Таргин®

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкойголубого цвета, продолговатые, двояковыпуклые, с гравировкой "5" на одной стороне и "OXN" на другой стороне; на изломе белого цвета.

Действующее вещество: 

налоксона гидрохлорида дигидрат 2,73 мг,  что соответствует содержанию налоксона гидрохлорида 2,5 мг

оксикодона гидрохлорид 5,25 мг, что соответствует содержанию оксикодона гидрохлорида безводного 5 мг.

Вспомогательные вещества: гипролоза - 5 мг, этилцеллюлоза (N45) - 20 мг, стеариловый спирт - 25 мг, лактозы моногидрат - 71.75 мг, тальк - 2.5 мг, магния стеарат - 1.25 мг.

Состав оболочки: опадрай II синий 85F30569 - 4 мг (поливиниловый спирт частично гидролизованный - 1.6 мг, титана диоксид (E171) - 1 мг, макрогол 3350 - 0.81 мг, тальк - 0.59 мг, бриллиантовый голубой (Е133) - 0.004 мг), тальк - 0.28 мг.

Таблетки, 2,5+5 мг. Продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой голубого цвета, с гравировкой «5» на одной стороне и «ОХN» на другой стороне.

На изломе белого цвета.

Таблетки, 5+10 мг. Продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета, с гравировкой «10» на одной стороне и «ОХN» на другой стороне.

На изломе белого цвета.

Таблетки, 10+20 мг. Продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой розового цвета, с гравировкой «20» на одной стороне и «ОХN» на другой стороне.

На изломе белого цвета.

Таблетки, 20+40 мг. Продолговатые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой желтого цвета, с гравировкой «40» на одной стороне и «ОХN» на другой стороне.

На изломе белого цвета.

Анальгезирующее (опиоидное).

Тяжелый болевой синдром у взрослых, требующий применения опиоидных анальгетиков.

В состав препарата входит налоксон, который может уменьшить проявления опиоидиндуцированного запора посредством блокирования действия оксикодона на опиоидные рецепторы кишечника.

Препарат принимают внутрь.

Таргин® следует принимать 2 раза в сутки, в индивидуально подобранной дозе. Таблетки с пролонгированным высвобождением можно принимать как с пищей, так и без нее с достаточным количеством жидкости. Таблетку следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая.

Дозу препарата подбирают с учетом интенсивности болевого синдрома и чувствительности пациента. Если не предписано иначе, препарат Таргин® назначается следующим образом:

Взрослые

Стандартная начальная доза для пациентов, ранее не принимавших опиоиды, составляет 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, каждые 12 ч. Пациентам, которые принимали опиоиды ранее, могут потребоваться более высокие дозы в зависимости от длительности предыдущей терапии.

Препарат Таргин® в дозировке 5 мг/2.5 мг предназначен для подбора дозы в начале лечения с учетом индивидуальной чувствительности пациента.

Максимальная суточная доза препарата Таргин® составляет 160 мг оксикодона гидрохлорида и 80 мг налоксона гидрохлорида. Максимальную суточную дозу следует назначать только тем пациентам, которые уже получали стабильную суточную дозу препарата Таргин® и которым потребовалось ее повышение. При принятии решения об увеличении дозы препарата особое внимание нужно уделять пациентам с нарушенной функцией почек и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести.

После окончания лечения препаратом Таргин® и последующего назначения пациенту другого опиоида возможно нарушение функции ЖКТ.

Для купирования острой боли некоторым пациентам, регулярно принимающим препарат Таргин®, требуется дополнительный быстро действующий анальгетик. Поскольку Таргин®представлен в лекарственной форме с пролонгированным высвобождением, препарат не предназначен для лечения острого болевого синдрома. Для купирования острой боли следует назначать быстро действующие анальгетики в дозе, приблизительно равной 1/6 дневной дозы оксикодона гидрохлорида. При необходимости более двух дополнительных приемов быстродействующего анальгетика, рекомендуется рассмотреть возможность повышения дозы препарата Таргин®. Повышение дозы препарата Таргин® должно быть постепенным – каждые 1–2 дня при двукратном приеме доза препарата может быть увеличена на 5 мг/2.5 мг, а при необходимости и на 10 мг/5 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида соответственно, до тех пор, пора не будет достигнута стабильная терапевтическая доза. Цель пошагового увеличения дозы - достижение необходимой для каждого пациента дозы препарата при приеме 2 раза/сут, которая обеспечит достаточное обезболивание при минимальной потребности в дополнительном быстродействующем анальгетике.

Препарат Таргин® в индивидуально подобранной дозе предназначен для фиксированного двукратного приема в день. В то время как для большинства пациентов фиксированный утренний и вечерний прием препарата (каждые 12 ч) обеспечивает достаточный анальгезирующий эффект, для части пациентов необходим индивидуальный неравномерный график приема препарата, построенный с учетом остаточных болевых ощущений. Необходимо, в целом, подобрать минимальную эффективную дозу препарата.

При лечении неонкологических пациентов терапевтическая доза препарата Таргин®, как правило, не превышает 40 мг/20 мг оксикодона гидрохлорида/налоксона гидрохлорида, однако может потребоваться и более высокая доза.

• известная гиперчувствительность к налоксону и/или оксикодону или другим компонентам лекарственного препарата;

• любое клиническое состояние пациента, при котором применение опиоидов противопоказано;

• угнетение дыхания с гипоксией и/или гиперкапнией;

• тяжелая хроническая обструктивная болезнь легких (ХОБЛ);

• легочное сердце;

• тяжелая бронхиальная астма;

• неопиоидная паралитическая кишечная непроходимость;

• печеночная недостаточность средней и тяжелой степени тяжести;

• детский возраст до 18 лет;

• дефицит лактазы, непереносимость галактозы, глюкозо-галактозная мальабсорбция(препарат содержит лактозу)

Данные о применении препарата Таргин® при беременности и в период грудного вскармливания отсутствуют.

Ограниченное применение оксикодона у беременных не выявило повышенного риска развития врожденных аномалий. Данных о применении налоксона в период беременности недостаточно. Тем не менее системная экспозиция налоксона у женщин после приема препарата Таргин® относительно невысока (см. «Фармакокинетика»). Как оксикодон, так и налоксон проникают через плаценту. Исследования комбинации оксикодона и налоксона у животных не проводились. Раздельное изучение токсичности оксикодона и налоксона у животных не обнаружило тератогенного или эмбриотоксического действия.

При длительном применении оксикодона во время беременности у новорожденного может развиться синдром отмены. При применении оксикодона, во время родов у новорожденного может наблюдаться угнетение дыхания. Применение препарата Таргин® во время беременности возможно, если польза для матери превышает возможные риски для плода и новорожденного.

Оксикодон проникает в грудное молоко. Соотношение его концентрации в молоке и плазме составляет 3,4:1, поэтому весьма вероятно, что оксикодон проявит свое действие у ребенка, находящегося на грудном вскармливании. Данные о проникновении налоксона в грудное молоко отсутствуют. Отмечено, что системная концентрация налоксона после приема препарата Таргин® очень мала (см. «Фармакокинетика»). Не исключен риск для ребенка, находящегося на грудном вскармливании, особенно при многократном применении препарата Таргин® кормящей матерью. На время применения препарата Таргин® грудное вскармливание следует прекратить.

Фертильность. Данные о влиянии препарата Таргин® на фертильность отсутствуют.

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с печеночной недостаточностью неизвестна. Препарат Таргин® следует применять с осторожностью у пациентов с легкой печеночной недостаточностью. Таргин® противопоказан при печеночной недостаточности средней и тяжелой степени.

Результаты клинического исследования показали, что плазменная концентрация оксикодона и налоксона у пациентов с почечной недостаточностью повышается, причем в этот эффект выражен в большей степени в отношении налоксона. Клиническая значимость относительно более высокой экспозиции налоксона у пациентов с почечной недостаточностью не известна. Следует с осторожностью применять препарат Таргин® у пациентов с почечной недостаточностью.

Безопасность и эффективность препарата Таргин® у детей в возрасте до 18 лет не изучена.

Так же как и у более молодых взрослых пациентов, дозу препарата подбирают с учетом интенсивности боли и индивидуальной чувствительности к препарату.

Частота нежелательных реакций, приведенных ниже, определялась соответственно следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть установлена по имеющимся данным).

Со стороны иммунной системы: нечасто — реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита вплоть до его потери.

Нарушения психики: часто — бессонница; нечасто — беспокойство, необычные мысли, тревога, замешательство, депрессия, нервозность, снижение либидо; частота неизвестна — эйфория, галлюцинации, кошмарные сновидения.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — судорожные припадки¹, снижение внимания, нарушение речи, потеря сознания, тремор, сонливость, дисгевзия; частота неизвестна — парестезии, заторможенность.

Со стороны органа зрения: нечасто — расстройства зрительного восприятия.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сердца: нечасто — стенокардия², ощущение сердцебиения³; редко — тахикардия.

Со стороны сосудов: часто — приливы крови; нечасто — снижение АД, повышение АД.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, насморк, кашель; редко — зевота; частота неизвестна — угнетение дыхания.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, запор, диарея, сухость слизистой оболочки полости рта, диспепсия, рвота, тошнота, метеоризм; нечасто — вздутие живота; редко — заболевание зубов; частота неизвестна — отрыжка.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — повышение активности печеночных ферментов, желчная колика.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — нарушение эрекции.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — спазмы мышц, подергивания мышц, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — императивные позывы на мочеиспускание; частота неизвестна — задержка мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения, повышенная утомляемость; нечасто — абстинентный синдром, боль в груди, озноб, недомогание, боль, периферические отеки, снижение массы тела, жажда; редко — повышение массы тела.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — травма вследствие несчастных случаев.

¹ Характерно для пациентов с эпилепсией или повышенной судорожной активностью.

² Характерно для пациентов с ИБС в анамнезе.

³ Характерно для синдрома отмены.

Активное вещество — оксикодона гидрохлорид

Известно о следующих дополнительных нежелательных лекарственных реакциях: благодаря своему фармакологическому действию оксикодона гидрохлорид может вызывать угнетение дыхания, миоз, бронхиальный спазм и спазм гладкой мускулатуры, а также подавлять кашлевой рефлекс.

Инфекционные и паразитарные заболевания: редко — простой герпес.

Со стороны иммунной системы: частота неизвестна — анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: нечасто — дегидратация; редко — повышение аппетита.

Нарушения психики: часто — нарушения настроения и изменения личности, снижение активности, повышение психомоторной активности; нечасто — ажитация, нарушение восприятия окружающей действительности (например, потеря чувства реальности происходящего), лекарственная зависимость; частота неизвестна — агрессия.

Со стороны нервной системы: нечасто — снижение внимания, мигрень, повышение АД, непроизвольные подергивания мышц, гипестезия, нарушение координации; частота неизвестна — гипералгезия.

Со стороны органа зрения: нечасто — миоз.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — снижение слуха.

Со стороны сосудов: часто — вазодилатация.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — дисфония.

Со стороны ЖКТ: часто — икота; нечасто — дисфагия, кишечная непроходимость, язва слизистой оболочки полости рта, стоматит; редко — мелена, кровоточивость десен; частота неизвестна — кариес зубов.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — холестаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — сухость кожных покровов; редко — высыпания.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — дизурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — гипогонадизм; частота неизвестна — аменорея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — отеки, лекарственная толерантность; частота неизвестна — синдром отмены новорожденных.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: нечасто — травма вследствие несчастных случаев.

Лекарственные препараты, угнетающие ЦНС (например, алкоголь, другие опиоиды, седативные и снотворные препараты, антидепрессанты, фенотиазины, нейролептики, антигистаминовые и противорвотные препараты), могут усиливать депрессивное действие препарата Таргин® на ЦНС.

Одновременное применение оксикодона с антихолинергическими препаратами или препаратами, обладающими антихолинергической активностью (например, трициклические антидепрессанты, антигистаминовые препараты, антипсихотики, мышечные релаксанты, противопаркинсонические препараты), может сопровождаться усилением антихолинергических нежелательных реакций.

Алкоголь может усиливать фармакодинамические эффекты препарата Таргин®, поэтому следует избегать применения препарата Таргин® одновременно с алкоголем.

У пациентов, одновременно принимающих оксикодон и кумариновые антикоагулянты, отмечались клинически значимые изменения значений МНО в обоих направлениях.

Метаболизм оксикодона происходит преимущественно с вовлечением изофермента системы цитохрома Р450 CYP3A4 и частично CYP2D6 (см. «Фармакокинетика»). Активность этих метаболических путей может снижаться или повышаться за счет влияния одновременно других применяемых лекарственных препаратов или продуктов питания. Таким образом, доза препарата Таргин® подлежит соответствующей коррекции.

Ингибиторы изофермента CYP3A4, такие как макролидные антибиотики (кларитромицин, эритромицин, телитромицин), противогрибковые препараты из группы азолов (кетоконазол, вориконазол, итраконазол, позаконазол), ингибиторы протеазы ВИЧ (ритонавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир), циметидин и грейпфрутовый сок могут снижать клиренс оксикодона и приводить к повышению его плазменной концентрации. В этом случае может понадобиться снижение дозы препарата Таргин® и повторный ее подбор.

Индукторы изофермента CYP3A4, такие как рифампицин, карбамазепин, фенитоин и зверобой продырявленный, могут активировать метаболизм и повышать клиренс препарата, следствием чего является снижение концентрации оксикодона в плазме. Следует соблюдать осторожность и кроме того, в целях надлежащего контроля болевого синдрома может понадобиться дополнительный подбор дозы.

Теоретически ЛС — ингибиторы изофермента CYP2D6, такие как пароксетин, флуоксетин и хинидин, могут снижать клиренс оксикодона и, соответственно, повышать концентрацию оксикодона в плазме. Совместное применение с ингибиторами изофермента CYP2D6 оказывало незначительное влияние на элиминацию оксикодона и его фармакодинамические эффекты.

Результаты исследований метаболизма in vitro свидетельствуют, что не следует ожидать клинически значимых взаимодействий оксикодона и налоксона. Вероятность клинически значимых взаимодействий парацетамола, ацетилсалициловой кислоты или налтрексона и комбинации оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорид в терапевтических концентрациях минимальна.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 2,5 мг + 5 мг, 5 мг + 10 мг, 10 мг + 20 мг, 20 мг + 40 мг.

При фасовке, упаковке на Бард Фармасьютикалc ЛТД., Великобритания. По 10 табл. в алюминий/ПВХ блистере, по 2 или 3 бл. помещают в пачку картонную. По 14 табл. в алюминий/ПВХ блистере, по 2 бл. помещают в пачку картонную.

При фасовке, упаковке на Мундифарма ГмбХ, Германия. По 10 табл. в алюминий/ПВХ блистере, по 2 или 3 бл. помещают в пачку картонную.

При фасовке, упаковке на ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия. По 10 табл. в контурной ячейковой упаковке из пленки ПВХ и гибкой упаковке на основе фольги алюминиевой. По 2 контурные ячейковые упаковки помещают в пачку картонную.

Бард Фармасьютикалc ЛТД., Великобритания. Кембридж Сайенс Парк, Милтон Роуд, Кембридж СВ4 0GW, Великобритания Bard Pharmaceuticals Limited, United Kingdom. Cambrige, Science Park, Milton Road, Cambridge, CB4 0GW, United Kingdom.

Первичная, вторичная упаковка, выпускающий контроль качества: Бард Фармасьютикалc ЛТД., Великобритания. Bard Pharmaceuticals Limited, United Kingdom.

или

Мундифарма ГмбХ, Германия. Мундифармаштрассе, 2, 65549, Лимбург/Лан, Германия. Mundipharma GmbH, Germany, Mundipharmastrasse 2, 65549, Limburg/Lahn, Germany

или

ФГУП «Московский эндокринный завод», Россия. 109052, Москва, Новохохловская, 25.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение. Мундифарма ГесмбХ, Австрия. Mundipharma GesmbH, Austria, А-1070, г. Вена, Апологассе 16–18, Австрия. Apollogasse 16–18, А-1070 Vienna, Austria.

Претензии и информацию о нежелательных явлениях можно направить по адресу представительство компании c ограниченной ответственностью «Мундифарма Гезельшафт мбХ» (Австрия) в России. 125047, Москва, ул. Лесная, 9.

Тел./факс: (495) 642-80-81.

По рецепту.

Налоксон и оксикодон обладают сродством к κ-, μ- и δ-опиоидным рецепторам в головном и спинном мозге, периферических органах (например, кишечнике).

Оксикодон выполняет функцию агониста опиоидных рецепторов и действует как обезболивающее путем связывания с эндогенными опиоидными рецепторами в ЦНС.

Налоксон, напротив, полный антагонист, действующий на все типы опиоидных рецепторов. Из-за выраженного пресистемного метаболизма (эффекта первого прохождения), биодоступность налоксона при приеме внутрь составляет менее 3%, поэтому клинически значимое системное действие маловероятно. Благодаря локальному конкурентному антагонизму в отношении эффекта оксикодона на опиоидные рецепторы в кишечнике налоксон уменьшает выраженность нарушений функций кишечника, типичных при лечении опиоидами.

В 12-недельном двойном слепом исследовании в параллельных группах с участием 322 пациентов с опиоидиндуцированным запором у пациентов, получавших комбинацию оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорид, в среднем возникало одно дополнительное полное спонтанное (без слабительных) опорожнение кишечника за последнюю неделю терапии по сравнению с пациентами, которые продолжили применение аналогичных доз оксикодона гидрохлорида в таблетках с пролонгированным высвобождением (p<0,0001). Применение слабительных в первые 4 нед терапии было существенно ниже в группе оксикодон + налоксон по сравнению с группой монотерапии оксикодоном (31 и 55% соответственно, p<0,0001). Аналогичные результаты получены в исследовании у 265 неонкологических пациентов, применявших оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорид в дозах от 60/30 мг до 80/40 мг в сравнении с аналогичным диапазоном доз оксикодона гидрохлорида.

Опиоиды могут оказывать влияние на ГГНС или половые железы. Отмечается увеличение сывотороточной концентрации пролактина и снижение концентрации кортизола и тестостерона в плазме. Клинические симптомы могут объясняться этими гормональными изменениями. Результаты доклинических исследований показали разнонаправленное воздействие природных опиоидов на компоненты иммунной системы. Клиническая значимость этих наблюдений не установлена. Неизвестно, оказывает ли оксикодон, полусинтетический опиоид, влияние на иммунную систему, аналогичное природным опиоидам.

Опиоиды могут вызывать спазм сфинктера Одди.

Оксикодона гидрохлорид

Всасывание. После приема внутрь оксикодон проявляет высокую абсолютную биодоступность, которая достигает 87%.

Распределение. После всасывания оксикодон распределяется по всему организму. Около 45% связывается с белками плазмы. Оксикодон проникает через плаценту и обнаруживается в грудном молоке.

Метаболизм. Оксикодон метаболизируется в кишечнике и печени с образованием нороксикодона, оксиморфона и различных метаболитов в виде глюкуронидов. В образовании нороксикодона, оксиморфона и нороксиморфона участвуют изоферменты системы цитохрома Р450.

Хинидин уменьшает образование оксиморфона у человека без существенного влияния на фармакодинамические эффекты оксикодона. Вклад метаболитов в общий фармакодинамический эффект незначителен.

Выведение. Оксикодон и его метаболиты выводятся почками и кишечником.

Налоксона гидрохлорид

Всасывание. При приеме внутрь налоксон имеет очень низкую системную биодоступность — менее 3%.

Распределение. Налоксон проникает через плацентарный барьер. Неизвестно, проникает ли налоксон в грудное молоко.

Метаболизм и выведение. Метаболизируется в печени и выводится почками. Основными метаболитами являются налоксона глюкуронид, 6β-налоксол и его глюкуронид.

Комбинация оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорид (Таргин®)

Фармакокинетические свойства оксикодона, входящего в состав препарата Таргин®, соответствуют свойствам оксикодона в лекарственной форме таблетки пролонгированного высвобождения, принимаемого вместе с таблетками налоксона пролонгированного высвобождения.

Все дозировки препарата Таргин® взаимозаменяемы.

После приема препарата Таргин® внутрь в максимальной дозе здоровыми добровольцами концентрация налоксона в плазме настолько низка, что провести фармакокинетический его анализ не представляется возможным. Поэтому в качестве суррогатного маркера использовали налоксон-3-глюкуронид, поскольку его концентрация в плазме достаточна для измерений.

В целом, при приеме пищи с высоким содержанием жира по сравнению с приемом натощак, биодоступность и C_max оксикодона в плазме возрастают в среднем на 16 и 30% соответственно. Тем не менее таблетки Таргин® можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Результаты in vitro исследований метаболизма показали, что развитие клинически значимых взаимодействий с компонентами препарата маловероятно.

Пожилые пациенты

Оксикодон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_τ оксикодона в среднем до 118%. C_max оксикодона возросла в среднем до 114%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 128%.

Налоксон. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_τ налоксона в среднем до 182%. C_max налоксона возросла в среднем до 173%. C_min налоксона увеличилась в среднем до 317%.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов пожилого возраста по сравнению с молодыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_τ налоксона-3-глюкуронида в среднем до 128%. C_max налоксона-3- глюкуронида возросла в среднем до 127%. C_min оксикодона увеличилась в среднем до 125%.

Пациенты с нарушением функции печени

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 143, 319 и 310% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 120, 201 и 191%, а значения T_1/2Z повысились в среднем до 108, 176 и 183% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью печеночной недостаточности по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 411, 11518 и 10666% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 193, 5292 и 5252% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнение биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой печеночной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксон-3-глюкуронида в среднем до 157, 128 и 125% соответственно. C_max налоксона-3-глюкуронида возросла в среднем до 141, 118% и уменьшилась — до 98%, а значения T_1/2Z налоксон-3-глюкуронида увеличились в среднем до 117%, а уменьшились — до 77 и до 94% соответственно.

Пациенты с нарушением функции почек

Оксикодон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью тяжести почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ оксикодона в среднем до 153, 166 и 224% соответственно. C_max оксикодона возросла в среднем до 110, 135 и 167%, а значения T_1/2Z оксикодона увеличились в среднем до 149, 123 и 142% соответственно.

Налоксон. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_t налоксона в среднем до 2850, 3910 и 7612% соответственно. C_max налоксона возросла в среднем до 1076, 858 и 1675% соответственно. В связи с недостаточным количеством данных, значения T_1/2Z и соответствующие значения AUC_∞ налоксона не рассчитывались. Поэтому сравнение биодоступности налоксона основывалось на значениях AUC_t. На вычисленные значения соотношения могло повлиять отсутствие возможности полностью охарактеризовать профили налоксона в плазме крови у здоровых добровольцев.

Налоксон-3-глюкуронид. У пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами наблюдалось увеличение значения AUC_∞ налоксона-3-глюкуронида в среднем до 220, 370 и 525% соответственно.

C_max налоксона-3-глюкуронида возросла в среднем до 148, 202 и 239% соответственно. Существенных различий в значении T_1/2Z налоксона-3-глюкуронида у пациентов с почечной недостаточностью по сравнению со здоровыми добровольцами, в среднем, не наблюдалось.

Неправильное применение

Чтобы не нарушать свойства препарата с пролонгированным высвобождением, таблетки следует проглатывать целиком, не разламывая, не разжевывая и не измельчая. При разламывании, разжевывании или измельчении таблетки с пролонгированным высвобождением активные вещества выделяются быстрее, что может привести к абсорбции потенциально смертельной дозы оксикодона (см. «Передозировка»), а также к выраженному повышению системной экспозиции налоксона. Кроме того, после интраназального применения эффективная (антагонистическая) концентрация налоксона в плазме крови будет сохраняться в течение нескольких часов. Оба свойства действуют как защитные в отношении злоупотребления таблетками с пролонгированным высвобождением налоксона/оксикодона. Умышленное парентеральное введение лекарственных препаратов, предназначенных для приема внутрь, может приводить к развитию серьезных нежелательных лекарственных реакций, в т.ч. со смертельным исходом. У оксикодонзависимых крыс в/в введение комбинации оксикодона гидрохлорид + налоксона гидрохлорида в соотношении 2:1 приводило к развитию абстинентного синдрома.

В зависимости от особенностей заболевания пациента, передозировка препарата Таргин® может проявляться симптомами, характерными для передозировки оксикодона (агонист опиоидных рецепторов) или налоксона (антагонист опиоидных рецепторов).

Симптомы острой передозировки оксикодона: миоз, угнетение дыхания, сонливость, переходящая в ступор, вялость скелетных мышц, брадикардия и артериальная гипотензия. Тяжелые случаи передозировки могут проявляться комой, некардиогенным отеком легких и циркуляторным шоком с вероятностью летального исхода.

Развитие симптомов передозировки только налоксона маловероятно.

Лечение абстинентного синдрома, как следствие передозировки налоксона должно быть симптоматическим в условиях постоянного медицинского наблюдения. Клинические симптомы, позволяющие предположить передозировку оксикодона, могут быть купированы введением антагонистов опиоидных рецепторов (например, в/в введение 0,4–2 мг налоксона гидрохлорида). При необходимости введение можно повторять с 2–3-минутным интервалом. Возможно введение препарата в виде в/в инфузии: 2 мг налоксона гидрохлорида добавляют к 500 мл 0,9% раствора натрия хлорида или 5% раствора декстрозы (концентрация налоксона 0,004 мг/мл) и вводят со скоростью, соответствующей дозированию препарата при инъекционном введении и клиническому ответу со стороны пациента. Необходимо учитывать возможность промывания желудка.

Поддерживающая терапия в виде ИВЛ, назначения кислорода, сосудосуживающих препаратов и в/в инфузии растворов применяется по показаниям, включая циркуляторный шок как следствие передозировки. Остановка сердца или аритмия может потребовать применения массажа сердца и дефибрилляции. Также следует поддерживать водно-электролитный баланс.

Наиболее серьезным последствием передозировки опиоидов является угнетение дыхания. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Таргин® пожилым или ослабленным пациентам, пациентам с паралитической кишечной непроходимостью, вызванной опиоидами, при тяжелых нарушениях дыхания, синдром ночного апноэ, микседеме, гипотиреозе, болезни Аддисона (надпочечниковой недостаточности), токсическом психозе, алкоголизме и алкогольном делирии, желчнокаменной болезни, гиперплазии предстательной железы, панкреатите, повышении или снижении АД, наличии в анамнезе ИБС, травме головы (риск повышения ВЧД), эпилепсии или предрасположенности к судорогам или пациентам, одновременно принимающим ингибиторы МАО.

Препарат назначают с осторожностью пациентам с почечной недостаточностью и печеночной недостаточностью легкой степени тяжести. За пациентами с тяжелой почечной недостаточностью следует установить тщательное медицинское наблюдение.

Диарея может рассматриваться как ожидаемая нежелательная реакция налоксона.

Перевод пациентов, длительно принимавших опиоиды, на препарат Таргин® может вызвать абстинентный синдром или диарею в начале лечения. Таким пациентам следует уделить особое внимание.

Препарат Таргин® не предназначен для лечения симптомов отмены.

За время длительного приема препарата у пациента может развиться резистентность, в связи с чем для поддержания анальгезирующего эффекта потребуются более высокие дозы препарата Таргин®. Продолжительное применение препарата Таргин® может вызывать физическую зависимость. При внезапном прекращении терапии может развиваться абстинентный синдром. Если необходимость терапии препаратом Таргин® закончилась, во избежание развития абстинентного синдрома дозу рекомендуется снижать постепенно.

Существует опасность развития психологической зависимости (аддикции) от опиоидных анальгетиков, включая препарат Таргин®. Поэтому препарат Таргин® должен применяться крайне осторожно у пациентов с алкогольной или лекарственной зависимостью в анамнезе.

Профиль развития лекарственной зависимости от оксикодона аналогичен другим мощным агонистам опиоидных рецепторов. Пациенты, которые на фоне приема препарата отмечают сонливость и/или эпизоды неожиданных приступов сна, должны воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами. Помимо этого, необходимо рассмотреть возможность снижения дозы препарата или прекращения терапии. Учитывая возможность аддитивного эффекта, препарат Таргин® должен с осторожностью применяться у пациентов, принимающих другие седативные препараты (см. «Взаимодействие» и Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами). Необходимо избегать одновременного употребления алкоголя, т.к. возможно усиление нежелательных реакций препарата Таргин®.

Клинический опыт применения препарата Таргин® у пациентов с осложнениями злокачественных опухолей в виде перитонеального карциноматоза или с синдромом частичной окклюзии при распространенных опухолях ЖКТ или области малого таза отсутствует, поэтому этим пациентам назначать препарат не рекомендуется.

Препарат Таргин® не рекомендуется применять перед операцией или в течение первых 12–24 ч после операции. Последующее применение препарата возможно после тщательной оценки отношения пользы и рисков для каждого пациента с учетом вида и объема проведенного оперативного вмешательства, вида анестезии, других одновременно принимаемых препаратов и общего состояния пациента.

Любое злоупотребление препаратом Таргин® пациентами с лекарственной зависимостью крайне нежелательно.

У пациентов с опиоидной зависимостью (парентеральный, интраназальный и пероральный путь введения), от таких ЛС, как героин, морфин или метадон, препарат Таргин® будет вызывать абстинентный синдром, обусловленный наличием в его составе антагониста опиоидных рецепторов налоксона, или усиливать уже существующие симптомы абстиненции (см. «Передозировка»).

Препарат Таргин® представляет собой двойную полимерную матрицу, предназначенную исключительно для приема внутрь. Парентеральное введение пациентам с наркотической зависимостью компонентов препарата (особенно талька) может приводить к развитию локального некроза ткани и грануломатоза легких или других серьезных, смертельных нежелательных реакций.

Пустая матрица, обеспечивающая длительное высвобождение активного вещества из таблетки, может быть обнаружена в стуле пациента.

На фоне применения препарата Таргин® результаты допинг-контроля могут быть положительными. Прием препарата Таргин® в качестве допинга может быть вредным для здоровья.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. Таргин® может повлиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В особенности это вероятно в начале терапии препаратом Таргин®, после увеличения дозы или перехода на прием других препаратов, а также при одновременном применении с другими препаратами, угнетающими активность ЦНС. Необходима обязательная предварительная консультация с лечащим врачом перед управлением транспортными средствами или работой с другими механизмами.