Трулисити® (Trulicity)

Прозрачный бесцветный раствор.

Фармакологическое действие — гипогликемическое.

Препарат Трулисити® показан для применения у взрослых пациентов с сахарным диабетом типа 2 с целью улучшения гликемического контроля:

в виде монотерапии в случае, если диета и физические упражнения не обеспечивают необходимого гликемического контроля у пациентов, которым не показано применение метформина по причине непереносимости или наличия противопоказаний;

в виде комбинированной терапии в сочетании с другими гипогликемическими препаратами, включая инсулин, если данные препараты вместе с диетой и физическими упражнениями не обеспечивают необходимого гликемического контроля.

Данные о применении дулаглутида у беременных женщин отсутствуют или их объем ограничен.

Исследования на животных показали наличие репродуктивной токсичности, поэтому применение дулаглутида противопоказано во время беременности.

Сведения о проникновении дулаглутида в грудное молоко отсутствуют. Нельзя исключить риск для новорожденных/грудных детей. Применение дулаглутида в период грудного вскармливания противопоказано.

Обзор профиля безопасности

Безопасность дулаглутида изучалась в ходе клинических исследований II и III фазы, где пациенты получали дулаглутид в виде монотерапии или в сочетании с другими гипогликемическими препаратами. Наиболее частыми нежелательными реакциями в клинических исследованиях были реакции со стороны ЖКТ, включая тошноту, рвоту и диарею.

В целом данные реакции были легкими или умеренными и временными по характеру.

Нежелательные реакции, выявленные в ходе оценки результатов клинических исследований II и III фазы и постмаркетингового опыта применения, приведены ниже в соответствии с системно-органными классами, представленными в MedDRA и распределены в порядке уменьшения их частоты (очень часто — ≥1/10; часто — ≥1/100 — <1/10; нечасто — ≥1/1000 — <1/100; редко — ≥1/10000 — <1/1000; очень редко — <1/10000). Внутри каждой категории нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения частоты.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; редко — анафилактическая реакция¹.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипогликемия² (при применении в сочетании с инсулином, глимепиридом, метформином³ или метформином и глимепиридом); часто — гипогликемия² (при применении в качестве монотерапии или в сочетании с метформином и пиоглитазоном).

Со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, диарея, рвота³, боль в животе³; часто — снижение аппетита, диспепсия, запор, метеоризм, вздутие живота, ГЭРБ, отрыжка; редко — острый панкреатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: редко — ангионевротический отек¹.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — слабость; нечасто — реакции в месте введения.

Лабораторные и инструментальные данные: часто — синусовая тахикардия, AV-блокада I степени.

Описание отдельных нежелательных реакций

Гипогликемия. При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг/нед в виде монотерапии или в сочетании с метформином или метформином и пиоглитазоном частота документированной симптоматической гипогликемии составляла от 5,9 до 10,9% или от 0,14 до 0,62 явлений/пациентов/год, случаев тяжелой гипогликемии не отмечалось.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг/нед в сочетании с производными сульфонилмочевины (и метформином) частота документированной симптоматической гипогликемии составляла 39 и 40,3% или 1,67 и 1,67 явлений/пациентов/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 0 и 0,7% или 0 и 0,01 явлений/пациентов/год соответственно. Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг/нед с производными сульфонилмочевины составляла 11,3% и 0,9 эпизодов/пациентов/год. Случаев тяжелой гипогликемии зафиксировано не было.

Частота документированных случаев симптоматической гипогликемии при применении дулаглутида в дозах 1,5 мг/нед с инсулином гларгин составляла 35,3% и 3,38 эпизодов/пациентов/год. Частота тяжелой гипогликемии составила 0,7% и 0,01 эпизодов/пациентов/год.

При применении дулаглутида в дозах 0,75 и 1,5 мг/нед в сочетании с прандиальным инсулином частота гипогликемии составляла 85,3 и 80% или 35,66 и 31,06 явлений/пациентов/год соответственно. Частота явлений тяжелой гипогликемии составляла 2,4 и 3,4% или 0,05 и 0,06 явлений/пациентов/год соответственно.

Со стороны ЖКТ. Совокупная отчетность о явлениях со стороны ЖКТ в течение периода до 104 нед при применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг/нед соответственно включала тошноту (12,9 и 21,2%), диарею (10,7 и 13,7%) и рвоту (6,9 и 11,5%). Обычно они имели легкую или умеренную степень тяжести, их максимальная частота отмечалась в течение первых 2 нед терапии и быстро снижалась в течение следующих 4 нед, после чего частота оставалась относительно постоянной.

В клинико-фармакологических исследованиях, которые проводились с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 и продолжались до 6 нед, большинство явлений со стороны ЖКТ отмечались в течение первых 2–3 дней после приема первой дозы, их частота снижалась при применении следующих доз.

Острый панкреатит. Частота острого панкреатита в клинических исследованиях II и III фазы составила 0,07% при применении дулаглутида по сравнению с 0,14% при применении плацебо и 0,19% при применении препаратов сравнения, при дополнительной базовой гипогликемической терапии или без нее.

Ферменты поджелудочной железы. Применение дулаглутида связано со средним увеличением активности ферментов поджелудочной железы (липаза и/или панкреатическая амилаза) на 11–21% по сравнению с исходными показателями. В отсутствие других признаков и симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы не является прогностическим фактором для развития острого панкреатита.

Увеличение ЧСС. При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг/нед наблюдалось небольшое среднее увеличение ЧСС на 2–4 уд./мин и частоты синусовой тахикардии на 1,3 и 1,4% соответственно, которая сопровождалась увеличением по сравнению с исходным показателем на ≥15 уд./мин.

AV-блокада I степени/увеличение интервала PR. При применении дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг/нед наблюдалось небольшое среднее увеличение интервала PR на 2–3 мс по сравнению с исходным показателем и частоты AV-блокады I степени — на 1,5 и 2,4% соответственно.

Иммуногенность. В ходе клинических исследований применение дулаглутида сопровождалось выявлением появившихся в ходе терапии антител к дулаглутиду с частотой 1,6%, что указывает на то, что структурные изменения в ГПП-1 и модифицированные участки IgG4 в молекуле дулаглутида наряду с высокой гомологичностью нативному ГПП-1 и нативному IgG4 минимизируют риск развития иммунного ответа при терапии дулаглутидом. Пациенты, у которых вырабатывались антитела к дулаглутиду, обычно имели низкий титр антител; тем не менее, несмотря на небольшое число пациентов, у которых формировались антитела к дулаглутиду, оценка результатов клинических исследований III фазы не выявила явного влияния антител к дулаглутиду на изменение показателя HbA_lc. Ни у одного пациента с системной гиперчувствительностью не вырабатывались антитела к дулаглутиду.

Гиперчувствительность. В клинических исследованиях II и III фазы явления системной гиперчувствительности (в т.ч. крапивница, отек) наблюдались у 0,5% пациентов, которые получали дулаглутид. В постмаркетинговом опыте применения дулаглутида случаи анафилактической реакции отмечались редко.

Реакции в месте введения. Реакции в месте введения наблюдались у 1,9% пациентов, применявших дулаглутид. Потенциально иммуноопосредованные нежелательные явления в месте инъекции (в т.ч. сыпь, эритема) отмечались у 0,7% пациентов и обычно были легкими.

Досрочное прекращение участия в клинических исследованиях по причине нежелательных явлений. В ходе исследований продолжительностью 26 нед частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений составляла 2,6 (0,75 мг/нед) и 6,1% (1,5 мг/нед) при применении дулаглутида по сравнению с 3,7% при применении плацебо. На всем протяжении исследования (до 104 нед) частота досрочного прекращения участия по причине нежелательных явлений при применении дулаглутида составляла 5,1 (0,75 мг/нед) и 8,4% (1,5 мг/нед). Наиболее частыми нежелательными реакциями, которые вели к досрочному прекращению участия в группах применения дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг/нед, были тошнота (1 и 1,9%), диарея (0,5 и 0,6%) и рвота (0,4 и 0,6%), в основном такие реакции отмечались в течение первых 4–6 нед терапии.

¹Постмаркетинговый опыт применения.

²Документированная симптоматическая гипогликемия с концентрацией глюкозы крови ≤3,9 ммоль/л.

³Только для дулаглутида в дозе 1,5 мг. Частота нежелательных реакций для дулаглутида в дозе 0,75 мг соответствует более низкой категории.

Дулаглутид вызывает задержку скорости опорожнения желудка, следовательно, обладает способностью воздействовать на всасывание пероральных препаратов при одновременном применении. Дулаглутид следует применять с осторожностью у пациентов, принимающих пероральные препараты, которые требуют быстрого всасывания в ЖКТ. Задержка скорости опорожнения желудка может незначительно увеличить экспозицию препаратов с замедленным высвобождением за счет увеличения времени высвобождения препарата.

Парацетамол. После введения первой дозы дулаглутида в дозах 1 или 3 мг C_max парацетамола снижалась на 36 и 50% соответственно, а медиана T_max достигалась позднее (через 3 и 4 ч соответственно). После одновременного применения с дулаглутидом в дозе до 3 мг в равновесном состоянии не наблюдалось статистически значимой разницы значений AUC_0–12, C_max или T_max парацетамола. При применении с дулаглутидом коррекция дозы парацетамола не требуется.

Аторвастатин. Одновременное применение дулаглутида с аторвастатином вызывало снижение C_max и AUC_0–∞ аторвастатина и его основного метаболита о-гидроксиаторвастатина до 70 и 21% соответственно. Средний T_1/2 аторвастатина и о-гидроксиаторвастатина после введения дулаглутида увеличивался на 17 и 41% соответственно. Такие изменения не считаются клинически значимыми. При совместном применении с дулаглутидом коррекция дозы аторвастатина не требуется.

Дигоксин. После одновременного применения дигоксина в равновесном состоянии с двумя последовательными дозами дулаглутида общая экспозиция (AUC_τ) и T_max дигоксина не изменялись; C_max снижалась на 22% максимально. Считается, что такое изменение не имеет клинических последствий. При применении с дулаглутидом коррекция дозы дигоксина не требуется.

Гипотензивные препараты. Одновременное применение многократных доз дулаглутида с лизиноприлом в равновесном состоянии не вызывало клинически значимые изменения AUC или C_max лизиноприла. Статистически значимая задержка T_max лизиноприла приблизительно на 1 ч наблюдалась в 3-й и 24-й дни исследования. При одновременном применении однократной дозы дулаглутида с метопрололом AUC или C_max метопролола увеличивались на 19 и 32% соответственно. Несмотря на то что T_max метопролола достигалось на 1 ч позже, такое изменение не было статистически значимым. Данные изменения не считались значимыми с клинической точки зрения; таким образом, коррекция дозы лизиноприла или метопролола при применении с дулаглутидом не требуется.

Варфарин. После одновременного применения с дулаглутидом концентрация S- и R-варфарина, а также C_max R-варфарина не изменялись, а C_max S-варфарина снижалась до 22%. AUC для МНО увеличивалась на 2%, что, вероятно, не имеет клинического значения, влияние на максимальное значение МНО (МНО_mах) не наблюдалось. Время ответа по МНО (TМНО_mах) удлинялось на 6 ч, что согласуется с задержкой T_max приблизительно на 4 и 6 ч для S- и R-варфарина соответственно.

Такие изменения не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы варфарина при применении с дулаглутидом не требуется.

Пероральные контрацептивы. Одновременное применение дулаглутида с пероральными контрацептивами (норгестимат 0,18 мг/этинилэстрадиол 0,025 мг) не оказывало влияние на общую экспозицию норэлгестромина и этинилэстрадиола. Для норэлгестромина и этинилэстрадиола наблюдалось статистически значимое снижение C_max на 26 и 13% и задержка T_max на 2 и 0,3 ч соответственно. Такие наблюдения не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы пероральных контрацептивов при применении с дулаглутидом не требуется.

Метформин. После одновременного применения многократных доз дулаглутида и метформина с обычным высвобождением в равновесном состоянии AUC_τ увеличивалась до 15%, а C_max снижалась до 12%, T_max не изменялось. Такие изменения соответствуют задержке опорожнения желудка, которую вызывает дулаглутид, и находятся в пределах вариабельности фармакокинетики метформина и поэтому не считаются клинически значимыми. Коррекция дозы метформина обычного высвобождения при одновременном применении с дулаглутидом не требуется.

Ситаглиптин. При одновременном применении с однократной дозой дулаглутида концентрация ситаглиптина не изменялась. После одновременного применения с двумя последовательными дозами дулаглутида AUC_0–τ и C_max ситаглиптина снижались приблизительно на 7,4 и 23,1% соответственно. T_max ситаглиптина увеличивалось приблизительно на 0,5 ч после одновременного применения с дулаглутидом по сравнению с монотерапией ситаглиптином.

Ситаглиптин может вызывать ингибирование на 80% ДПП-4 в течение 24 ч. При одновременном применении дулаглутида и ситаглиптина экспозиция и C_max дулаглутида увеличивались приблизительно на 38 и 27% соответственно, а медианное T_max увеличивалось примерно до 24 ч. Таким образом, дулаглутид обладает высокой степенью защиты от инактивации ДПП-4.

П/к, в область живота, бедра или плеча.

Препарат нельзя вводить в/в или в/м.

Препарат можно вводить в любое время суток вне зависимости от приема пищи.

Монотерапия. Рекомендуемая доза составляет 0,75 мг/нед.

Комбинированная терапия. Рекомендуемая доза составляет 1,5 мг/нед.

У пациентов 75 лет и старше рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75 мг/нед.

При добавлении дулаглутида к текущей терапии метформином и/или пиоглитазоном прием метформина и/или пиоглитазона можно продолжать в той же дозе. При добавлении дулаглутида к текущей терапии производными сульфонилмочевины или инсулином может потребоваться снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина для уменьшения риска развития гипогликемии.

Дополнительный самоконтроль гликемии для коррекции дозы дулаглутида не требуется. Дополнительный самоконтроль гликемии может потребоваться для коррекции дозы производных сульфонилмочевины или прандиального инсулина.

Пропуск дозы. Если доза препарата Трулисити® была пропущена, ее следует ввести как можно быстрее, если до введения следующей запланированной дозы осталось не менее 3 дней (72 ч). Если до введения следующей запланированной дозы остается менее 3 дней (72 ч), необходимо пропустить введение препарата и ввести следующую дозу в соответствии с графиком. В каждом случае пациенты могут возобновить обычный режим введения препарата 1 раз в неделю.

День введения препарата при необходимости можно изменить при условии, что последняя доза была введена не менее 3 дней (72 ч) назад.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (старше 65 лет). Коррекция дозы в зависимости от возраста не требуется. Однако опыт терапии пациентов в возрасте ≥75 лет очень ограничен, у таких пациентов рекомендованная начальная доза препарата составляет 0,75 мг/нед.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести коррекция дозы не требуется. Имеется очень ограниченный опыт применения дулаглутида у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности, поэтому применение дулаглутида в данной популяции не рекомендовано.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушением функции печени коррекция дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность применения дулаглутида у детей младше 18 лет не установлена. Данные отсутствуют.

Руководство по использованию препарата Трулисити® (дулаглутид), раствор для п/к введения 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл в шприц-ручке для однократного применения 1 раз в неделю

Информация о шприц-ручке для однократного применения

Следует внимательно и полностью прочитать данное Руководство по использованию и Инструкцию по медицинскому применению препарата перед использованием шприц-ручки для однократного применения препарата Трулисити®. Необходимо поговорить с лечащим врачом о том, как правильно вводить препарат Трулисити®.

Шприц-ручка для однократного применения препарата Трулисити® представляет собой одноразовое предзаполненное устройство для введения препарата, готовое к использованию. Каждая шприц-ручка содержит 1 еженедельную дозу препарата Трулисити® (0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл). Предназначена для введения только одной дозы.

Препарат Трулисити® вводят 1 раз в неделю. Пациенту рекомендуется сделать пометку в календаре, чтобы не забыть о введении следующей дозы.

Когда пациент нажимает на зеленую кнопку введения препарата, шприц-ручка автоматически вводит иглу в кожу, проводит инъекцию препарата и извлекает иглу после завершения инъекции.

Перед тем как приступить к использованию препарата, необходимо

1. Достать препарат из холодильника.

2. Проверить маркировку, чтобы убедиться, что взят правильный препарат и его срок годности не истек.

3. Осмотреть шприц-ручку. Не использовать ее, если замечено, что шприц-ручка повреждена или препарат мутный, изменил цвет или содержит частицы.

4. Вымыть руки.

Выбор места введения

1. Лечащий врач может помочь выбрать место для введения, которое наилучшим образом подходит пациенту.

2. Пациент может вводить себе препарат в область живота или бедра.

3. Другой человек может сделать пациенту инъекцию в область плеча.

4. Менять (чередовать) места введения препарата каждую неделю. Можно использовать один и тот же участок, но обязательно выбирать разные точки для инъекции.

Для проведения инъекции необходимо

1. Убедиться, что шприц-ручка заблокирована. Снять и выбросить серый колпачок, закрывающий основание. Не надевать колпачок обратно, это может повредить иглу. Не прикасаться к игле.

2. Плотно прижать прозрачное основание к поверхности кожи в месте инъекции. Разблокировать, повернув фиксирующее кольцо.

3. Нажать и удерживать зеленую кнопку введения препарата, пока не прозвучит громкий щелчок.

4. Продолжать плотно прижимать прозрачное основание к коже, пока не прозвучит второй щелчок. Это произойдет, когда игла начнет втягиваться обратно, приблизительно через 5–10 с. Убрать шприц-ручку с кожи. Пациент узнает о том, что инъекция завершена, когда станет видна серая часть механизма.

Хранение и обращение

В шприц-ручке имеются стеклянные детали. Следует обращаться с устройством аккуратно. Если пациент уронит его на твердую поверхность, не пользоваться им. Использовать для инъекции новую шприц-ручку.

Хранить шприц-ручку в холодильнике.

Если после приобретения в аптеке хранение в холодильнике невозможно, пациент может хранить шприц-ручку при температуре не выше 30 °C не более 14 дней.

Не замораживать шприц-ручку. Если шприц-ручка была заморожена, не использовать ее.

Хранить шприц-ручку в оригинальной картонной упаковке для защиты от света, в местах, недоступных для детей.

Полная информация о надлежащих условиях хранения содержится в Инструкции по медицинскому применению препарата.

Утилизация шприц-ручки

Утилизировать шприц-ручку в контейнере для острых предметов или как рекомендовано лечащим врачом.

Не подвергать повторной переработке заполненный контейнер для острых предметов.

Следует спросить лечащего врача о возможных способах утилизации препаратов, которые больше не используются.

Если у пациента имеются нарушения зрения, не использовать шприц-ручку для однократного применения препарата Трулисити® без помощи специально обученного ее использованию лица.

Держателем регистрационного удостоверения препарата Трулисити® на территории Российской Федерации является «Эли Лилли Восток С.А.» (Швейцария).

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать). Не применять препарат, если он был заморожен. Приобретенный в аптеке препарат допускается хранить при температуре не выше 30 °C в течение 14 дней.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Раствор для подкожного введения, 0,75 мг/0,5 мл или 1,5 мг/0,5 мл. По 0,5 мл раствора в шприце. Шприц укупорен с одной стороны, а с другой — снабжен иглой для инъекций с защитным колпачком. Шприц встраивают в шприц-ручку. По 4 шприц-ручки помещают в пачку картонную.

Производство готовой лекарственной формы и первичная упаковка: «Эли Лилли энд Компани», США. Эли Лилли энд Компани, Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США.

Вторичная упаковка и выпускающий контроль качества: «Эли Лилли энд Компани», США. Эли Лилли энд Компани, Корпоративный центр Лилли, Индианаполис, Индиана 46285, США.

Или «Эли Лилли Италия С.П.А.», Италия. Виа Грамсци, 731-733, 50019, Сесто-Фьорентино (Флоренция), Италия.

Представительство в России: Московское представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.», Швейцария. 123112, Москва, Пресненская наб., 10.

Тел.: (495) 258-50-01; факс: (495) 258-50-05.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Эли Лилли Восток С.А. Швейцария 16, шоссе де Коквелико 1214 Вернье-Женева, Швейцария.

ТРУЛИСИТИ® является торговой маркой компании «Эли Лилли энд Компани».

По рецепту.

Механизм действия. Дулаглутид является агонистом рецепторов ГПП-1 длительного действия. Его молекула состоит из двух идентичных цепей, связанных дисульфидными связями, каждая из которых содержит аналог модифицированного человеческого ГПП-1, ковалентно связанный с фрагментом тяжелой цепи (Fc) модифицированного человеческого IgG4 с помощью небольшой полипептидной цепи. Часть дулаглутида, которая является аналогом ГПП-1, приблизительно на 90% гомологична нативному человеческому ГПП-1. T_1/2 нативного человеческого ГПП-1 вследствие расщепления ДПП-4 и почечного клиренса составляет 1,5–2 мин. В отличие от нативного ГПП-1, дулаглутид резистентен к расщеплению ДПП-4 и имеет большой размер, что замедляет абсорбцию и снижает почечный клиренс. Такие особенности строения обеспечивают растворимую форму и T_1/2 продолжительностью 4,7 дня, благодаря чему препарат подходит для п/к введения 1 раз в неделю. Кроме того, молекула дулаглутида была создана с целью снижения иммунного ответа, опосредованного Fcγ-рецептором, и снижения иммуногенного потенциала.

Гипогликемический эффект дулаглутида обусловлен несколькими механизмами действия ГПП-1. При повышенной концентрации глюкозы дулаглутид увеличивает содержание внутриклеточного цАМФ в β-клетках поджелудочной железы, что приводит к увеличению секреции инсулина. Дулаглутид подавляет избыточную секрецию глюкагона у пациентов с сахарным диабетом типа 2, что приводит к снижению выброса глюкозы печенью. Кроме того, дулаглутид замедляет скорость опорожнения желудка.

Фармакодинамика

У пациентов с сахарным диабетом типа 2, начиная уже с первого введения, дулаглутид улучшает контроль гликемии за счет устойчивого снижения концентрации глюкозы крови натощак, перед едой и после приема пищи, которое поддерживается в течение недели до введения следующей дозы.

Фармакодинамическое исследование дулаглутида показало, что у пациентов с сахарным диабетом типа 2 наблюдалось восстановление первой фазы секреции инсулина до значения, наблюдаемого у здоровых лиц, получавших плацебо, и улучшение второй фазы секреции инсулина в ответ на в/в болюсное введение глюкозы. В том же исследовании было также показано, что при однократном введении дулаглутида в дозе 1,5 мг увеличивалась максимальная секреция инсулина бета-клетками поджелудочной железы и улучшалась функция бета-клеток у пациентов с сахарным диабетом типа 2 по сравнению с плацебо.

Фармакокинетический профиль и соответствующий фармакодинамический профиль дулаглутида позволяет вводить препарат 1 раз в неделю.

Клиническая эффективность и безопасность

Контроль гликемии. Эффективность и безопасность дулаглутида изучалась в ходе клинических исследований, где дулаглутид применялся в монотерапии, комбинированной терапии с метформином, комбинированной терапии с метформином и производными сульфонилмочевины, комбинированной терапии с производными сульфонилмочевины, комбинированной терапии с метформином и пиоглитазоном, комбинированной терапии с титрованным базальным инсулином на фоне или без метформина, комбинированной терапии с прандиальным инсулином на фоне или без метформина. Во всех исследованиях дулаглутид обеспечивал клинически значимое улучшение контроля гликемии, который оценивали по HbA1_c.

Концентрация глюкозы крови натощак. Применение дулаглутида приводило к значимому снижению концентрации глюкозы крови натощак по сравнению с исходным значением. Основной эффект в отношении концентрации глюкозы крови натощак наблюдался через 2 нед. Улучшение концентрации глюкозы крови натощак сохранялось на протяжении самого длительного периода исследования — 104 нед.

Концентрация глюкозы крови после еды (постпрандиалъная гликемия). Применение дулаглутида приводило к значимому снижению средней постпрандиальной гликемии по сравнению с исходной (изменение гликемии от исходного значения до первичной временной точки составило от −1,95 до −4,23 ммоль/л).

Функция бета-клеток поджелудочной железы. Результаты клинических исследований показали улучшение функции бета-клеток поджелудочной железы при применении дулаглутида, определенное с помощью гомеостатической модели оценки инсулинорезистентности (индекс НОМА2-%В). Эффект в отношении функции бета-клеток сохранялся в течение самого длительного периода исследования — 104 нед.

Масса тела. При применении дулаглутида в дозе 1,5 мг/нед отмечалось устойчивое снижение массы тела на протяжении исследований (изменение среднего значения от исходного значения до финальной временной точки составило от −0,35 до −2,9 кг). Изменение массы тела при применении дулаглутида в дозе 0,75 мг/нед варьировало от 0,86 до −2,63 кг. Снижение массы тела наблюдалось у пациентов, которые получали дулаглутид, независимо от появления тошноты, хотя численно снижение было больше в группе пациентов, у которых наблюдалась тошнота.

Результаты, основанные на опросе пациентов. Дулаглутид значительно улучшал общий показатель удовлетворенности терапией.

АД. Влияние дулаглутида на АД оценивали в ходе исследования с участием пациентов с сахарным диабетом типа 2 с помощью амбулаторного контроля АД. Терапия дулаглутидом сопровождалась снижением сАД (разница −2,8 мм рт.ст. по сравнению с плацебо) через 16 нед. Разницы в дАД не наблюдалось. Сходные результаты для сАД и дАД были показаны в конечной точке исследования — 26 нед.

Риск для ССС. Результаты метаанализа исследований II и III фазы показали, что при применении дулаглутида риск нарушений со стороны ССС не увеличивался по сравнению с терапией препаратами сравнения.

Всасывание. После п/к введения пациентам с сахарным диабетом типа 2 C_max дулаглутида в плазме наблюдается через 48 ч. После многократного п/к введения дулаглутида в дозе 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 средняя C_max и AUC составляли приблизительно 114 нг/мл и 14000 нг·ч/мл соответственно. C_ss в плазме наблюдалась после 2–4 нед введения дулаглутида в дозе 1,5 мг/нед. Концентрации после п/к введения однократной дозы дулаглутида (1,5 мг) в область живота, бедра или плеча были сопоставимы. Средняя абсолютная биодоступность дулаглутида после однократного п/к введения в дозе 1,5 или 0,75 мг составляла 47 и 65% соответственно.

Распределение. После п/к введения дулаглутида в дозах 0,75 или 1,5 мг пациентам с сахарным диабетом типа 2 средний V_ss составлял приблизительно 19,2 и 17,4 л соответственно.

Метаболизм. Считается, что дулаглутид расщепляется на составляющие аминокислоты через основные пути катаболизма белков.

Выведение. Средний клиренс дулаглутида у человека в равновесном состоянии после введения в дозах 0,75 или 1,5 мг составлял 0,111 и 0,107 л/ч соответственно, T_1/2 — 4,5 и 4,7 дня соответственно.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста. Возраст пациента не оказывал клинически значимое влияние на фармакокинетические и фармакодинамические свойства дулаглутида.

Пол и расовая принадлежность. Пол и расовая принадлежность не оказывали клинически значимое влияние на фармакокинетику дулаглутида.

Масса тела или ИМТ. Фармакокинетический анализ показал статистически значимую обратную связь между массой тела или ИМТ и терапией дулаглутидом, однако клинически значимого влияния массы тела или ИМТ на контроль гликемии отмечено не было.

Нарушение функции почек. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в целом она была сходной у здоровых участников и пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин), включая терминальную стадию почечной недостаточности (при проведении гемодиализа). В клинических исследованиях профиль безопасности дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек средней степени был сходен с профилем безопасности в общей популяции пациентов с сахарным диабетом типа 2. Данные исследования не включали пациентов с тяжелым нарушением функции почек или терминальной стадией почечной недостаточности.

Нарушение функции печени. Фармакокинетику дулаглутида оценивали в ходе клинико-фармакологического исследования, в котором у пациентов с нарушением функции печени наблюдалось статистически значимое снижение средних значений C_max и AUC на 30 и 33% соответственно по сравнению со здоровыми добровольцами. При ухудшении функции увеличивалось T_max дулаглутида. Фармакокинетические показатели дулаглутида не зависели от степени нарушения функции печени. Такие изменения не считались клинически значимыми.

Дети. Исследования фармакокинетики дулаглутида у детей не проводились.

Доклиническая безопасность

Доклинические исследования дулаглутида не выявили особого риска для человека согласно стандартным исследованиям фармакологической безопасности и токсичности многократных доз.

В ходе 6-месячного исследования канцерогенности на трансгенных мышах не наблюдалось онкогенного ответа. В ходе 2-летнего исследования канцерогенности на крысах при концентрации дулаглутида, в ≥7 раз превышающей терапевтическую дозу дулаглутида у человека, составляющую 1,5 мг/нед, дулаглутид вызывал значимое дозозависимое увеличение частоты С-клеточных опухолей щитовидной железы (аденомы и карциномы). Значимость таких результатов для человека на данный момент неизвестна.

В ходе исследований фертильности при дозах, которые ассоциировались со снижением потребления пищи и прироста массы тела у матери, наблюдалось снижение числа желтых тел и увеличение продолжительности эстрального цикла; однако влияния на показатели фертильности и зачатия или на эмбриональное развитие не наблюдалось. В ходе исследований репродуктивной токсичности у крыс и кроликов наблюдалось влияние на формирование скелета и снижение роста плода при экспозиции дулаглутида, которая в 11–44 раза превышала клиническую, но врожденных аномалий не наблюдалось. Введение дулаглутида крысам в течение периода беременности и лактации вызывало дефицит памяти у потомков женского пола при экспозиции, которая в 16 раз превышала предложенную клиническую экспозицию.

Введение дулаглутида незрелым самцам и самкам крыс не вызывало дефицит памяти при экспозиции, превышавшей в 91 раз экспозицию у человека.

Симптомы: нарушения со стороны ЖКТ и гипогликемия (по данным клинических исследований).

Лечение: симптоматическая терапия в соответствии с клиническими признаками и симптомами.

Дулаглутид не рекомендуется применять у пациентов с сахарным диабетом типа 1 или для лечения диабетического кетоацидоза.

Со стороны ЖКТ. Применение агонистов рецепторов ГПП-1 может быть связано с нежелательными реакциями со стороны ЖКТ. Это следует учитывать при применении дулаглутида у пациентов с нарушением функции почек, т.к. диспептические явления (тошнота, рвота и/или диарея) могут вызвать обезвоживание, которое может привести к ухудшению функции почек. Применение дулаглутида у пациентов с тяжелыми заболеваниями ЖКТ, включая тяжелый парез желудка, не изучалось, поэтому препарат не рекомендован данной группе пациентов.

Острый панкреатит. Применение агонистов рецепторов ГПП-1 связано с риском развития острого панкреатита. В клинических исследованиях отмечались случаи острого панкреатита, связанные с терапией дулаглутидом.

Пациентов следует информировать о характерных симптомах острого панкреатита, включая постоянные сильные боли в области живота. При подозрении на панкреатит терапию дулаглутидом следует прекратить. При подтверждении диагноза панкреатита дулаглутид следует отменить без возобновления терапии. При отсутствии других признаков и характерных симптомов острого панкреатита повышение активности ферментов поджелудочной железы само по себе не является прогностическим фактором для острого панкреатита.

Гипогликемия. У пациентов, получающих дулаглутид одновременно с производными сульфонилмочевины или инсулином, может быть повышен риск развития гипогликемии.

Риск развития гипогликемии можно снизить за счет уменьшения дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Неизученные группы пациентов. Опыт применения дулаглутида у пациентов с ХСН ограничен.

Содержание натрия. Препарат содержит менее 1 ммоля натрия (23 мг) на дозу 1,5 мг, т.е. практически не содержит натрия.

Фертильность. Данные о влиянии дулаглутида на фертильность у человека отсутствуют. У крыс не наблюдалось прямого влияния на спаривание или фертильность после применения дулаглутида.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Дулаглутид оказывает минимальное влияние или не оказывает влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При применении дулаглутида в сочетании с производными сульфонилмочевины или инсулином рекомендуется соблюдать осторожность во избежание развития гипогликемии при управлении транспортными средствами и механизмами.