Цирамза® (Cyramza)

Фармакологическое действие — противоопухолевое.

Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода поздних стадий в составе комбинированной терапии с паклитакселом или в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины и фторпиримидина.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого (НМРЛ) в составе комбинированной терапии с доцетакселом у пациентов с прогрессированием заболевания после предшествующего проведения химиотерапии на основе препаратов платины.

Метастатический колоректальный рак (мКРР) в составе комбинированной терапии с иринотеканом, кальция фолинатом и 5-фторурацилом у пациентов с прогрессированием заболевания при проведении или после предшествующей терапии бевацизумабом, оксалиплатином и фторпиримидином.

Повышенная чувствительность к рамуцирумабу; пациенты с НМРЛ при наличии инвазии опухолью крупных кровеносных сосудов или распада опухоли; возраст до 18 лет; беременность; период грудного вскармливания.

Противопоказано применение при беременности и в период грудного вскармливания.

Предполагается, что пациентам с печеночной недостаточностью легкой и умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Данные о применении у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют.

Предполагается, что коррекция дозы не требуется.

Противопоказано применение у детей и подростков до 18 лет

Перед началом терапии у пациентов пожилого возраста следует тщательно оценить сопутствующие заболевания, характерные для пожилого возраста, общее состояние и ожидаемую переносимость химиотерапии.

Со стороны системы кроветворения: часто - нейтропения.

Со стороны обмена веществ: часто - гипокалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто - головная боль.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: очень часто - артериальная гипертензия.

Со стороны пищеварительной системы: очень часто - боль в животе, диарея; часто - непроходимость кишечника, перфорация ЖКТ.

Со стороны свертывающей системы крови: часто - артериальные тромбоэмболические осложнения, кровотечение.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто - сыпь.

Со стороны мочевыделительной системы: часто - протеинурия.

Общие реакции: часто - инфузионные реакции.

Возможны также побочные реакции, обусловленные препаратами, которые применяются в составе схемы комбинированной терапии.

В/в (инфузионно) продолжительностью около 60 мин (после предварительного разведения препарата).

Терапия препаратом Цирамза® может быть назначена только врачом, имеющим опыт применения противоопухолевых препаратов, и проводиться под его наблюдением.

Не следует вводить препарат в/в болюсным методом или в виде быстрого в/в введения.

Для достижения необходимой продолжительности инфузии, составляющей около 60 мин, максимальная скорость инфузии не должна превышать 25 мг/мин, либо следует увеличить продолжительность инфузии. Во время проведения инфузии рекомендуется следить за состоянием пациента для выявления признаков инфузионных реакций. Кроме того, необходимо обеспечить доступность соответствующей реанимационной аппаратуры.

Премедикация

Перед проведением инфузий рамуцирумаба рекомендуется проводить премедикацию антигистаминными препаратами (в т.ч. дифенгидрамин). В случае развития у пациента инфузионной реакции 1-й или 2-й степени тяжести, согласно классификации Национального института рака США (NCI CTCAE), премедикацию необходимо проводить перед всеми последующими инфузиями рамуцирумаба. В случае повторного развития инфузионной реакции 1-й или 2-й степени тяжести пациенту необходимо проводить премедикацию ГКС (в т.ч. дексаметазон). В дальнейшем перед проведением последующих инфузий рамуцирумаба необходимо проводить премедикацию с применением следующих лекарственных препаратов или их аналогов: антигистаминные препараты (в т.ч. дифенгидрамин) в/в, парацетамол и дексаметазон.

Рак желудка или аденокарцинома гастроэзофагеального перехода

Комбинированная терапия с паклитакселом. Рекомендуемая доза препарата Цирамза® составляет 8 мг/кг в 1-й и 15-й дни 28-дневного цикла до проведения инфузии паклитаксела. Рекомендуемая доза паклитаксела составляет 80 мг/м² в виде в/в инфузии в течение около 60 мин в 1-й, 8-й и 15-й дни 28-дневного цикла. Перед каждой инфузией паклитаксела пациентам следует провести клинический и биохимический анализы крови с целью оценки состояния функции печени. Перед каждой инфузией паклитаксела необходимо соблюдение критериев, приведенных в таблице 1.

Таблица 1

Необходимые критерии перед каждой инфузией паклитаксела

Применение препарата Цирамза® в качестве монотерапии. Рекомендуемая доза препарата Цирамза® при проведении монотерапии составляет 8 мг/кг, каждые 2 нед в виде в/в инфузии в течение около 60 мин, максимальная скорость инфузии — 25 мг/мин.

Местнораспространенный или метастатический немелкоклеточный рак легкого

Рекомендуемая доза препарата Цирамза® составляет 10 мг/кг в виде в/в инфузии в течение около 60 мин в 1-й день 21-дневного цикла перед инфузией доцетаксела. Доцетаксел в дозе 75 мг/м² необходимо вводить в виде в/в инфузии в течение около 60 мин в 1-й день 21-дневного цикла.

Метастатический колоректальный рак

Рекомендуемая доза препарата Цирамза® составляет 8 мг/кг в виде в/в инфузии в течение около 60 мин каждые 2 нед перед проведением комбинированной химиотерапии по схеме FOLFIRI. Перед началом химиотерапии пациентам следует провести клинический анализ крови.

Перед проведением химиотерапии по схеме FOLFIRI необходимо соблюдение критериев, приведенных в таблице 2.

Таблица 2

Необходимые критерии перед химиотерапией по схеме FOLFIRI

Продолжительность терапии. Терапию препаратом Цирамза® следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Рекомендации по коррекции режима дозирования

Инфузионные реакции. В случае развития у пациента инфузионной реакции 1-й или 2-й степени тяжести следует снизить скорость инфузии препарата Цирамза® на 50% для проводящейся, а также для всех последующих инфузий. В случае развития инфузионной реакции 3-й или 4-й степени тяжести терапию препаратом Цирамза® следует немедленно и полностью прекратить.

Артериальная гипертензия. Перед каждым введением препарата Цирамза® следует контролировать АД с проведением терапии в соответствии с клиническими показаниями. В случае развития артериальной гипертензии тяжелой степени терапию препаратом Цирамза® следует временно прекратить до достижения адекватного контроля на фоне лекарственной терапии. В случае если проведение гипотензивной терапии не приводит к достижению безопасного уровня АД, терапию препаратом Цирамза® следует полностью прекратить.

Протеинурия. Во время проведения терапии препаратом Цирамза® необходимо контролировать состояние пациентов для выявления признаков развития или усиления протеинурии. Если уровень белка в моче составляет ≥2+, следует провести анализ суточной мочи. Если уровень белка в моче составляет ≥2 г/24 ч, терапию препаратом Цирамза® следует временно прекратить. После снижения уровня белка в моче до <2 г/24 ч терапию следует возобновить с уменьшением дозы согласно таблице 3. В случае повторного повышения уровня белка до ≥2 г/24 ч рекомендуется повторное снижение дозы согласно таблице 3.

Таблица 3

Уменьшение дозы препарата Цирамза® при протеинурии

При уровне белка в моче >3 г/24 ч или развитии нефротического синдрома терапию препаратом Цирамза® следует полностью прекратить.

Плановые операции или замедление процесса заживления ран. Терапию препаратом Цирамза® следует временно прекратить как минимум за 4 нед до проведения плановой операции. В случае возникновения осложнений, связанных с замедлением процесса заживления ран, терапию препаратом Цирамза® следует временно прекратить до полного заживления ран.

Коррекция режима дозирования паклитаксела. На основании отмечаемого у пациента уровня токсичности доза паклитаксела может быть снижена. При развитии гематологической токсичности 4-й степени тяжести или негематологической токсичности 3-й степени тяжести, связанной с терапией паклитакселом, в соответствии с критериями NCI CTCAE рекомендуется снизить дозу паклитаксела на 10 мг/м² на время всех последующих циклов терапии. Следующее снижение дозы на 10 мг/м² рекомендовано в случае сохранения или повторного развития токсичности.

Коррекция режима дозирования схемы FOLFIRI (иринотекан, кальция фолинат и фторурацил). При развитии определенных проявлений токсичности дозы отдельных препаратов схемы FOLFIRI могут быть снижены. Изменение дозы каждого отдельного препарата схемы FOLFIRI должно осуществляться независимо друг от друга по алгоритму, представленному в таблице 4.

В таблице 5 представлена подробная информация об отсрочке введения или снижении дозы препаратов схемы FOLFIRI во время следующего цикла на основании максимальной степени выраженности определенных нежелательных явлений.

Таблица 4

Снижение дозы препаратов схемы FOLFIRI

Таблица 5

Изменение дозы препаратов схемы FOLFIRI при развитии определенных нежелательных явлений

*28-дневный период начинается в 1-й день цикла, следующего за развитием нежелательных явлений.

Коррекция режима дозирования доцетаксела. На основании отмечаемого у пациента уровня токсичности доза доцетаксела может быть снижена. Пациенты, у которых в ходе лечения доцетакселом наблюдаются развитие фебрильной нейтропении, снижение уровня нейтрофилов <500 клеток/мм³ в течение более 1 нед, тяжелые и кумулятивные кожные реакции или другие негематологические проявления токсичности 3-й или 4-й степени, должны прекратить терапию доцетакселом до разрешения данных проявлений токсичности. Рекомендуется снизить дозу доцетаксела на 10 мг/м² на время всех последующих циклов терапии. Следующее снижение дозы на 15 мг/м² рекомендовано в случае сохранения или повторного развития токсичности.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст. При проведении клинических исследований не было получено данных о повышении риска развития побочных эффектов у пациентов 65 лет и старше по сравнению с пациентами до 65 лет. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.

Почечная недостаточность. Исследований применения препарата Цирамза® у пациентов с почечной недостаточностью не проводилось. Согласно имеющимся клиническим данным, можно предположить, что пациентам с почечной недостаточностью легкой, умеренной или тяжелой степени коррекция дозы не требуется. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.

Печеночная недостаточность. Исследований применения препарата Цирамза® у пациентов с печеночной недостаточностью не проводилось. Согласно клиническим данным, можно предположить, что пациентам с печеночной недостаточностью легкой или умеренной степени тяжести коррекция дозы не требуется. Данные относительно применения рамуцирумаба у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени отсутствуют. Рекомендации относительно снижения доз отсутствуют.

Дети и подростки до 18 лет. Безопасность и эффективность препарата Цирамза® при применении у детей и подростков до 18 лет не установлены.

Инструкции по приготовлению и введению инфузионного раствора

В качестве растворителя следует использовать только 0,9% раствор натрия хлорида. Препарат Цирамза® не следует назначать или смешивать с растворами декстрозы. Каждый флакон предназначен для однократного применения. Перед разведением необходимо проверить содержимое флакона на наличие механических включений и изменение цвета. В случае обнаружения механических включений или изменения цвета флакон не следует использовать.

Для того чтобы гарантировать стерильность приготовленного инфузионного раствора, необходимо соблюдение методов асептики.

В случае использования предварительно заполненных контейнеров для в/в инфузий

На основании рассчитанного объема рамуцирумаба необходимо удалить соответствующий объем 0,9% раствора натрия хлорида из предварительно заполненного контейнера для в/в инфузий объемом 250 мл. С соблюдением методов асептики ввести рассчитанный объем рамуцирумаба в контейнер для в/в инфузий. Общий объем содержимого контейнера должен составлять 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания. Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать. Не разбавлять другими растворами и не использовать одновременно с другими электролитами или лекарственными препаратами.

В случае использования пустых контейнеров для в/в инфузий

С соблюдением методов асептики необходимо ввести рассчитанный объем рамуцирумаба в пустой контейнер для в/в инфузий. Добавить соответствующее количество 0,9% раствора натрия хлорида, чтобы общий объем составлял 250 мл. Осторожно перевернуть контейнер для равномерного перемешивания. Раствор для инфузий не замораживать и не встряхивать. Не разбавлять другими растворами и не использовать одновременно с другими электролитами или лекарственными препаратами.

Неиспользованный раствор препарата следует утилизировать соответствующим способом, т.к. препарат Цирамза® не содержит противомикробных консервантов.

Вводить препарат рекомендуется с использованием инфузионной помпы. Для проведения инфузии следует использовать отдельную систему для инфузий со встроенным фильтром с низкой степенью связывания белков с размером пор 0,22 мкм. В конце инфузии систему следует промыть 0,9% раствором натрия хлорида.

Приготовленный инфузионный раствор

Раствор для инфузий Цирамза®, приготовленный в соответствии с инструкцией, не содержит противомикробных консервантов.

Раствор для инфузий Цирамза® остается стабильным с точки зрения химических и физических свойств в течение 24 ч при температуре от 2 до 8 °C или в течение 4 ч при комнатной температуре ниже 30 °C. Однако раствор следует использовать сразу же после приготовления во избежание микробиологической контаминации. Если полученный раствор не может быть использован немедленно, ответственность за его хранение и дальнейшее использование несет пользователь. Срок хранения не должен превышать 24 ч при температуре от 2 до 8 °C, за исключением случаев, когда разведение проводили в контролируемых и валидированных асептических условиях.

В защищенном от света месте, при температуре 2–8 °C (не замораживать, не встряхивать).

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года. После приготовления — 24 ч (при температуре 2–8 °C); не более 4 ч (при температуре не выше 30 °C)

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий, 10 мг/мл. По 10 мл (100 мг/10 мл) или 50 мл (500 мг/50 мл) препарата в бесцветном стеклянном флаконе типа I, укупоренном резиновой пробкой из хлорбутила, алюминиевой обкаткой и полипропиленовым колпачком.

По 1 фл. помещают в пачку картонную.

«Эли Лилли энд Компани», США/«Eli Lilly and Company», USA. Эли Лилли энд Компани, Индианаполис, Индиана, 46285, США/ Eli Lilly and Company, Indianapolis, Indiana, 46285, USA.

Представительство в России/организация, принимающая претензии потребителей: московское представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.». 123112, Москва, Пресненская наб., 10.

Тел.: (495) 258-50-01; факс: (495) 258-50-05.

По рецепту.

Согласно результатам популяционного анализа, фармакокинетические показатели рамуцирумаба у больных раком желудка, немелкоклеточным раком легкого и колоректальным раком схожи между собой.

При проведении монотерапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг каждые 2 недели средние значения минимальной концентрации (C_min) рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с поздними стадиями рака желудка составляли 49.5 мкг/мл (диапазон: 6.3-228 мкг/мл) и 74.4 мкг/мл (диапазон: 13.8-234 мкг/мл) перед введением четвертой и седьмой доз соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 10 мг/кг с доцетакселом каждые 3 недели C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с немелкоклеточным раком легкого составляли 28.3 мкг/мл (диапазон: 2.5-108 мкг/мл) и 38.4 мкг/мл (диапазон: 3.1-128 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз соответственно.

При проведении комбинированной терапии рамуцирумабом в дозе 8 мг/кг с иринотеканом, кальция фолинатом и фторурацилом (режим FOLFIRI) каждые 2 недели, C_min рамуцирумаба в сыворотке крови пациентов с метастатическим колоректальным раком составляли 46.3 мкг/мл (диапазон: 7.7-119 мкг/мл) и 65.1 мкг/мл (диапазон: 14.5-205 мкг/мл) перед введением третьей и пятой доз соответственно.

Средний V_d рамуцирумаба в равновесном состоянии составляет 5.4 л.
Метаболизм рамуцирумаба не исследован. Антитела в основном выводятся в процессе катаболизма.

Средний клиренс рамуцирумаба составляет 0.015 л/ч, а средний T_1/2 - 14 дней

При возникновении серьезного артериального тромбоэмболического осложнения терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

При возникновении симптомов перфорации ЖКТ терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и может повышать риск развития тяжелого кровотечения. При возникновении кровотечения 3 или 4 степени тяжести терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить. У пациентов с предрасположенностью к кровотечениям, а также у пациентов, одновременно получающих лечение антикоагулянтами или другими лекарственными препаратами, повышающими риск кровотечения, необходимо контролировать клинический анализ крови и параметры свертываемости.

Пациенты с плоскоклеточным гистологическим типом опухоли подвержены повышенному риску развития серьезных легочных кровотечений. Однако увеличения частоты случаев легочного кровотечения 5 степени выраженности среди пациентов с плоскоклеточным типом опухоли, получавших терапию рамуцирумабом, в рамках клинического исследования отмечено не было.

При возникновении инфузионных реакций 3 или 4 степени тяжести терапию рамуцирумабом следует незамедлительно и полностью прекратить.

В случае предшествующей артериальной гипертензии у пациента, терапию рамуцирумабом не следует начинать до полного контроля над уровнем АД. Во время терапии рамуцирумабом рекомендуется осуществлять мониторинг АД. При возникновении тяжелой артериальной гипертензии терапию рамуцирумабом следует временно приостановить до нормализации состояния с помощью антигипертензивной терапии. При развитии клинически значимой артериальной гипертензии, которая не поддается контролю при помощи антигипертензивных лекарственных средств, терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

Рамуцирумаб относится к антиангиогенной терапии и потенциально может оказывать негативное влияние на процесс заживления ран, поэтому, по крайней мере, за 4 недели перед плановым хирургическим вмешательством терапию рамуцирумабом следует временно приостановить. Решение о возобновлении терапии рамуцирумабом после хирургического вмешательства следует принимать на основании клинического заключения о достаточном заживлении ран.
В случае возникновения у пациента осложнений, связанных с заживлением ран, терапию рамуцирумабом следует прекратить до полного заживления ран.

Рамуцирумаб следует с осторожностью назначать пациентам с циррозом печени тяжелой степени (класс В или С по классификации Чайлд-Пью), циррозом с печеночной энцефалопатией, клинически значимым асцитом вследствие цирроза и гепаторенальным синдромом. У таких пациентов рамуцирумаб следует применять только в случае, если потенциальная польза терапии превышает возможный риск прогрессирования печеночной недостаточности.

Терапия рамуцирумабом может способствовать повышению риска образования фистул у пациентов. В случае образования фистулы терапию рамуцирумабом следует прекратить.

Во время проведения терапии рамуцирумабом необходим мониторинг пациентов с целью выявления развития или усиления протеинурии. Если протеинурия составляет >3 г/24 ч, либо в случае развития нефротического синдрома терапию рамуцирумабом следует полностью прекратить.

В случае развития стоматита следует незамедлительно начать симптоматическое лечение.

Перед началом терапии у пациентов пожилого возраста следует тщательно оценить сопутствующие заболевания, характерные для пожилого возраста, общее состояние и ожидаемую переносимость химиотерапии.

Терапию рамуцирумабом следует прекратить на неопределенный срок в случае развития тяжелых артериальных тромбоэмболических осложнений; перформации ЖКТ; кровотечения 3 или 4 степени тяжести; спонтанного образования фистул.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

В случае возникновения симптомов, оказывающих влияние на концентрацию внимания и быстроту психомоторных реакций, пациент должен воздержаться от управления транспортом и работы с механизмами до исчезновения данного эффекта.