней конечностей при лечении спастичности у детей с дцп.

максимальная суммарная разовая доза на один курс лечения, использованная в клинических исследованиях, составила не более 200 ед, распределенная между выбранными мышцами.

в клинических исследованиях период наблюдения за пациентами составил 12 недель после инъекции. уменьшение мышечного тонуса отмечалось через неделю после инъекции, достигая максимума в течение 4-8 недель. на 12 неделе также отмечалось снижение уровня спастичности по сравнению с исходным уровнем.

при дцп целесообразно применять инъекции препаратом релатокс® токсин ботулинический типа а в комплексе с гемагглютинином в комбинации со стандартной схемой лечения и комплексом реабилитационных процедур.

дозы и способ введения препарата при лечении аксиллярного гипергидроза

инъекции раствора препарата производят внутрикожно при помощи инсулинового шприца с иглой 30 g. инъекции могут быть сделаны в 10-20 точек в зависимости от степени выраженности гипергидроза. для уменьшения болезненности ощущений перед процедурой допускается применение местных анестезирующих средств.

область введения препарата определяют пробой минора.

проба проводится до лечения и, при необходимости, в динамике, при комнатной температуре после 15-минутного отдыха.

для проведения пробы необходимо:

• 5% спиртовой раствор йода;

• картофельный крахмал;

• маркер;

• антисептик;

• кисточка;

• марлевые салфетки.

пациент находится в положении лежа, руки под головой. область потоотделения обрабатывают 5% спиртовым раствором йода и через 1 минуту на эту зону салфеткой или кисточкой наносят тонким слоем картофельный крахмал. результаты теста оценивают через 5 минут. при наличии потоотделения визуально наблюдается окрашивание обработанной поверхности в синий цвет. интенсивность окраски (от бледно-синего до сине-черного) коррелирует с активностью потоотделения. после проведенной пробы площадь гипергидроза отмечают маркером, затем крахмал смывают спиртом или другим антисептиком.

общая доза вводимого в одну подмышечную область препарата составляет 30-50 ед. точки инъекции располагаются на расстоянии 1-6 см друг от друга. таким образом, 50 ед могут вводиться в 10-20 точек, по 5 ед на точку. если желаемый эффект не достигается, то возможно последующее увеличение дозы до 100 ед в каждую подмышечную область.

При температуре 2–8 °C в оригинальной упаковке. Хранить и транспортировать в соответствии с СП 3.3.2.1248-03

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

1 флакон с препаратом содержит:

- комплекс ботулинического токсина типа А с гемагглютинином - 50 ЕД или 100 ЕД;

- желатин - 6 мг;

- мальтоза - 12 мг.

Лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, 50 и 100 ЕД.

Упаковка:

По 50 ЕД или 100 ЕД во флаконах.

Растворитель - натрия хлорид растворитель для приготовления лекарственных форм для инъекций 0,9% по 5 мл в ампуле.

A) По 1 флакону с препаратом в прозрачном контейнере (флаконе) или банке полимерной с инструкцией по применению в пачке из картона.

Б) По 1 флакону с препаратом активностью 50 ЕД в прозрачном контейнере (флаконе) или банке полимерной и 1 ампуле с растворителем, помещенной в контурную ячейковую упаковку, вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

B) По 1 флакону с препаратом активностью 100 ЕД в прозрачном контейнере (флаконе) или банке полимерной и по 2 ампулы с растворителем, помещенные в контурную ячейковую упаковку, вместе с инструкцией по применению в пачке из картона.

Характеристика

РЕЛАТОКС® Токсин ботулинический типа А в комплексе с гемагглютинином, лиофилизат для приготовления раствора для инъекций, представляет собой выделенный из Clostridium Botulinum типа А ботулинический токсин в комплексе с гемагглютинином, очищенный методом гель-хроматографии и лиофильно высушенный.

Фармакодинамика

Молекула ботулинического токсина типа А состоит из связанных дисульфидным мостиком тяжелой (с молекулярной массой 100000 дальтон) и легкой (с молекулярной массой 50000 дальтон) цепей. Тяжелая цепь имеет высокое сродство связывания со специфическими рецепторами, расположенными на поверхности нейронов-мишеней. Легкая цепь обладает Zn2+-зависимой протеазной активностью, специфичной по отношению к цитоплазматическим участкам синаптосомальносвязанного протеина, имеющего молекулярную массу 25000 дальтон (SNAP-25) и участвующего в процессах экзоцитоза. Первый этап действия ботулинического токсина типа А - специфическое связывание молекулы с пресинаптической мембраной. Второй этап - проникновение связанного токсина в цитозоль нерва посредством эндоцитоза. Внутриклеточно легкая цепь действует как Zn2+-зависимая протеаза цитозоля, избирательно расщепляя SNAP-25, что на третьем этапе приводит к блокаде высвобождения ацетилхолина из пресинаптических терминалей холинергических нейронов. Конечным эффектом этого процесса является стойкая хемоденервация.

При внутримышечном введении развиваются 2 эффекта: прямое ингибирование экстрафузальных мышечных волокон посредством ингибирования альфа-мотонейронов на уровне нервно-мышечного синапса и ингибирование активности мышечных веретен посредством торможения гамма-мотонейронного холинергического синапса на интрафузальном волокне. Уменьшение гамма-активности ведет к расслаблению интрафузальных волокон мышечного веретена и снижает активность Iа-афферентных нервных волокон. Это приводит к снижению активности мышечных рецепторов растяжения, а также к эфферентной активности альфа- и гамма-мотонейронов. Клинически это проявляется выраженным расслаблением инъецированных мышц и значительным уменьшением боли в них. Наряду с процессом денервации в этих мышцах протекает процесс реиннервации путем появления боковых отростков нервных окончаний, что приводит к восстановлению мышечных сокращений через 4-6 месяцев после инъекции.

Фармакологический эффект развивается в месте инъекции. Пресинаптический захват и ретрогадный аксональный транспорт из места введения незначителен.

Продолжительность клинического эффекта составляет 4-6 мес. Восстановление нервно-мышечной активности происходит за счет развития новых аксонных отростков, которые образуют новые функциональные активные нервно-мышечные синапсы, что приводит в итоге к восстановлению мышечных сокращений.

При введении в терапевтических дозах не проникает через гемато-энцефалический барьер и не вызывает существенных системных эффектов. Выводится почками в виде нетоксичных метаболитов.

Антитела к комплексу ботулинического токсина типа А с гемагглютинином образуются у 1-5% пациентов после повторных инъекций. Образованию антител способствуют введение препарата в высоких дозах и повторные инъекции малыми дозами через короткие промежутки времени. В случае образования антител к ботулиническому токсину типа А возможно снижение терапевтического эффекта препарата при последующих его введениях.

Пациенты с симптомами отравления ботулиническим токсином А (общая слабость, птоз, диплопия, затруднение глотания и расстройство речи, парез дыхательной мускулатуры) должны быть госпитализированы.

При параличе дыхательных мышц необходимо проведение интубации и перевод на искусственную вентиляцию легких до улучшения состояния пациента.

При передозировке введение антитоксина (противоботулинической сыворотки) целесообразно в течение первых трех часов. Однако введение сыворотки не способно купировать уже развившиеся к моменту ее введения клинические эффекты ботулинического токсина.

В случае передозировки при инъекции или случайном приеме внутрь пациент должен находиться под медицинским контролем в течение нескольких недель с целью наблюдения возможных симптомов увеличения мышечной слабости или мышечного паралича.

Введение препарата должно проводиться специалистами, прошедшими подготовку в лечении подобных состояний ботулиническим токсином типа А.

Указания по обработке остатков раствора препарата. Сразу же после проведения инъекции оставшийся раствор препарата во флаконе и в шприце следует инактивировать разбавленным раствором гипохлорита натрия, содержащим 1% активного хлора (в течение не менее 18 ч), или при помощи автоклавирования при температуре (120±2) °С, давление пара 0,11 МПа (или 1,1 атм), время выдержки (45±2) мин. Пролитый раствор препарата вытирают абсорбирующей салфеткой, смоченной в разбавленном растворе гипохлорита натрия.

Дезинфекцию производить согласно установленным требованиям. Все вспомогательные материалы, находившиеся в контакте с раствором препарата, должны быть утилизированы способами, предусмотренными для уничтожения биологических отходов, или в соответствии со стандартной больничной практикой.

В случае контакта препарата с кожей нужно смыть раствор большим количеством воды. В случае попадания препарата в глаза нужно тщательно промыть глаза водой или раствором для промывания глаз. Раны, порезы или царапины в случае попадания в них препарата нужно тщательно промыть водой.

Влияние на способность управлять трансп. ср. и мех.:

После введения препарата может развиться мышечная слабость, головокружение и расстройства зрения, может создаваться опасность при управлении автомобилем или работе с движущимися механизмами, или осуществлении других потенциально опасных видов деятельности; соответственно, пациенту следует воздержаться от подобной деятельности до тех пор, пока его способности не восстановятся в полной мере.