Текфидера (Tecfidera)

Механизм терапевтического действия диметилфумарата при рассеянном склерозе не до конца изучен. В доклинических исследованиях было показано, что фармакодииамическое действие диметилфумарата, в основном, обусловлено активацией транскрипции ядерного фактора 2. подобного эритроидному деривату 2(Nrf2). Установлено, что диметилфумарат активирует Nrf2-зависимые антиоксидантные гены пациентов (например, NAD(P)H-дегидрогеназа, хинон 1; [NQO1]).

Влияние на иммунную систему

Диметилфумарат оказывает противовоспалительное и иммуномодулирующее действие. Также показано, что диметилфумарат и его основной метаболит, монометилфумарат, существенно снижают иммунную клеточную активность и последующее высвобождение провоспалительных цитокинов в ответ на индуцируемую воспалительную реакцию. У пациентов с псориазом диметилфумарат оказывает влияние на фенотип лимфоцитов за счет снижения образования провоспалительных цитокинов (Т_н1, Т_н17), и повышения продукции противовоспалительных цитокинов (Т_н2). Терапевтическая активность диметилфумарата подтверждена при моделировании воспаления и нейровоспалительной травмы. В течение первого года применение диметилфумарата может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови, в среднем на 30% от исходного значения, с последующей его стабилизацией.

Влияние на сердечно-сосудистую систему

Однократный прием диметилфумарата в дозе 240 мг или 360 мг не изменяет продолжительность интервала QT_c.

Клиническая эффективность

Эффективность и безопасность препарата Текфидера была подтверждена в ходе двух рандомизированных двойных слепых плацебо контролируемых двухлетних исследований (исследование 1, DEFINE, и исследование 2, CONFIRM) с участием, соответственно, 1234 пациентов и 1417 пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом (РРРС). Пациенты с прогрессирующими формами заболевания не были включены в эти исследования.

Основные усредненные характеристики пациентов, участвовавших в исследовании 1, были следующими: возраст - 39 лет; продолжительность заболевания - 7.0 лет; сумма баллов по расширенной шкале оценки инвалидизации (РШОИ) - 2.0. Кроме того, у 16% пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была >3.5; у 28% пациентов зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 42% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. У 36% пациентов в подгруппе с дополнительной оценкой результатов магнитно-резонансной томографии (МРТ) отмечали, по крайней мере, одно поражение, накапливающее гадолиний (Gd⁺). В среднем, количество Gd⁺-очагов составляло 1.4.

В качестве "первичной" конечной точки в исследовании 1 была выбрана доля пациентов с рецидивом заболевания через 2 года терапии. "Вторичные" конечные точки включали: количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Gd⁺-очагов, ежегодная частота рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации. В исследовании 1 Текфидера продемонстрировала клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении всех "первичных" и "вторичных" конечных точек. Доля пациентов, у которых отмечали рецидив заболевания на фоне применения препарата Текфидера и плацебо, составляла, соответственно, 0.27 и 0.461 (снижение риска на 49%, р < 0.0001). Ежегодная частота рецидивов у пациентов в группе препарата Текфидера и плацебо была, соответственно, 0.172 и 0.364 (относительное снижение на 53%, р<0.0001). Доля пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией была определена, соответственно, как 0.164 и 0.271 (снижение риска на 38%, р=0.005). Число новых или впервые увеличившихся Т2-очагов за 2 года лечения составляло 3.2 у пациентов на фоне применения препарата Текфидера, и 16.5 - в группе плацебо (снижение риска на 85%. р<0.0001), а количество Gd⁺-очагов было, соответственно, 0.1 и 1.8 (снижение относительного риска на 90%, р<0.0001).

Дизайн исследования 2 отличался от дизайна исследования 1 тем, что врач/исследователь, оценивавший эффективность применения препарата, не знал каким методом проводилось лечение, а также наличием третьей группы пациентов, получавших препарат сравнения на основе глатирамера ацетата (ГА). Усредненные исходные характеристики пациентов в исследовании 2 были следующими: возраст 37 лет, длительность заболевания 6.0 лет, сумма баллов по шкале РШОИ 2.5. Кроме того, у 17% пациентов сумма баллов по шкале РШОИ была >3.5, у 32% пациентов было зарегистрировано ≥2 рецидивов за предыдущий год, а 30% пациентов получали другую общепринятую для рассеянного склероза терапию. "Первичной" конечной точкой в исследовании 2 была ежегодная частота рецидивов в течение 2 лет. В качестве "вторичных" конечных точек были выбраны количество новых или впервые увеличившихся Т2-гиперинтенсивных очагов, количество Т1-гипоинтенсивных очагов, относительное число рецидивов и время до подтвержденного стойкого (в течение 12 недель) прогрессирования инвалидизации.

Текфидера продемонстрировала клинически выраженный и статистически достоверный эффект в отношении "первичной" и большинства "вторичных" конечных точек в исследовании 2. Ежегодная частота рецидивов составила 0.224 в группе пациентов, получавших препарат Текфидера, 0.401 в группе плацебо (снижение риска на 44%, р<0.0001) и 0.286 в группе пациентов, получавших ГА. Доли пациентов с рецидивами заболевания составили 0.291 в группе препарата Текфидера, 0.410 в группе плацебо (относительное снижение риска на 34%. р<0.0001) и 0.321 в группе ГА. Доли пациентов с подтвержденной прогрессирующей инвалидизацией были определены как 0.128 в группе препарата Текфидера, 0.169 в группе плацебо (относительное снижение риска на 21%, р=0.25) и 0.156 в группе ГА. Количество новых или впервые увеличившихся Т2- гиперинтенсивных очагов за 2 года лечения составило 5.7 в группе получавших препарат Текфидера. 19.9 в группе получавших плацебо (относительное снижение на 71%. р<0.0001) и 9.6 в группе получавших ГА. а количество Gd⁺-очагов, соответственно, 0.5, 2.0 (относительное снижение рисков 74%, р<0.0001) и 0.7.

Клиническая эффективность у пациентов с высокой активностью заболевания

В подгруппе пациентов с высокой активностью заболевания была продемонстрирована стабильная клиническая эффективность препарата Текфидера в отношении снижения количества рецидивов заболевания, тогда как влияние на период времени до наступления трехмесячного устойчивого прогрессирования инвалидизации четко не установлено.

— лечение взрослых пациентов с рецидивирующим ремитирующим рассеянным склерозом (важная информация о популяциях пациентов, для которых установлена эффективность препарата, изложена в разделе "Фармакодинамика").

Для приема внутрь.

Применение препарата необходимо начинать под наблюдением врача, имеющего опыт в лечении данного заболевания.

Капсулы или их содержимое не следует измельчать, делить, растворять, сосать, жевать, т.к. кишечнорастворимая оболочка микротаблеток, находящихся внутри капсул, препятствует раздражающему воздействию на слизистую оболочку ЖКТ.

Начальная доза составляет 120 мг 2 раза/сут. Через 7 дней дозу рекомендуется увеличить до 240 мг 2 раза/сут.

При возникновении нежелательных реакций со стороны ЖКТ или эпизодов «приливов» крови дозу препарата можно кратковременно снизить до 120 мг 2 раза/сут. В течение 1 мес рекомендуется возобновить прием препарата Текфидера в дозе 240 мг 2 раза/сут.

Препарат Текфидера следует принимать во время еды, что может способствовать уменьшению интенсивности "приливов" крови и реакций со стороны ЖКТ.

Особенности применения у отдельных групп пациентов

Пожилые пациенты

В клинических исследованиях препарата Текфидера принимало участие ограниченное число пациентов в возрасте 55 лет и старше. Также в исследования не было включено достаточное количество пациентов в возрасте 65 лет и старше для того, чтобы судить о различиях в переносимости препарата пожилыми и молодыми пациентами. Учитывая механизм действия активного вещества, с теоретической точки зрения, нет достаточных оснований для изменения дозы препарата при лечении пожилых пациентов.

Дети и подростки

Безопасность и эффективность применения препарата Текфидера у детей и подростков в возрасте от 10 до 18 лет не установлены в связи с отсутствием данных. Нет данных о лечении препаратом Текфидера рассеянного склероза у детей младше 10 лет.

Применение у пациентов с нарушениями функций почек и/или печени

Специальных исследований препарата Текфидера у пациентов с почечной и печеночной недостаточностью не проводилось. По данным клинико-фармакологических исследований изменение дозы препарата у данной категории пациентов не требуется. Лечение пациентов с тяжелой почечной и печеночной недостаточностью нужно проводить с осторожностью.

— повышенная чувствительность к активному веществу или любому вспомогательному компоненту препарата;

— детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

С осторожностью

У пациентов:

— с исходно низким общим количеством лимфоцитов крови (<0.5×10⁹/л);

— с тяжелыми нарушениями функции почек (КК <30 мл/мин/1.73 м²) или печени (класс С по шкале Чайлд-Пью) (отсутствие клинических данных);

— с заболеваниями ЖКТ при беременности и в период грудного вскармливания (в связи с ограниченными данными-см. "Применение при беременности и в период грудного вскармливания");

— при одновременном применении противоопухолевых и иммуносупрессивных препаратов.

Беременность

Данные о применении диметилфумарата у беременных женщин ограничены. В исследованиях на животных было показано токсическое действие препарата на репродуктивную систему. Не рекомендуется применять препарат Текфидера при беременности и у женщин репродуктивного возраста, не использующих надежные методы контрацепции. Препарат Текфидера можно назначать во время беременности только в случае крайней необходимости, когда потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Грудное вскармливание

Неизвестно, проникает ли диметилфумарат или его метаболиты в грудное молоко человека, поэтому нельзя исключить риск для новорожденных детей и младенцев. Решение о прекращении грудного вскармливания или отмене терапии препаратом Текфидера должно быть принято после тщательной оценки соотношения пользы для матери и риска для ребенка.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Текфидера на фертильность человека отсутствуют. Результаты доклинических исследований не выявили повышенного риска снижения фертильности на фоне применения диметилфумарата.

С осторожностью применять препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции печени (класс С по шкале Чайлд-Пью).

С осторожностью применять препарат пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек (КК<30 мл/мин/1.73 м²).

Противопоказано применение препарата детям и подросткам в возрасте до 18 лет (в связи с отсутствием клинических данных).

Коррекции дозы не требуется.

У пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, наиболее часто (у ≥10% пациентов) отмечались такие нежелательные лекарственные реакции (НЛР). как "приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ (в т.ч., диарея, тошнота, боль в животе, боль в верхней части живота). "Приливы" крови и НЛР со стороны ЖКТ чаще развиваются в начале терапии (в основном, в течение первого месяца). У пациентов, у которых развиваются подобные симптомы, "приливы" крови и желудочно-кишечные явления могут периодически возникать и в течение всего периода лечения. Наиболее часто причиной отмены препарата Текфидера (у >1% пациентов) были "приливы" крови (3%) и НЛР со стороны ЖКТ (4%).

НЛР представлены в соответствии с поражением органов и систем органов (MedDRA) и классификацией ВОЗ по частоте встречаемости: очень часто - ≥1/10 (>10%); часто - от ≥ 1/100 до <1/10 (от ≥ 1% до <10%); нечасто - от ≥1/1000 до <1/100 (от ≥ 0.1% до <1%); редко - от ≥1/10 000 до <1/1000 (от ≥ 0.01% до <0.1%); очень редко - <1/10 000 (<0.01%); частота неизвестна - не может быть оценена по имеющимся данным.

Инфекционные и паразитарные заболевании: часто - гастроэнтерит.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто - лейкопения, лимфопения

Со стороны иммунной системы: нечасто - гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто - ощущение жжения.

Со стороны сосудов: очень часто - "приливы" крови; часто - ощущение жара, сопровождающееся учащенным сердцебиением.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, тошнота, боль в верхних отделах живота, боль в животе; часто - рвота, диспепсия, гастрит, желудочно-кишечное расстройство.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - зуд, сыпь, эритема.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто - протеинурия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто - ощущение жара.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто - кетонурия; часто - альбуминурия, повышение активности ACT, АЛТ, лейкопения.

Дополнительная информация

"Приливы" крови

"Приливы" описываются пациентами как ощущения прилива крови к коже или ощущения жара, но могут включать и другие проявления (например, ощущения тепла, покраснения, покалывания, жжения). В ходе плацебо-контролируемых исследований отмечалось увеличение частоты возникновения эпизодов "приливов" крови (34% по сравнению с 4%) и ощущение жара (7% но сравнению с 2%), соответственно, у пациентов, получавших препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. В большинстве случаев интенсивность "приливов" отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Случаи тяжелого течения "приливов", которые проявлялись распространенной эритемой, кожной сыпью и/или зудом кожи, наблюдались менее чем у 1% пациентов, принимавших препарат Текфидера.

НЛР со стороны ЖКТ

У пациентов, получающих препарат Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, частота НЛР со стороны ЖКТ была выше (например, диарея [14% по сравнению с 10%], тошнота [12\% по сравнению с 9%], боль в верхних отделах живота [10% по сравнению с 6%]. боль в животе [9% по сравнению с 4%], рвота [8% по сравнению с 5%] и диспепсия [5% по сравнению с 3%]). В большинстве случаев интенсивность симптомов со стороны ЖКТ отмечалась пациентами как слабо или умеренно выраженная. Тяжелые HЛР со стороны ЖКТ. в т.ч., гастроэнтерит и гастрит, наблюдались в 1% случае у пациентов, принимавших препарат Текфидера.

Активность "печеночных" трансаминаз

В ходе плацебо-контролируемых исследований наблюдались случаи повышения активности "печеночных" трансаминаз. У большинства пациентов активность "печеночных" трансаминаз не превышала верхние границы нормы (ВГН) данных показателей более чем в 3 раза. Повышение активности "печеночных" трансаминаз у пациентов, получавших лечение препаратом Текфидера, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, наблюдалось, преимущественно, в течение первых 6 мес терапии. Повышение активности АЛТ и ACT в 3 и более раз от ВГН отмечены, соответственно, у 5% и 2% пациентов, получавших плацебо, и у 6% и 2% пациентов, получавших препарат Текфидера. Случаев одновременного повышения активности "печеночных" трансаминаз в 3 и более раз и общего билирубина в 2 и более раз от BГН не наблюдалось. Повышение активности "печеночных" трансаминаз послужило причиной отмены терапии менее чем у 1% пациентов как в группе пациентов, принимавших препарат Текфидера, так и плацебо.

НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей

Протеинурия наблюдалась чаще у пациентов, принимавших препарат Текфидера (9%) по сравнению с плацебо (7%). Общая частота НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей не отличалась у пациентов, получавших препарат Текфидера или плацебо. Случаев тяжелой почечной недостаточности не зарегистрировано. Доля пациентов с протеинурией ("1+" и выше) была сопоставима на фоне применения препарата Текфидера (43%) и плацебо (40%). Как правило, выраженность протеинурии не нарастала. По сравнению с плацебо, у пациентов, получавших препарат Текфидера. скорость клубочковой фильтрации (СКФ) повышалась, в т.ч. у пациентов, у которых протеинурия составляла ≥1+ при 2 последовательных исследованиях.

НЛР со стороны крови и лимфатической системы

У большинства пациентов (>98%) не было выявлено отклонений общего числа лимфоцитов в крови до применения препарата Текфидера в рамках плацебо-контролируемых исследований. После начала лечения препаратом отмечено снижение общего числа лимфоцитов в течение первого года с последующей их стабилизацией. В среднем, общее число лимфоцитов снижалось примерно на 30% от исходного значения. При этом медиана и среднее число лимфоцитов оставались в пределах нормы. Общее число лимфоцитов <0.5×10⁹/л наблюдалось менее, чем у 1% пациентов, получавших плацебо, и у 6% - получавших препарат Текфидера. Количество лимфоцитов <0.2×10⁹/л отмечено у 1 пациента, принимавшего препарат Текфидера, но не наблюдалось в группе плацебо. В клинических исследованиях, как контролируемых, так и неконтролируемых, у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до значений <0.5×10⁹/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на том же уровне при продолжении терапии. У пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, частота инфекционных заболеваний не отличалась, и составляла, соответственно, 60% и 58%, в т.ч. и тяжелых 2% и 2%. Нe наблюдалось более частого развития инфекционных заболеваний, в т.ч. серьёзных, у пациентов е количеством лимфоцитов <0.8×10⁹/л или <0.5×10⁹/л. Отмечен случай прогрессивной мультифокальной лейкоэнцефалопатии на фоне выраженной и длительной лимфопении. В первые 2 мес терапии у пациентов отмечалась транзиторная эозинофилия.

Другие изменения лабораторных показателей

В ходе плацебо-контролируемых исследований у пациентов, которые получали препарат Текфидера, кетонурия (1+ и выше) определялись чаще (45%), чем в группе плацебо (10%). Клиническая значимость данного наблюдения не определена.

Концентрация 1,25-дигидроксивитамина D в крови снижалась у пациентов, принимавших препарат Текфидера или плацебо, соответственно, в среднем на 25% и 15% от исходного значения через 2 года лечения, а концентрация паратгормона (ПТГ) повышалась, соответственно, в среднем на 29% и 15%. Средние значения обоих показателей оставались в пределах нормы.

Не проводилось исследований препарата Текфидера в комбинации с противоопухолевыми или иммуносупрессивными препаратами, поэтому при одновременном применении данных лекарственных препаратов следует проявлять осторожность. Сопутствующее кратковременное в/в применение ГКС для профилактики рецидивов рассеянного склероза в ходе клинических исследований препарата Текфидера не сопровождалось клинически значимым увеличением частоты развития инфекций. Применение вакцин в период лечения препаратом Текфидера не изучалось. Сведения о возможном снижении эффективности каких-либо вакцин на фоне применения препарата Текфидера отсутствуют. Живые вакцины могут повышать риск инфекционных заболеваний, поэтому не должны применяться у пациентов, получающих препарат Текфидера, за исключением случаев, когда потенциальная польза вакцинации превышает риск ее проведения.

Во время терапии препаратом Текфидера следует избегать одновременного применения других производных фумаровой кислоты (как для местного, так и для системного применения).

Перед попаданием в системный кровоток диметилфумарат метаболизируется в организме человека при участии эстераз. Далее в метаболизме участвуют ферменты цикла трикарбоновых кислот без участия изоферментов системы цитохрома Р450. В исследованиях in vitro не было выявлено потенциального риска ингибирования и индукции изоферментов системы цитохрома Р450, так же как при оценке влияния Р-гликопротеина и изучении связывания диметилфумарата и монометилфумарата (основной метаболит диметилфумарата) с белками плазмы крови.

Установлено, что интерферон бета-1а для в/м введения и глатирамера ацетат, часто применяемые для лечения рассеянного склероза, не оказывали влияния на фармакокинетический профиль диметилфумарата.

Прием в течение 4 дней 325 мг не кишечнорастворимой лекарственной формы ацетилсалициловой кислоты (или аналога) за 30 мин до приема препарата Текфидера не оказывал влияния на фармакокинетический профиль препарата Текфидера, но приводил к снижению частоты и тяжести "приливов" крови у здоровых добровольцев. Тем не менее, длительное применение ацетилсалициловой кислоты для лечения "приливов" крови не рекомендуется. Следует учитывать потенциальные риски применения ацетилсалициловой кислоты до принятия решения о совместном назначении с препаратом Текфидера.

Одновременное применение препарата Текфидера с лекарственными средствами, обладающими нефротоксическим действием (такими как аминогликозиды, диуретики, НПВС или препараты лития) может повышать риск НЛР со стороны почек и мочевыводящих путей (например, вызывать протеинурию) (см. "Побочное действие").

Употребление умеренного количества алкоголя не изменяет экспозицию препарата Текфидера и не сопровождается повышением частоты НЛР. Напротив, употребление большого количества неразбавленных крепких алкогольных напитков (более 30 об%) может приводить к увеличению скорости растворения препарата Текфидера и, как следствие, повышению частоты НЛР со стороны ЖКТ.

Результаты исследований in vitro возможной индукции изоферментов системы цитохрома Р450 не обнаружили взаимодействия между препаратом Текфидера и пероральными контрацептивами. Исследования in vivo по изучению взаимодействия с пероральными контрацептивами не проводились. Несмотря на то, что взаимодействие между препаратом Текфидера и пероральными контрацептивами маловероятно, следует рассмотреть возможность применения негормональных контрацептивных средств на фоне лечения препаратом Текфидера.

Препарат следует хранить в производственной упаковке, в защищенном от света и недоступном для детей месте при температуре не выше 30°С. Срок годности: капсулы 120 мг - 4 года; капсулы 240 мг - 3 года.

Не использовать после окончания срока годности, указанного на упаковке.

Препарат отпускается по рецепту.

Фармакокинетику диметилфумарата изучали у пациентов с рассеянным склерозом и здоровых добровольцев. Диметилфумарат после приема внутрь подвергается быстрому пресистемному гидролизу под действием эстераз и превращается в основной метаболит, монометилфумарат, который также обладает фармакологической активностью. В связи с тем, что диметилфумарат не определяется в плазме крови после приема препарата Текфидера внутрь, все фармакокинетические параметры определяются для его активного метаболита, монометилфумарата.

Всасывание

T_max монометилфумарата составляет от 2 до 2.5 ч. Т.к. кишечнорастворимые капсулы препарата Текфидера содержат микротаблетки, которые защищены кишечнорастворимой оболочкой, всасывание происходит только после эвакуации из желудка (обычно, менее чем через 1 ч. После приема препарата в дозе 240 мг 2 раза/сут во время приема пищи у пациентов с рассеянным склерозом медиана С_max составляет 1.72 мг/л, а общая экспозиция, AUC - 8.02 ч×мг/л. В целом, С_max и AUC повышаются, примерно, пропорционально принятой дозе в диапазоне изученных доз (от 120 до 360 мг). Прием пациентами е рассеянным склерозом двух доз препарата 240 мг с интервалом 4 ч в рамках 3-х-разового приема препарата в сутки сопровождается минимальной кумуляцией монометилфумарата в крови и не оказывает влияние на профиль безопасности препарата (увеличение медианы С_max составляет 12% по сравнению с приемом препарата 2 раза/сут (1.72 мг/л и 1.93 мг/л, соответственно, при дву- и трехкратном приеме).

Применение препарата во время приема пищи не влияет на концентрацию диметилфумарата в крови. Тем не менее, прием препарата во время еды может улучшить переносимость лечения с учетом возможности развития таких нежелательных явлений, как "приливы" крови или нарушения ео стороны ЖКТ (см. раздел "Побочное действие").

Распределение

Кажущийся V_d монометилфумарата после приема внутрь в дозе 240 мг варьируется от 60 л до 90 л. Связывание монометилфумарата с белками плазмы крови человека находится в диапазоне 27-40%.

Метаболизм

У человека метаболизм диметилфумарата в значительной мере происходит под воздействием эстераз ЖКТ, крови и тканей организма; менее 0.1% диметилфумарата выводится в неизмененном виде с мочой. Затем метаболизм диметилфумарата продолжается с участием цикла трикарбоновых кислот без вовлечения изоферментов системы цитохрома Р450. При однократном приеме 240 мг меченного изотопом диметилфумарата глюкоза была определена в плазме крови человека в качестве основного метаболита. Другими циркулирующими в крови метаболитами являются фумаровая кислота, лимонная кислота и монометилфумарат. Последующий метаболизм фумаровой кислоты происходит с участием цикла трикарбоновых кислот, а выделение СО₂ с дыханием является основным путем выведения.

Выведение

Выдыхание СО₂ является основным путем выведения диметилфумарата; с дыханием выводится примерно 60% принятой дозы препарата. Выведение препарата почками и кишечником являются вторичными путями элиминации, и составляют 15.5% и 0.9% введенной дозы препарата, соответственно.

Т_1/2 монометилфумарата - короткий (примерно 1 ч), и через 24 ч в крови большинства пациентов не обнаруживается монометилфумарат. При многократном приеме диметилфумарата в терапевтических дозах не наблюдается кумуляции исходного препарата или монометилфумарата.

Линейность

Концентрация диметилфумарата увеличивается примерно пропорционально дозе в диапазоне от 120 мг до 360 мг. принимаемой как однократно, так и многократно.

Фармакокинетика в особых группах пациенток

Согласно результатам дисперсионного анализа (ANOVA) масса тела пациентов является основной ковариантой экспозиции (С_mах и AUC) у пациентов с рецидивирующим ремиттирующим рассеянным склерозом. Однако она не влияет на параметры эффективности и безопасности, оцениваемые в ходе клинических исследований.

Пол и возраст пациентов нс оказывают клинически значимого влияния на параметры фармакокинетики диметилфумарата. У пациентов в возрасте 65 лет и старше не проводилось исследований фармакокинетики препарата.

У детей

Не проводилось исследований фармакокинетики препарата у пациентов до 18 лет.

У пациентов с почечной недостаточностью

В связи с тем. что почки являются вторичным путем выведения диметилфумарата (менее 16% от принятой дозы препарата), оценка параметров фармакокинетики у пациентов с почечной недостаточностью нс проводилась.

У пациентов с печеночной недостаточностью

В связи с тем. что диметилфумарат и монометилфумарат подвергаются метаболизму с участием ферментов печени, но без вовлечения системы цитохрома Р450. оценка параметров фармакокинетики у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилась.

Результаты доклинической оценки безопасности

Побочные реакции, описанные в представленных ниже разделах, не были отмечены в клинических исследованиях, но были зарегистрированы в исследованиях на животных при уровнях экспозиции, сопоставимых с клинической экспозицией.

Мутагенность

Результаты стандартной серии тестов in vitro и in vivo (тест Эймса, тест хромосомных аберраций в клетках млекопитающих) для диметилфумарата и монометилфумарата были отрицательными. Результат микроядерного теста in vivo на крысах для диметилфумарата был отрицательный.

Канцерогенность

Исследования канцерогенности диметилфумарата на крысах и мышах длились до 2 лет. Мыши получали диметилфумарат внутрь в дозах до 400 мг/кг/сут, крысы до 150 мг/кг/сут. У мышей участились случаи развития карциномы почечных канальцев при применении дозы 75 мт/кт/сут, обеспечивающей экспозицию (AUC). эквивалентную терапевтической. У крыс частота случаев развития карциномы почечных канальцев увеличилась при применении дозы 100 мг/кг/сут, что приблизительно в 3 раза выше рекомендуемой терапевтической. Применимость приведенных данных для человека неизвестна.

Частота появления плоскоклеточной папилломы и карциномы переднего отдела желудка увеличивалась у мышей при экспозиции эквивалентной, а у крыс меньшей, чем терапевтическая (на основе AUC).

Токсикология

Доклинические исследования на грызунах, кроликах и обезьянах проведены с введением суспензии диметилфумарата (диметилфумарат в 0.8% гидроксипропил метилцеллюлозе) перорально через зонд. Длительное исследование на собаках проведено с пероральным применением капсул диметилфумарата.

После повторного перорального введения диметилфумарата мышам, крысам, собакам и обезьянам были отмечены изменения в почках. У всех видов животных выявлена регенерация эпителия почечных канальцев, предполагающая наличие повреждения. При пожизненном применении препарата (двухлетнее исследование) наблюдалась гиперплазия почечных канальцев у крыс. У собак и обезьян отмечена кортикальная атрофия, точечный некроз и интерстициальный фиброз наблюдался у обезьян, получавших диметилфумарат внутрь ежедневно в течение 12 мес, в дозе, в 6 раз превышающей рекомендованную, рассчитанную на основе AUC. Значимость данных наблюдений для человека неизвестна.

У крыс и собак была отмечена дегенерация эпителия семенных канальцев яичек. Данные изменения обнаружены при применении доз. близких к терапевтическим, у крыс, и в 6 раз превышающим терапевтические (на основе AUC) - у собак. Применимость данных результатов для человека неизвестна.

В переднем отделе желудка мышей и крыс были выявлены гиперплазия и гиперкератоз плоского эпителия, воспаление, а при длительности исследования более 3 мес - плоскоклеточная папиллома и карцинома. Строение желудка грызунов не соответствует строению желудка человека.

Репродуктивная токсичность

Пероральное применение диметилфумарата в дозах до 375 мг/кг/сут (по меньшей мере в 2 раза выше терапевтической) у самцов крыс до и в период спаривания не оказало влияния на фертильность. Пероральное применение диметилфумарата у самок крыс в дозах до 250 мк/кт/сут до и в период спаривания, продолжающееся до 7 дня гестации, привело к снижению числа астральных циклоп за 14 дней, а также к увеличению числа животных с удлиненным диэструсом в группе, получавшей самую высокую из изучаемых доз (в 11 раз выше терапевтической). Тем не менее, данные изменения не повлияли на фертильность и число полноценных эмбрионов.

Диметилфумарат проникает через плацентарный барьер в кровь эмбрионов у крыс и кроликов, соотношение концентрации в крови плода и самки равно 0.48-0.64 и 0.1, соответственно. Не было выявлено новообразований у крыс и кроликов при применении диметилфумарата в любых дозах. Пероральное введение диметилфумарата беременным крысам в период органогенеза в дозах до 250 мг/кг/сут привело к появлению побочных эффектов у самки (доза в 4 раза выше терапевтической), и к снижению веса плода и задержке оссификации плюсневых костей и фаланг задних конечностей (доза в 11 раз выше терапевтической). Снижение веса плода и задержка оссификации были расценены как вторичное проявление токсического влияния на организм самки (снижение веса тела и потребление корма).

Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 150 мг/кг/сут беременным кроликам в период органогенеза не оказало влияния на эмбриофетальное развитие. Все тела самки снижался при применении доз в 7 раз выше терапевтической, число выкидышей увеличилось при применении доз в 16 раз выше терапевтической.

Пероральное введение диметилфумарата в дозах до 250 мг/кг/сут крысам во время беременности и лактации привело к снижению веса тела потомства генерации F1. Замедление полового созревания самцов генерации F1 наблюдалось при применении доз в 11 раз выше терапевтической. Изменений фертильности потомства генерации F1 отмечено не было. Снижение веса тела потомства было расценено как вторичный эффект по отношению к токсическому влиянию препарата на организм самки.

О случаях передозировки препарата Текфидера не сообщалось.

Лабораторные показатели

Применение препарата Текфидера может сопровождаться снижением общего количества лимфоцитов в крови. Препарат Текфидера не изучали у пациентов, которые исходно имели сниженное количество лимфоцитов, поэтому следует соблюдать осторожность при применении препарата у таких пациентов. До начала лечения следует оценить результаты развернутого клинического анализа крови пациента (включая подсчет числа лимфоцитов, давностью не более 6 мес). Повторную оценку анализа крови (включая подсчет числа лимфоцитов) рекомендуется провести через 6 мес, а затем регулярно проводить исследование крови каждые 6-12 мес с учетом клинических показаний.

В клинических исследованиях у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0.5×10⁹/л на период длительностью не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов такое низкое количество лимфоцитов оставалось и при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме препарата Текфидера у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0.5×10⁹/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя. Изменения отдельных функциональных показателей печени и почек наблюдались в клинических исследованиях у пациентов, принимающих препарат Текфидера. Клиническая значимость этих изменений не известна. Рекомендуется контролировать функцию почек (например, по результатам исследования азота мочевины и креатинина крови, общего анализа мочи) и печени (например, определение активности АЛТ и ACT) до лечения и спустя 3 и 6 мес от начала лечения, а затем - каждые 6-12 мес в зависимости от клинических показаний.

Тяжелые нарушения функций почек и печени

В связи с тем. что препарат Текфидера не изучали у пациентов с тяжелыми нарушениями функций почек и печени, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

Заболевания ЖКТ в период выраженного обострения

В связи с тем, что препарат Текфидера не изучали у пациентов с выраженными обострениями заболеваний ЖКТ, применять его у данной категории пациентов следует с осторожностью.

"Приливы" крови

В клинических исследованиях 34% пациентов, получающих препарат Текфидера, отмечали "приливы" крови. В большинстве случаев интенсивность "приливов" оценивалась как легкая или умеренно тяжелая.

По данным клинических исследований у 3 из 2560 пациентов, применявших препарат Текфидера, симптомы "приливов" характеризовались как тяжелые. Возможно они были обусловлены реакциями гиперчувствительности или анафилактоидными реакциями. Указанные реакции не носили жизнеугрожающего характера, однако стали причиной госпитализации пациентов. Врачи и пациенты должны быть осведомлены о возможной причине развития у пациентов выраженных симптомов "приливов".

Инфекции

Частота инфекционных заболеваний, в т.ч. тяжелого течения, была сопоставима у пациентов, принимавших препарат Текфидера и плацебо, соответственно, 60% или 58%, и 2% или 2%. Не наблюдалось повышения частоты тяжелых инфекций у пациентов с количеством лимфоцитов в крови менее 0.8×10⁹/л или менее 0.5×10⁹/л. У пациентов, получающих препарат Текфидера, в течение первого года лечения было отмечено снижение общего количества лимфоцитов примерно на 30% от исходного значения с последующей стабилизацией. Среднее количество лимфоцитов при этом оставалось в пределах нормальных значений. Снижение числа лимфоцитов до уровня <0.5×10⁹/л отмечено у <1% пациентов в группе плацебо и у 6% пациентов в группе препарата Текфидера.

В клинических исследованиях (контролируемых и неконтролируемых) у 2% пациентов снизилось число лимфоцитов до уровня <0.5×10⁹/л на период не менее 6 мес. У большинства из этих пациентов снижение числа лимфоцитов оставалось на таком же уровне при продолжении терапии. Необходимо рассмотреть целесообразность перерыва в приеме препарата Текфидера у пациентов со снижением числа лимфоцитов <0.5×10⁹/л, сохраняющимся на протяжении 6 мес. Подсчет числа лимфоцитов следует осуществлять регулярно до нормализации показателя. При развитии у пациента тяжелой инфекции следует рассмотреть необходимость перерыва в лечении препаратом Текфидера. Для решения вопроса о возобновлении лечения следует оценить соотношение пользы и риска для пациента. Пациенты, получающие препарат Текфидера. обязаны информировать врача о возникновении симптомов любой возможной инфекции. Пациентам с тяжелым течением инфекционного заболевания не следует применять препарат Текфидера до их излечения.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами не изучено.