Сталево (Stalevo)

Таблетки 50/12,5/200 мг — коричневато-красного или серовато-красного цвета, продолговато-эллипсоидальные, двояковыпуклые, без риски, покрытые оболочкой. На одной стороне нанесен код «LCE 50».

Таблетки 100/25/200 мг — коричневато-красного или серовато-красного цвета, продолговато-эллипсоидальные, двояковыпуклые, без риски, покрытые оболочкой. На одной стороне нанесен код «LCE 100».

Таблетки 150/37,5/200 мг — коричневато-красного или серовато-красного цвета, продолговато-эллипсоидальные, двояковыпуклые, без риски, покрытые оболочкой. На одной стороне нанесен код «LCE 150».

противопаркинсоническое.

Болезнь Паркинсона и паркинсонизм (за исключением лекарственного) в тех случаях, когда использование комбинации леводопа и карбидопа малоэффективно.

Данные о лечении беременных женщин комбинацией леводопа/карбидопа/энтакапон отсутствуют. Исследования на животных выявили токсичность некоторых компонентов препарата для плода. Потенциальный риск для организма человека неизвестен. Препарат Сталево не следует назначать при беременности, кроме случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода.

Леводопа экскретируется в грудное молоко. Существуют сведения о том, что лечение леводопой подавляет лактацию. Карбидопа и энтакапон экскретируются в молоко животных; однако данные о том, экскретируются ли данные вещества в грудное молоко у женщин, отсутствуют. Безопасность леводопы, карбидопы и энтакапона для грудных детей неизвестна. Женщинам противопоказано грудное вскармливание в период приема препарата Сталево.

Фертильность. Доклинические исследования энтакапона, карбидопы и леводопы (по отдельности) не выявили негативного влияния на репродуктивную систему. Исследования влияния комбинации данных препаратов на репродуктивную функцию животных не проводились.

Наиболее часто возникающими нежелательными реакциями в ходе приема препарата Сталево являются дискинезия (возникает примерно в 19% случаев); симптомы заболеваний ЖКТ, включая тошноту и диарею (возникают примерно в 15 и 12% случаев), боли в мышцах, суставах (возникают примерно в 12% случаев), являющееся безвредным окрашивание мочи в красно-коричневый цвет (хроматурия — примерно в 10% случаев). По результатам клинических исследований препарата Сталево или энтакапона в комбинации с леводопой/ингибитором допа-декарбоксилазы известно о таких серьезных явлениях, как желудочно-кишечное кровотечение (нечасто) и отек Квинке (редко). Несмотря на отсутствие доказательств по результатам клинических исследований, при лечении препаратом Сталево возможно развитие тяжелых форм гепатита, чаще всего — холестатического, а также рабдомиолиза и злокачественного нейролептического синдрома.

Ниже приведены нежелательные реакции, собранные из обобщенных данных одиннадцати двойных слепых клинических исследований, участие в которых приняли 3230 пациентов.

Список нежелательных реакций составлен по частоте их возникновения (наиболее распространенные приведены в начале списка) по следующим обозначениям: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 — <1/10); нечасто (≥1/1000 — <1/100); редко (≥1/10000 — <1/1000); очень редко (<1/10000), нет данных (невозможно судить по имеющимся данным, нет результатов проведенных клинических или эпидемиологических исследований).

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия; нечасто — тромбоцитопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение веса*, снижение аппетита*.

Со стороны психики: часто — депрессия, галлюцинации, спутанность сознания*, кошмары*, тревога, бессонница; нечасто — психоз, ажитация*; нет данных — суицидальное поведение.

Со стороны нервной системы: очень часто — дискинезия*; часто — обострение симптомов паркинсонизма (например брадикинезия*), тремор, феномен «включения-выключения», дистония, когнитивные нарушения (амнезия, деменция), сонливость, головокружение*, головная боль; нет данных — злокачественный нейролептический синдром*.

Со стороны органов зрения: часто — затуманенное зрение.

Нарушения сердечной деятельности: часто — проявления ИБС, кроме инфаркта миокарда (болезнь Гебердена**), нарушение сердечного ритма; нечасто — инфаркт миокарда**.

Со стороны сосудов: часто — ортостатическая гипотензия, гипертензия; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея*, тошнота*; часто — запор*, рвота*, диспепсия, дискомфорт и боль в животе*, сухость во рту*; нечасто — колит*, дисфагия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — отклонения в показателях функциональных печеночных проб *; нет данных — гепатит (чаще — холестатический*).

Заболевания кожи и подкожных тканей: часто — сыпь*, гипергидроз; нечасто — окрашивание (кроме цвета мочи) кожи, ногтей, волос, пота*; редко — отек Квинке; нет данных — крапивница*.

Со стороны скелетной мускулатуры и соединительной ткани: очень часто — боль в мышцах, костях и суставах*; часто — мышечные спазмы, боль в суставах; нет данных — рабдомиолиз*.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — хроматурия*; часто — инфекции мочевыводящих путей; нечасто — задержка мочи.

Общие нарушения и нарушения в месте введения: часто — боль в груди, периферические отеки, нарушение походки, возможно сопровождающееся падением, астения, усталость; нечасто — недомогание.

*Нежелательные реакции, приписываемые действию энтакапона или возникающие чаще (при различии в частоте возникновения 1% по данным клинических исследований) при лечении энтакапоном по сравнению с лечением только леводопой/ингибитором допа-декарбоксилазы.

**Коэффициенты частоты возникновения инфарктов миокарда и других заболеваний сердца, обсуловленных ишемией (0,43 и 1,54% соответственно), взяты из данных 13 двойных слепых исследований при участии 2082 пациентов, получавших энтакапон, для лечения моторных флуктуаций в связи с окончанием действия дозы.

Некоторые из этих нежелательных явлений связаны с повышенной дофаминергической активностью (дискинезия, тошнота и рвота) и отмечаются, как правило, в начале лечения. Снижение дозы леводопы уменьшает степень и частоту возникновения данных дофаминергических реакций. Некоторые нежелательные реакции (включая диарею и окрашивание мочи в красно-коричневый цвет) возникают непосредственно из-за свойств энтакапона; в некоторых случаях энтакапон может вызвать также окрашивание кожи, ногтей, волос и пота. Иногда при лечении карбидопой/леводопой отмечаются судороги. Тем не менее причинно-следственная связь между судорогами и применением данных веществ не установлена.

Такие расстройства контроля над побуждениями, как игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое стремление тратить деньги, обжорство или компульсивное утоление голода могут возникнуть в ходе лечения агонистами дофамина и (или) другими дофаминергическими препаратами, включая препарат Сталево.

Известны отдельные случаи, когда энтакапон в комбинации с леводопой вызывал чрезмерную сонливость в дневное время и эпизоды внезапного засыпания.

Другие противопаркинсонические препараты. Данных о несовместимости других противопаркинсонических препаратов и препарата Сталево не существует.

Большие дозы энтакапона могут изменять уровни всасывания карбидопы. Однако в рамках рекомендованной схемы лечения (200 мг энтакапона до 10 раз в день) взаимодействие с карбидопой не было обнаружено. По данным исследований влияния многократных доз на пациентов с болезнью Паркинсона, получающих лечение леводопой/ингибиторами допа-декарбоксилазы, энтакапон и селегилин не взаимодействуют друг с другом. При совместном приеме с препаратом Сталево дозировка селегилина не должна превышать 10 мг.

Указанные ниже действующие вещества следует принимать с осторожностью в ходе терапии леводопой

Антигипертензивные средства. При назначении леводопы у пациентов, принимающих антигипертензивные средства, может возникнуть симптоматическая ортостатическая гипотензия. В таком случае необходима корректировка дозы антигипертензивного средства.

Антидепрессанты. Редко при совместном приеме леводопы/карбидопы и трициклических антидепрессантов могут возникнуть нежелательные реакции, такие как гипертензия и дискинезия. Исследования у здоровых добровольцев, посвященные взаимодействию энтакапона и имипрамина и энтакапона и моклобемида, не выявили фармакодинамических взаимодействий данных веществ. В ходе лечения комбинированными препаратами леводопы, карбидопы и энтакапона и различными действующими веществами (ингибиторы МАО-А, трициклические антидепрессанты, ингибиторы обратного захвата норадреналина (дезипрамин, мапротилин, венлафаксин), а также веществами, метаболизирующимися КОМТ (структурные соединения катехола, пароксетин), осуществлялось наблюдение за значительным количеством пациентов с болезнью Паркинсона. Фармакодинамические взаимодействия обнаружены не были. Тем не менее следует соблюдать осторожность при одновременном приеме перечисленных ЛС и препарата Сталево.

Другие действующие вещества. Антагонисты дофаминовых рецепторов (в т.ч. некоторые нейролептики и противорвотные средства), фенитоин и папаверин могут снизить терапевтический эффект леводопы. Необходим тщательный контроль за пациентами на предмет снижения эффективности лечения в случае одновременного приема указанных препаратов и препарата Сталево.

В силу сродства энтакапона к цитохрому Р450 2С9 in vitro препарат Сталево потенциально может вступить во взаимодействие с действующими веществами, метаболизм которых зависит от данного изофермента, например c S-варфарином. Исследование взаимодействия данных веществ, проведенное у здоровых добровольцев, не выявило влияния энтакапона на изменения уровней S-варфарина в плазме, при этом AUC R-варфарина увеличилась в среднем на 18% (ДИ₉₀ — 11–26%). Значения МНО повысились в среднем на 13% (ДИ₉₀ — 6–19%). Рекомендуется контролировать МНО у пациентов, которым на фоне терапии варфарином назначают препарат Сталево.

Другие формы взаимодействия

В связи с тем, что леводопа конкурирует с некоторыми аминокислотами, всасывание препарата Сталево у пациентов на высокобелковой диете может быть нарушено.

Леводопа и энтакапон могут образовывать хелаты с железом в ЖКТ, в силу чего прием препарата Сталево и препаратов железа должен иметь разницу в 2–3 ч.

Данные исследований in vitro

Энтакапон связывается с 2-м участком связывания человеческого альбумина, в котором также происходит связывание других медицинских препаратов, включая диазепам и ибупрофен. По данным исследований in vitro, при приеме данных препаратов, значительные сдвиги терапевтических концентраций маловероятны. По имеющимся актуальным данным, подобные взаимодействия не зафиксированы.

Внутрь, независимо от приема пищи, без деления таблетки на части или разламывания.

Оптимальная дневная доза определяется тщательным подбором дозы леводопы для каждого пациента индивидуально. Дневную дозу предпочтительно оптимизировать, используя одну из трех существующих видов дозировки Сталево (50/12,5/200, 100/25/200 или 150/37,5/200 мг леводопа/карбидопа/энтакапон). В качестве разовой дозы следует принимать только одну таблетку любой дозировки. Максимальная суточная доза — 1,5 г леводопы, 2 г энтакапона, 375 мг карбидопы (соответствует 10 табл. Сталево 150/37,5/200 мг). Кратность приема дозы определяется лечащим врачом.

Регулирование дозы в процессе лечения

При необходимости введения большего количества леводопы уменьшают интервал между приемами препарата и/или переводят пациента на лечение Сталево в большей дозировке (обязательно в пределах рекомендованной дозы!).

Если требуется меньшее количество леводопы, то увеличивают интервалы между приемами препарата и/или переводят пациента на лечение Сталево в меньшей дозировке.

Если одновременно со Сталево применяются другие препараты, содержащие леводопу, то следует тщательно соблюдать рекомендации по общей суточной дозе препарата.

При температуре 15–25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 50/12,5/200 мг; 100/25/200 мг; 150/ 37,5/200 мг. По 10, 30, 100 и 250 табл. во флаконе из ПЭВП с полипропиленовой пробкой, снабженной защитным механизмом от случайного открытия. Горловина флакона запаяна фольгой (контроль первичного вскрытия). По 1 фл. в пачке картонной.

Орион Корпорейшн Орион Фарма, 02200 Орионитие 1, Эспоо, Финляндия.

ООО «Орион фарма». 119034, Москва, Сеченовский пер., 6, стр. 3.

Тел. (495) 363-50-71/72/73/76.

По рецепту.

Леводопа — предшественник медиатора дофамина, проникает через ГЭБ, уменьшая симптомы недостаточности дофамина. Противопаркинсонический эффект леводопы обусловлен превращением в дофамин непосредственно в ЦНС, что приводит к восполнению его дефицита.

Карбидопа — ингибитор периферической дофа-декарбоксилазы, снижает образование дофамина в периферических тканях, что косвенным образом приводит к повышению количества леводопы, поступающей в ЦНС. При ингибировании дофа-декарбоксилазы леводопа главным образом метаболизируется катехол-О-метилтрансферазой (КОМТ) в потенциально опасный метаболит 3-О-метилдопа (3-ОМД).

Энтакапон является обратимым, специфическим ингибитором КОМТ главным образом периферического действия. Энтакапон замедляет клиренс леводопы из кровотока, что приводит к увеличению биодоступности леводопы, продлевая ее терапевтический эффект.

Всасывание и распределение

Леводопа быстро всасывается из ЖКТ. Прием пищи, богатой большим количеством нейтральных аминокислот, может задержать и уменьшить всасывание. Незначительно связывается с белками плазмы крови (10–30%), абсорбция составляет 20–30% от принятой дозы. При пероральном приеме C_max в плазме крови достигается через 2–3 ч. Индивидуальная биодоступность составляет 15–33%. V_d — 1,6 л/кг.

Карбидопа по сравнению с леводопой всасывается и поглощается несколько медленнее. Данные о фармакокинетике ограничены. Связывается с белками плазмы примерно на 36%. Индивидуальная биодоступность карбидопы составляет 40–70%.

Энтакапон быстро всасывается из ЖКТ. Связывание с белками плазмы крови — 98%, в основном с альбумином; в терапевтических концентрациях не вытесняет из связи с белками другие ЛС с высокой степенью комплексообразования (в т.ч. варфарин, кислота ацетилсалициловая, фенилбутазон, диазепам). Индивидуальная биодоступность составляет 35% (при однократном пероральном приеме в дозе 200 мг). C_max при однократном приеме внутрь достигается через 1 ч. V_d — 0,27 л/кг.

Метаболизм и выведение

Леводопа активно метаболизируется во всех тканях при помощи дофа-декарбоксилазы и КОМТ до дофамина, норадреналина, адреналина и 3-ОМД. 75% от принятой дозы выводится почками в виде метаболитов в течение 8 ч. В неизмененном виде выводится почками (35% за 7 ч) и кишечником. Общий клиренс леводопы — 0,55–1,38 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0,6–1,3 ч.

Карбидопа метаболизируется до двух основных метаболитов, которые выделяются с мочой как глюкурониды и несвязанные структуры. Неизмененная карбидопа на 30% выводится почками с мочой. Среди метаболитов, выделяемых с мочой, основными являются альфа-метил-3-метокси-4-гидроксифенилпропионовая кислота и альфа-метил-3,4-дигидроксифенилпропионовая кислота. T_1/2 составляет 2–3 ч.

Энтакапон почти полностью метаболизируется. Имеет эффект первого прохождения через печень, небольшое количество энтакапона, являющегося (Е)-изомером, превращается в (Z)-изомер (составляет приблизительно 5% от общего количества энтакапона в плазме крови). Выводится почками на 10–20% и через кишечник (с калом и желчью) на 80–90%. Основной путь метаболизма энтакапона и его активного метаболита — конъюгирование с глюкуроновой кислотой. Общий клиренс составляет около 0,7 л/кг/ч. T_1/2 составляет 0,4–0,7 ч. Вследствие короткого T_1/2 при повторном назначении не происходит истинного накопления леводопы или энтакапона.

Особые группы пациентов

Возраст. Фармакокинетические показатели у пациентов более молодого (45–64 года) и более пожилого (65–75 лет) возраста одинаковы.

Пол. Биодоступность леводопы значительно выше у женщин. Биодоступность карбидопы и энтакапона не зависит от пола пациентов.

Нарушение функции печени. Метаболизм энтакапона замедлен у больных с легкими и средними нарушениями функции печени (классы А и Б по классификации Чайлд-Пью), что приводит к увеличению концентрации энтакапона в плазме крови как в фазе поглощения, так и в фазе выведения.

Нарушение функции почек. Не влияет на фармакокинетику энтакапона. Исследования фармакокинетики леводопы и карбидопы у пациентов, страдающих нарушениями функции почек, не проводились.

Симптомы: по данным пострегистрационного применения, имеются сообщения о единичных случаях передозировки с максимальными суточными дозами леводопы и энтакапона (по меньшей мере 10000 мг и 40000 мг соответственно). Симптомы и признаки в указанных случаях включали возбуждение и спутанность сознания, кому, брадикардию, желудочковую тахикардию, дыхание по типу Чейна-Стокса, бледность кожных покровов, окрашивание языка и конъюнктивы, а также хроматурию.

Лечение: принимаемые меры при острой передозировке препарата Сталево схожи с таковыми при острой передозировке леводопы. Пиридоксин как антидот препарата Сталево неэффективен. Рекомендована госпитализация с проведением общедетоксикационных мероприятий, промывание желудка и многократный прием активированного угля. Данные меры предназначены для ускорения элиминации энтакапона из организма, в частности путем снижения всасывания/реабсорбции вещества из ЖКТ. Следует проводить меры по поддержанию нормальной работы дыхательной системы, ССС, а также работы почек. При необходимости назначают соответствующие мероприятия, направленные на поддержание жизненно важных органов и систем.

Назначают ЭКГ-мониторинг для наблюдения за возможным развитием аритмий. В случае необходимости начинают противоаритмическое лечение. Следует принимать во внимание, что кроме препарата Сталево пациент мог принять другие препараты. Эффективность диализа в лечении передозировки неизвестна.

Препарат Сталево не рекомендован для лечения медикаментозных экстрапирамидальных реакций.

Препарат Сталево с осторожностью назначают пациентам с ИБС, при тяжелых формах заболеваний ССС или легких, бронхиальной астме, заболеваниях почек или эндокринной системы, язве желудка или судорогах в анамнезе.

У пациентов, перенесших инфаркт миокарда и имеющих поражения предсердного узла или желудочковые аритмии, необходимо проводить мониторинг работы сердца, особенно в период подбора начальных доз.

Всех пациентов, принимающих препарат Сталево, следует тщательно проверять на предмет изменений психического характера, развития депрессии с суицидальными тенденциями и других значимых антисоциальных реакций. Препарат Сталево с осторожностью назначают пациентам с психозами (в т.ч. в анамнезе).

Совместное лечение с нейролептиками (блокаторами дофаминовых рецепторов, особенно антагонистами D₂-рецепторов) следует назначать с осторожностью. Необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет снижения противопаркинсонического действия препарата или ухудшения симптомов болезни Паркинсона.

Препарат с осторожностью назначают пациентам с хронической открытоугольной глаукомой; необходим тщательный мониторинг ВГД у пациентов и фиксирование всех изменений давления.

Прием препарата Сталево может вызвать ортостатическую гипотензию. Препарат с осторожностью назначают пациентам, принимающим другие ЛС, которые также могут вызвать ортостатическую гипотензию.

В комбинации с леводопой энтакапон может вызывать сонливость и эпизодические мгновенные засыпания у пациентов с болезнью Паркинсона. При приеме препарата необходимо соблюдать осторожность в ходе управления автомобилем или работы с механизмами.

Клинические исследования подтвердили более частое возникновение дофаминергических нежелательных реакций (например дискинезии) у пациентов, получающих лечение энтакапоном и агонистами дофамина (бромокриптин), селегилином и амандатином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо с данной комбинацией препаратов. Может потребоваться коррекция доз других принимаемых противопаркинсонических препаратов при назначении препарата Сталево пациентам, ранее не получающим энтакапон.

Редко у пациентов с болезнью Паркинсона на фоне дискинезий или злокачественного нейролептического синдрома (ЗНС) наблюдается рабдомиолиз. Необходимо контролировать резкое снижение дозы или внезапную отмену леводопы, в частности у пациентов, получающих лечение нейролептиками. ЗНС, рабдомиолиз и гипертермия характеризируется двигательными симптомами (мышечная ригидность, миоклония, тремор), изменениями психического состояния (возбуждение, спутанность сознания, кома), повышением температуры тела, вегетативными дисфункциями (тахикардия, перепады АД), а также повышением содержания КФК в сыворотке крови. В отдельных случаях наблюдаются только единичные из вышеперечисленных симптомов и признаков. Раннее выявление симптомов крайне важно для эффективного лечения ЗНС. Имеются сообщения о синдроме, схожем с ЗНС, характеризующемся мышечной ригидностью, повышенной температурой тела, изменениями психического состояния и повышением содержания КФК в сыворотке крови, также связываемом с внезапной отменой противопаркинсонических средств. С момента появления энтакапона на рынке известно об отдельных случаях развития ЗНС, особенно при внезапной отмене или уменьшении дозы энтакапона и сопутствующих дофаминергических препаратов. Из проведенных исследований, в ходе которых энтакапон внезапно отменяли, случаи развития ЗНС или рабдомиолиза в связи с отменой выявлены не были. При необходимости смены лечения препаратом Сталево на леводопу и ингибиторы допа-декарбоксилазы смена должна происходить постепенно; вероятно потребуется увеличение дозы леводопы.

При необходимости проведения общего наркоза препарат Сталево можно принимать до тех пор, пока пациенту разрешен прием жидкостей и пероральный прием препаратов. Возобновление лечения препаратом после перерыва наступает тогда, когда пациенту снова разрешается прием препаратов перорально, в т.ч. Сталево в назначенной дозировке.

При длительном лечении препаратом рекомендуется время от времени проводить контроль печеночных, гематологических показателей, функции почек, а также проводить контроль ССС.

Рекомендуется следить за массой тела пациента при диарее, чтобы не допустить избыточную потерю веса. Длительная непроходящая диарея, возникшая на фоне приема энтакапона, может служить признаком колита. При длительной непроходящей диарее прием препарата следует прекратить, назначить соответствующее лечение и установить причину появления диареи.

Необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет развития расстройств контроля над побуждениями. Следует предупредить пациентов и лиц, задействованных в их лечении, о возможном появлении таких поведенческих симптомов расстройств контроля над побуждениями, как игромания, повышение либидо, гиперсексуальность, патологическое стремление тратить деньги, обжорство или компульсивное утоление голода. Указанные симптомы могут возникнуть в ходе лечения агонистами дофамина и (или) другими дофаминергическими препаратами, включая препарат Сталево. При появлении указанных симптомов рекомендуется пересмотреть схему лечения.

Пациенты с прогрессирующей анорексией, астенией и снижением веса (в особенности за относительно короткий срок) нуждаются в общем медицинском обследовании и проверке функций печени.

Леводопа и карбидопа могут вызвать ложноположительный результат на тест-полосках для проверки ацетона в моче. При этом кипячение анализа мочи не изменяет полученную реакцию. Глюкозооксидазный метод может дать ложноотрицательный результат при проверке гликозурии.

В состав препарата Сталево входит сахароза. Пациентам, имеющим такие редкие наследственные заболевания, как непереносимость галактозы, недостаточность лактозы или глюкозо-галактозную мальабсорбция, не следует принимать данный лекарственный препарат.

Влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Препарат Сталево влияет на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. В комбинации леводопа, карбидопа и энтакапон могут вызывать головокружение и симптоматическую ортостатическую гипотензию. При приеме препарата пациент должен соблюдать осторожность при управлении автомобилем или работе с механизмами.

Пациентам, принимающим препарат Сталево и испытывающим сонливость и/или эпизодические мгновенные засыпания, следует рассказать о необходимости воздержаться (до момента устранения симптомов) от вождения автомобиля или работы, требующей повышенного внимания, т.к. они могут подвергнуть себя риску получения серьезных повреждений или даже смерти (например, при работе с механизмами). В связи с возможными эпизодическими мгновенными засыпаниями, пациенты могут подвергнуть риску получения серьезных повреждений и даже смерти не только себя, но и окружающих.