Рибомустин

дозировка 25 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 26 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 55 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1, 5, 10 или 20 флаконов.

дозировка 100 мг: во флаконах из коричневого стекла I типа объемом 60 мл с резиновой пробкой и развальцованным съемным алюминиевым колпачком, предназначенным только для однократного использования, по 220 мг лиофилизированного порошка; в пачке картонной 1 или 5 флаконов.

Лиофилизированный порошок белого цвета, микрокристаллический.

Противоопухолевое, алкилирующее.

• хронический лимфоцитарный лейкоз (эффективность применения в терапии 1-й линии по сравнению с другими химиопрепаратами, кроме хлорамбуцила, не была установлена);

• индолентные неходжкинские лимфомы в монотерапии у пациентов, у которых наблюдалось прогрессирование на фоне или в течение 6 мес после окончания терапии с включением ритуксимаба и в комбинированной терапии в качестве терапии 1-й линии.

• гиперчувствительность к активному веществу или любому из вспомогательных компонентов или их непереносимость;

• беременность;

• лактация;

• умеренная и выраженная печеночная недостаточность;

• желтуха;

• количество нейтрофилов менее 1500/мкл и/или тромбоцитов менее 75000/мкл;

• хирургические вмешательства менее чем за 30 дней до начала терапии;

• инфекции, особенно сопровождающиеся лейкоцитопенией;

• детский возраст (отсутствие данных по эффективности и безопасности).

С осторожностью:

• легкая печеночная недостаточность;

• нарушение функции почек.

Пациенты с наличием в анамнезе серьезных кардиологических заболеваний (инфаркт миокарда, эпизоды ишемии, аритмия) нуждаются в тщательном мониторинге водно-электролитного баланса, в особенности калия, и контроле ЭКГ в процессе терапии Рибомустином.

При анализе данных по безопасности в зависимости от пола или расы не было выявлено клинически значимых различий.

Нежелательные реакции перечислены по частоте их регистрации в соответствии со следующей градацией: часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения и крови: очень часто — лейкопения, нейтропения, лимфоцитопения, анемия, тромбоцитопения; часто — кровотечения; очень редко — гемолиз.

Со стороны системы пищеварения: очень часто — тошнота, рвота, анорексия, воспаление слизистых оболочек ЖКТ, боль в животе, диспепсия; часто — диарея, запор, гастроэзофагеальный рефлюкс, сухость во рту, повышение активности АЛТ, АСТ, ЩФ, концентрации билирубина; очень редко — геморрагический эзофагит, желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны ССС: часто — аритмия, тахикардия, снижение АД; нечасто — выпот в полости перикарда; редко — острая сосудистая недостаточность; очень редко — инфаркт миокарда, сердечно-легочная недостаточность, флебит.

Со стороны дыхательной системы: часто — нарушение функции дыхания, кашель, одышка, свистящее дыхание, назофарингит; очень редко — фиброз легких, первичная атипичная пневмония.

Co стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение, бессонница; часто — нарушение вкуса, тревожность, депрессия; редко — повышенная сонливость, афония; очень редко — парестезия, периферическая сенсорная нейропатия, антихолинергический синдром, атаксия, энцефалит.

Со стороны кожи и кожных придатков: очень часто — алопеция; часто — кожная сыпь, кожный зуд, сухость кожи, повышенная ночная потливость, гипергидроз; очень редко — эритема, дерматит, зуд, макулопапулезная сыпь.

Со стороны костно-мышечной системы: очень часто — боль в спине; часто — артралгия, боль в конечностях и костях.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции гиперчувствительности (аллергический дерматит, крапивница); редко — анафилактические/анафилактоидные реакции; очень редко — анафилактический шок.

Со стороны репродуктивной системы: часто — аменорея; очень редко — бесплодие.

Местные реакции: часто — боль в месте инъекции, эритема; редко — некроз окружающих тканей.

Прочие: очень часто — повышение температуры тела, озноб, усиление болей, слабость, повышенная усталость, снижение массы тела, дегидратация, присоединение вторичных инфекций, гиперурикемия; часто — периферические отеки, гипокалиемия; редко — сепсис; очень редко — синдром лизиса опухоли.

Никаких специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось. Активные метаболиты бендамустина — гамма-гидроксибендамустин (М3) и N-десметил-бендамустин (М4) — образуются под действием Р450 CYP1А2. Ингибиторы CYP1А2 (например флувоксамин, ципрофлоксацин) потенциально могут увеличить концентрацию бендамустина и уменьшить концентрацию активных метаболитов в плазме крови. Индукторы CYP1A2 (например омепразол, курение) потенциально могут уменьшить плазменные концентрации бендамустина и увеличить концентрацию его активных метаболитов в плазме крови. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении ингибиторов или индукторов CYP1A2 или рассмотреть возможность альтернативного лечения.

Бендамустин в комбинации с другими миелосупрессивными препаратами усиливает эффект подавления костного мозга и токсические свойства. Как и другие цитостатики, бендамустин подавляет выработку антител, усиливая риск инфекции при вакцинации.

В/в.

При индивидуальном подборе дозы следует руководствоваться данными специальной литературы.

Хронический лимфоцитарный лейкоз

Рибомустин 100 мг/м² в/в в виде 30-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 28 дневного цикла (до 6 циклов).

В случае развития гематологической токсичности 3–4-й степени или негематологической токсичности ≥2-й степени выраженности введение Рибомустина должно быть отложено как минимум до восстановления показателей абсолютного количества нейтрофилов ≥1000/мкл и количества тромбоцитов ≥75000/мкл и/или снижения степени выраженности негематологической токсичности до 1-й степени и менее.

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 3–4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 50 мг/м². В случае повторного возникновения гематологической токсичности 3–4-й степени доза препарата должна быть снижена до 25 мг/м².

Модификация доз при негематологической токсичности: при клинически выраженных признаках 3–4-й степени токсичности дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 50 мг/м².

Неходжкинская лимфома

Монотерапия. Рибомустин 120 мг/м² в виде 60-минутной инфузии в 1-й и 2-й дни каждого 21-дневного цикла (до 8 циклов).

Модификация доз при гематологической токсичности: при развитии токсичности 4-й степени доза препарата при последующих циклах должна быть снижена до 90 мг/м². В случае повторного возникновения гематологической токсичности 4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м².

Модификация доз при негематологической токсичности: при развитии токсичности 3–4-й степени дозу Рибомустина при последующих циклах следует снизить до 90 мг/м². В случае повторного возникновения негематологической токсичности 3–4-й степени доза препарата должна быть снижена до 60 мг/м².

Комбинированная терапия. Рибомустин в дозе 60 мг/м² поверхности тела в/в в виде 30-минутной инфузии ежедневно с 1-й по 5-й дни, винкристин в/в в 1-й день, преднизолон 100 мг/м² в/в ежедневно с 1-й по 5-й дни каждого 21-дневного цикла.

Применение у пациентов с нарушением функции печени

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы при концентрации билирубина в сыворотке крови <1,2 мг/дл. При легкой степени печеночной недостаточности препарат следует применять с осторожностью. При умеренной (активность АЛТ и/или ACT в 2,5–10 раз выше ВГН или концентрация сывороточного билирубина выше ВГН в 1,5–3 раза) или тяжелой печеночной недостаточности (концентрация билирубина в сыворотке крови выше ВГН более чем в 3 раза) бендамустин применять нельзя.

Применение у пациентов с нарушением функции почек

На основании фармакокинетических данных нет необходимости в коррекции дозы у пациентов с Cl креатинина >10 мл/мин.

Рекомендации по приготовлению раствора для инфузий

Содержимое флакона 25 мг разводят в 10 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Содержимое флакона 100 мг разводят в 40 мл воды для инъекций и встряхивают до полного растворения.

Полученный бесцветный прозрачный концентрат содержит 2,5 мг/мл бендамустина. После 5–10-минутной экспозиции необходимая доза Рибомустина растворяется в 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида для инфузии. Химическая и физическая стабильность данного раствора сохраняется на протяжении 5 ч при комнатной температуре и 5 дней при хранении в холодильнике.

С микробиологической точки зрения препарат следует вводить сразу же после приготовления раствора, если метод разведения не исключает возможности его микробного обсеменения. Если готовый к использованию препарат не вводится сразу же после приготовления, ответственность за время и условия хранения готового раствора несет приготовившее его лицо.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

По рецепту.

Механизм действия преимущественно связан с образованием перекрестных сшивок молекул одноцепочечной и двухцепочечной ДНК вследствие алкилирования. В результате этого нарушается матричная функция ДНК и ее синтез. Существуют также данные о том, что бендамустин обладает дополнительными антиметаболическими свойствами (эффектом пуринового аналога).

Антинеопластический эффект бендамустина был подтвержден в многочисленных исследованиях in vitro на различных опухолевых клеточных линиях (рак молочной железы, немелкоклеточный и мелкоклеточный рак легкого, рак яичников и различные виды лейкоза, а также рак толстой кишки, меланома, почечноклеточная карцинома, злокачественные новообразования предстательной железы и головного мозга) и in vivo — на различных экспериментальных моделях опухолей (меланома, рак молочной железы, саркома, лимфома, лейкоз и мелкоклеточный рак легкого). Бендамустин не демонстрирует или демонстрирует лишь в незначительной степени перекрестную резистентность в человеческих опухолевых клеточных линиях с различными механизмами устойчивости.

Это частично объясняется взаимодействием с ДНК, которое, по сравнению с другими алкилирующими средствами, длится дольше (например, была обнаружена только частичная перекрестная резистентность с другими алкилирующими средствами, такими как циклофосфамид, кармустин или цисплатин). Кроме того, в клинических исследованиях было обнаружено, что не существует полной перекрестной резистентности между бендамустином и антрациклинами или алкилатами.

Распределение

После однократной 30-минутной в/в инфузии бендамустина в дозе 120 мг/м² бета-фаза элиминации (T_1/2β) составляет 28,3 мин. V_d при 30-минутной в/в инфузии составляет 19,3 л, при последующем систематическом введении и достижении C_SS V_d — от 15,8 до 20,5 л. В системном кровотоке бендамустин активно связывается с белками плазмы (>95%), главным образом с альбумином.

Способность бендамустина к связыванию с белками плазмы крови не нарушается при низких концентрациях альбумина в плазме крови у пациентов в возрасте старше 70 лет и при поздних стадиях опухолей.

Метаболизм

Бендамустина гидрохлорид метаболизируется преимущественно в печени. Основным путем выведения бендамустина гидрохлорида из организма является его гидролиз с образованием моногидрокси- и дигидроксибендамустина. В образовании гамма-гидроксибендамустина (М3) и N-десметилбендамустина (М4) в печени задействован изофермент CYP1А2 цитохрома Р450. In vitro бендамустин не ингибирует CYP1А4, CYP2С9/10, CYP2D6, CYP2E1 и CYP3A4.

Элиминация и экскреция

Среднее значение общего Cl после 30-минутной в/в инфузии препарата 12 субъектам в дозе 120 мг/м² составило 639,4 мл/мин. Около 20% введенной дозы препарата экскретировалось почками на протяжении 24 ч.

Количество экскретируемого с почками неизмененного бендамустина и его метаболитов располагается в порядке убывания следующим образом: моногидроксибендамустин > бендамустин > дигидроксибендамустин > окисленный метаболит > N-десметилбендамустин. С желчью выводятся преимущественно полярные метаболиты.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пациенты с нарушенной функцией печени: при 30–70% опухолевом поражении печени и незначительно сниженной функцией печени (сывороточный билирубин <1,2 мг/дл), фармакокинетика не имела значимых различий от таковой у пациентов с нормальной функцией печени и почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2, V_d и выведения.

Пациенты с нарушением функции почек: фармакокинетические параметры у пациентов с Cl креатинина >10 мл/мин, в т.ч. находящихся на диализе, не отличались существенно от таковых у пациентов с нормальной функцией почек в отношении C_max, T_max, AUC, T_1/2, V_d и выведения.

Пожилые пациенты: пациенты старше 84 лет не включались в исследование фармакокинетики бендамустина, у лиц старше 18 и младше 84 лет фармакокинетические параметры значимо не различались.

Не обнаружено различий в фармакокинетике в зависимости от расы.

Симптомы: при применении максимальной однократной дозы 280 мг/м² у пациентов на 7–21-й день наблюдались нарушения на ЭКГ, включая удлинение интервала QT, синусовую тахикардию, изменения сегмента ST и зубца Т и блокаду передней ветви левой ножки пучка Гиса.

Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае возможной передозировки следует тщательно наблюдать за пациентом, включая мониторинг гематологических показателей и показателей ЭКГ. Лечение симптоматическое. Диализ малоэффективен.

Лечение Рибомустином следует проводить под наблюдением врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми препаратами.

На фоне терапии следует регулярно, как минимум 1 раз в неделю, контролировать показатели периферической крови и показатели активности печеночных ферментов.

Снижение лейкоцитов, нейтрофилов и тромбоцитов, как правило, наблюдается на 14–20-й день, восстановление — через 3–5 нед.

При использовании Рибомустина отмечено изменение функции почек, поэтому во время лечения необходимо обеспечить тщательный мониторинг функции почек.

В случае экстравазации инфузию следует немедленно прекратить с последующим охлаждением места введения и поднятием руки, где произошла экстравазация. Оставшийся препарат должен быть введен в другую вену.

Бендамустин обладает тератогенным и мутагенным действием. Пациентам на фоне терапии и как минимум в течение 6 мес после его окончания следует использовать надежные методы контрацепции. Мужчинам рекомендуется прибегнуть к криоконсервации спермы до начала лечения в связи с риском бесплодия, обусловленным применением данного препарата. При попадании на кожу и слизистые оболочки необходимо промыть их водой с мылом.

Противоопухолевый препарат с бифункциональной алкилирующей активностью.