Цилостазол (Cilostazol)

После стентирования (в сочетании с аспирином).

Для увеличения максимальной безболезненной дистанции ходьбы у больных с перемежающейся хромотой, не имеющих боли в покое и признаков некроза периферических тканей (заболевания периферических артерий, стадия II по Фонтейну).

В настоящее время оцениваются перспективы его применения в целях предупреждения повторного инсульта, тромбоза и рестеноза после реконструктивных сосудистых операций, а также для лечения постинсультного синдрома.

Известная повышенная чувствительность к цилостазолу или любому компоненту препарата, тяжелая почечная недостаточность (клиренс креатинина ≤ 25 мл/мин), умеренная или тяжелая печеночная недостаточность, застойная сердечная недостаточность, беременность, лактация, любая известная склонность к кровотечению (например, язва желудка или двенадцатиперстной кишки в стадии обострения, недавний геморрагический инсульт (до 6 месяцев), пролиферативная форма диабетической ретинопатии, слабо контролируемая артериальная гипертензия).

Противопоказано назначать пациентам с желудочковой тахикардией, желудочковой фибрилляцией или мультилокулярной желудочковой эктопией, которые проходили или не проходили соответствующую терапию; с удлинением интервала Q-T.

Категория рекомендаций по FDA - C. Отсутствуют подтвержденные данные относительно применения цилостазола у беременных, потенциальный риск неизвестен. Препарат не применяют у беременных.

Цилостазол может проникать в грудное молоко, точные данные отсутствуют. Учитывая возможное негативное влияние на новорожденных, применение препарата в период кормления грудью не рекомендуется.

При применении цилостазола иногда могут возникнуть нежелательные эффекты, перечисленные ниже.

Со стороны кровеносной и лимфатической системы: часто - гематомы; нечасто - анемия; редко - удлиненное время кровотечения, тромбоцитоз; единичные - склонность к кровотечению, тромбоцитопения, гранулоцитопения, агранулоцитоз, лейкопения, панцитопения, апластическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто - аллергические реакции.

Со стороны пищеварительной системы и метаболизма: часто - отек (периферический или отек лица); нечасто - гипергликемия, сахарный диабет; единичные случаи- анорексия.

Нарушения психики: нечасто - тревога.

Со стороны нервной системы: очень часто - головная боль; часто - головокружение; нечасто - бессонница, необычные сновидения; единичные случаи - парез, гипестезия.

Со стороны органа зрения: единичные случаи - конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: единичные случаи- шум в ушах.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: часто - сердцебиение, тахикардия, стенокардия, аритмия, желудочковые экстрасистолы; нечасто - инфаркт миокарда, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия, потеря сознания, кровоизлияния в глаз, носовые кровотечения, желудочно-кишечные кровотечения, неопределенные кровотечения, ортостатическая гипотензия; единичные случаи - приливы, гипертензия, гипотензия, мозговые кровоизлияния, легочные кровоизлияния, мышечные кровоизлияния, кровоизлияния в дыхательные пути, подкожные кровоизлияния.

Со стороны дыхательных путей: часто - ринит, фарингит; нечасто - одышка, пневмония, кашель; единичные случаи- интерстициальная пневмония.

Со стороны ЖКТ: очень часто - диарея, нарушение стула; часто - тошнота, рвота, диспепсия, метеоризм, боль в животе; нечасто - гастрит.

Со стороны гепатобилиарной системы: единичные случаи - гепатит, нарушение функции печени, желтуха.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь, зуд; единичные случаи - экзема, синдром Стивенса - Джонсона, токсический эпидермальный некролиз, крапивница.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: редко - почечная недостаточность, нарушение функции почек; единичные случаи - гематурия, поллакиурия.

Общие нарушения: часто - боль в груди, астения; нечасто - миалгия, озноб; единичные случаи - гипертермия, недомогание, боль.

Лабораторные исследования: единичные случаи - повышение уровня мочевой кислоты, мочевины, креатинина.

Увеличение количества случаев сердцебиения и периферических отеков наблюдалось, когда цилостазол применяли одновременно с другими вазодилататорами, которые могут вызвать рефлекторную тахикардию, например, с дигидропиридиновыми блокаторами кальциевых каналов.

В печени цилостазол метаболизируется под воздействием основного изофермента системы цитохрома Р450 - CYP3А4 и в меньшей степени - CYP2С19 и CYP1A2. В этой связи не исключено лекарственное взаимодействие цилостазола с многочисленными лекарственными средствами, также метаболизируемыми CYP3A4. К их числу относятся некоторые антибиотики (эритромицин, кларитромицин), противогрибковые препараты (кетоконазол, итраконозол), антагонисты кальция, бензодиазепины и т. д.

Во время исследований табакокурение (которое индуцирует CYP 1A2) снижало концентрацию цилостазола в плазме крови на 18 %.

Начальная доза: 100 мг 2 раза в сутки. Принимают натощак, за 30 минут или через 2 часа до или после завтрака или ужина.Прием препарата во время еды может повышать его максимальную концентрацию в плазме крови, что увеличивает риск побочных реакций.

Курс лечения может длиться от 16 до 24 недель.

Первые улучшения могут наступить только через 4 - 12 недель.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Цилостазол - селективный ингибитор фосфодиэстеразы III - оказывает сосудорасширяющее, антиагрегантое и антитромботическое действие.

Производное хинолинона.

Первичным механизмом фармакологического действия цилостазола является ингибирование фосфодиэстеразы 3 типа и, следовательно, повышение внутриклеточного содержания цАМФ. В печени цилистазол метаболизируется под воздействием основного изофермента системы цитохрома Р450 - CYP3А4 и в меньшей степени - CYP2С19 и CYP1A2.

Цилостазол обратимо угнетает агрегацию тромбоцитов, вызванную различными стимулами, превосходя в этом отношении аспирин, дипиридамол, тиклопидин и пентоксифиллин. Он также ингибирует формирование артериальных тромбов и пролиферацию гладкомышечных клеток, обладает сосудорасширяющим действием.

Дополнительными потенциально полезными эффектами цилостазола, обнаруженными при проведении клинических исследований, были снижение сывороточного уровня триглицеридов и повышение концентрации холестерина фракции липопротеидов высокой плотности.

При регулярном приеме цилостазола в дозе 100 мг 2 раза в сутки у пациентов с заболеваниями периферических сосудов стабильное состояние достигается в течение 4 дней. Максимальная концентрация цилостазола и его первичных метаболитов повышается менее пропорционально повышению дозы. Тем не менее системная экспозиция цилостазола и его метаболитов увеличивается приблизительно пропорционально дозированию. Явный период полувыведения цилостазола составляет 10,5 ч. Существует 2 главных метаболита - дегидроцилостазол и 4’-транс-гидроксицилостазол, у которых близкие показатели периода полувыведения. Дегидрометаболит имеет в 4-7 раз более высокую антитромботическую активность, чем исходное вещество, а 4’-транс-гидроксиметаболит - 1/5 активности цилостазола. Концентрации в плазме крови (полученные с помощью системной экспозиции) дегидро- и 4’-транс-гидроксиметаболитов приблизительно составляют 41 и 12 % концентрации цилостазола соответственно.

Цилостазол выводится преимущественно с помощью метаболизма и дальнейшего выведения его метаболитов с мочой. Первичные изоферменты цитохрома Р450, которые принимают участие в его метаболизме, CYP 3A4, в меньшей степени - CYP 2C19 и в еще меньшей степени - CYP 1A2. Главный путь выведения - с мочой (74 %), остаточные количества выводятся с калом. Незначительные количества неизмененного цилостазола выводятся с мочой и менее 2 % дозы - в виде дегидроцилостазола. Около 30 % начальной дозы выводится с мочой как 4’-транс-гидроксиметаболит. Остаточное количество выделяется как сумма метаболитов, ни один из которых не превышает 5 % общего количества.

Цилостазол связывается с белками плазмы крови на 95-98 %, преимущественно с альбумином. Дегидрометаболит и 4’-транс-гидроксиметаболит - на 97,4 и 66 % соответственно. Отсутствуют данные относительно способности цилостазола индуцировать микросомальные ферменты печени. Фармакокинетика цилостазола и его метаболитов не зависела в значительной степени от возраста или пола пациентов 50-80 лет.

У лиц с тяжелой почечной недостаточностью свободная фракция цилостазола была на 27 % выше, максимальная концентрация на 29 % ниже и системная экспозиция на 39 % меньше, чем у лиц с нормальной функцией почек. Максимальная концентрация дигидрометаболита была на 41 % ниже, а системная экспозиция - на 47 % меньше у пациентов с тяжелыми нарушениями почек по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Максимальная концентрация 4’-транс-гидроксицилостазола была на 173 % выше, а системная экспозиция на 209 % больше у лиц с тяжелой почечной недостаточностью. Нет данных относительно пациентов с умеренной и тяжелой печеночной недостаточностью.

Информация об острой передозировке ограничена. Возможны сильная головная боль, диарея, тахикардия и аритмия. Пациентов следует наблюдать и проводить поддерживающую терапию. Необходимо опорожнить желудок с помощью индукции рвоты или промывания.