Цисплатин-Келун Казфарм

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

Состав

1 мл препарата содержит

действующее вещество: цисплатин (в пересчёте на 100 % вещество) 1,0 мг

вспомогательные вещества: натрия хлорид — 9,0 мг; вода для инъекций до 1 мл.

Прозрачный раствор от бесцветного до светло-жёлтого цвета.

Цисплатин широко применяется в монотерапии или в составе комбинированной химиотерапии при лечении следующих солидных опухолей:

• герминогенные опухоли женщин и мужчин;

• рак яичников и яичка;

• рак мочевого пузыря;

• плоскоклеточный рак головы и шеи;

• рак лёгкого;

• рак шейки матки (в том числе в комбинации с лучевой терапией).

Кроме того, цисплатин обладает противоопухолевой активностью при остеосаркоме, меланоме, нейробластоме, раке пищевода.

• Повышенная чувствительность к цисплатину или другим соединениям, содержащим платину, а также к любому составному компоненту препарата;

• нарушение функции почек (уровень креатинина в сыворотке более 15 мкмоль/л);

• выраженное угнетение костномозгового кроветворения;

• нарушения слуха;

• беременность и период кормления грудью.

С осторожностью

Острые инфекционные заболевания вирусной (в том числе опоясывающий лишай, ветряная оспа), грибковой и бактериальной этиологии; гиперурикемия (в том числе проявляющаяся подагрой и/или уратным нефролитиазом); нефроуролитиаз, угнетение костномозгового кроветворения (в том числе на фоне лучевой и химиотерапии); полиневрит.

Вакцинация живыми противовирусными вакцинами, в том числе вакциной от жёлтой лихорадки; дегидратация; одновременное применение фенитоина в целях профилактики судорог.

Цисплатин противопоказан во время беременности.

Адекватных данных по использованию цисплатина у беременных нет, но на основе своих фармакологических свойств цисплатин может вызывать тяжёлые пороки развития. Изучения на животных продемонстрировали репродуктивную токсичность и трансплацентарную канцерогенность.

Цисплатин выделяется с человеческим молоком. Кормление грудью во время лечения противопоказано.

Как мужчины, так и женщины должны использовать эффективные методы контрацепции для предотвращения зачатия и/или деторождения во время и в течение как минимум 6 месяцев после лечения цисплатином. Если пациент желает иметь ребёнка по окончании лечения, необходимо проводить генетическую консультацию. Поскольку лечение цисплатином может вызывать необратимое бесплодие, мужчинам, желающим иметь детей в будущем, рекомендуется криоконсервация спермы перед началом лечения.

По данным Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ) нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития следующим образом: очень часто (>1/10), часто (>1/100, <1/10), нечасто (>1/1000, <1/100), редко (>1/10000, <1/1000) и очень редко (<1/10000); частота неизвестна - по имеющимся данным установйТф частоту возникновения не представлялось возможным.

Нарушения со стороны нервной системы

• редко: периферическая нейропатия, судороги, лейкоэнцефалопатия (в том числе синдром задней обратимой лейкоэнцефалопатии);

• частота неизвестна: инсульт (геморрагический, ишемический), потеря вкуса, симптом Лермитта (пронизывающая боль, напоминающая удар электрическим током, проходящая вниз по рукам или туловищу при сгибании шеи), миелопатия, вегетативная нейропатия.

Нарушения со стороны органа зрения

• частота неизвестна: нечёткость зрения, изменение восприятия цветов, особенно в жёлто-голубой части спектра, приобретённая цветовая слепота, неврит зрительного нерва, отёк диска зрительного нерва, корковая слепота, нерегулярная пигментация сетчатки в области жёлтого пятна.

Нарушения со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения

• нечасто: односторонний или двусторонний шум в ушах, снижение слуха, особенно в диапазоне высоких частот (4000–8000 Гц) (ототоксичность носит дозозависимый и кумулятивный характер, но неизвестно, является ли она обратимой);

• частота неизвестна: глухота.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

• редко: воспаление слизистой оболочки полости рта;

• частота неизвестна: тошнота, икота, рвота, диарея, анорексия.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

• часто: аритмия, брадикардия, тахикардия; редко: инфаркт миокарда; - очень редко: остановка сердца;

• частота неизвестна: тромболитическая микроангиопатия (гемолитикоуремический синдром), церебральный артериит, феномен Рейно, эмболия лёгочной артерии.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей, половых органов и молочной железы

• нечасто: нарушение сперматогенеза;

• частота неизвестна: острая почечная недостаточность, токсическое повреждение почек (в том числе тубулярное), проявляющееся повышением концентрации «мочевины, мочевой кислоты, креатинина в плазме крови и/или снижением клиренса креатинина.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

• очень часто: тромбоцитопения, лейкопения, анемия, миелосупрессия.

• После применения цисплатина в высоких дозах возможно тяжёлое угнетение функции костного мозга (включая агранулоцитоз и/или апластическую анемию);

• нечасто: острый лейкоз;

• частота неизвестна: кумбс-положительная гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны иммунной системы

• нечасто: анафилактоидные реакции (покраснение и отёк лица, бронхоспазм, свистящие хрипы в лёгких, тахикардия, снижение артериального давления);

• очень редко: крапивница, пятнисто-папулёзная кожная сыпь.

Инфекционные и паразитарные заболевания

• часто: сепсис;

• частота неизвестна: инфекция (в том числе с летальным исходом).

Лабораторные и инструментальные данные

• очень часто: гипонатриемия (может быть обусловлена синдромом неадекватной продукции антидиуретического гормона);

• нечасто: гипомагниемия;

• редко: гиперхолестеринемия;

• очень редко: повышение уровня железа в сыворотке крови;

• частота неизвестна: повышение активности амилазы в сыворотке крови, повышение активности «печёночных» ферментов и концентрации билирубина в плазме крови, гипокальциемия, гипокалиемия, гипофосфатемия, гиперурикемия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

• очень часто: лихорадка;

• частота неизвестна: алопеция, астения, недомогание, обезвоживание, мышечный спазм, десневая линия платины, экстравазация в месте инъекции (сопровождается локальной токсичностью мягких тканей: покраснение, отёк, боль, целлюлит, фиброз, некроз).

Одновременное или последовательное применение цисплатина с нефротоксическими препаратами (например, цефалоспорины, аминогликозиды, амфотерицин B, контрастные вещества) может потенцировать его нефротоксическое действие.

При одновременном или предварительном применении цисплатина и ифосфамида возможно увеличение нефротоксичности последнего и повышение белковой экскреции.

Нефротоксическое действие цисплатина может усиливаться при сопутствующем лечении такими антигипертензивными препаратами, как фуросемид, гидралазин, диазоксид и пропранолол.

Цисплатин может нарушать выведение через почки блеомицина и метотрексата (возможно, вследствие вызванного цисплатином нефротоксического действия) и усиливать токсичность этих препаратов.

Петлевые диуретики (фуросемид, клопамид, этакриновая кислота), аминогликозиды, ифосфамид могут усиливать ототоксичность цисплатина.

При одновременном применении цисплатина и гексаметилмеламина и пиридоксина при лечении рака яичников отмечено сокращение продолжительности ремиссии.

У пациентов, получающих цисплатин и противосудорожные препараты, концентрация последних в сыворотке крови может снижаться до субтерапевтических значений. Цисплатин может снижать абсорбцию фенитоина и таким образом уменьшать эффективность противоэпилептической терапии. В период применения цисплатина начинать лечение фенитоином впервые противопоказано.

Цисплатин может вызывать повышение концентрации мочевой кислоты в крови. Поэтому у пациентов, которые одновременно принимают лекарственные средства для лечения подагры, такие как аллопуринол, колхицин, пробенецид или сульфинпиразон, может возникнуть необходимость коррекции дозы этих препаратов, чтобы контролировать гиперурикемию и приступы подагры.

При взаимодействии цисплатина с алюминием образуется осадок.

В случае введения паклитаксела после цисплатина клиренс паклитаксела может снижаться до 33 % и нейротоксичность — усиливаться.

В клинических исследованиях показано, что у пациентов с поздней стадией рака или метастазами доцетаксел в комбинации с цисплатином вызывает более выраженные проявления нейротоксического действия (дозозависимый эффект), чем эти препараты при применении по отдельности в идентичных дозах.

Одновременное применение цисплатина и других препаратов, угнетающих функцию красного костного мозга, или лучевой терапии усиливает миелосупрессивный эффект. Взаимодействие цисплатина и циклоспорина усиливает иммуносупрессивный эффект и может вести к развитию лимфопролиферативных заболеваний.

Цисплатин в комбинации с блеомицином и винбластином может способствовать развитию феномена Рейно.

При комбинированной терапии цисплатином, блеомицином и этопозидом в нескольких случаях было зафиксировано снижение концентрации лития в крови. Поэтому в процессе лечения рекомендуется контролировать концентрацию лития. Хелатирующие вещества, в частности пеницилламин, могут снижать эффективность лечения цисплатином.

Одновременное применение антигистаминных препаратов, фенотиазинов, тиоксантинов может маскировать симптомы ототоксичности (такие как головокружение, звон (шум) в ушах).

Живая аттенуированная вакцина жёлтой лихорадки строго противопоказана для введения в связи с возможным риском развития летальных системных реакций на вакцину. При необходимости следует использовать инактивированную вакцину. Живые вирусные вакцины рекомендуется использовать не ранее, чем через 3 месяца после окончания лечения.

Цисплатин может применяться как в качестве монотерапии, так и в качестве составной части химиотерапии при запущенных или метастазирующих опухолях.

Цисплатин-Келун Казфарм, концентрат для приготовления раствора для инфузий, необходимо разводить перед использованием. Разведённый раствор необходимо вводить путём внутривенной инфузии.

При введении необходимо избегать контакта с любым предметом, содержащим алюминий, который может войти в контакт с цисплатином (наборы для внутривенных инфузий, иглы, катетеры, шприцы).

У детей и взрослых

Цисплатин в качестве монотерапии и в сочетании с другими химиопрепаратами в различных дозах в зависимости от схемы вводится в дозе 50–120 мг/м2 в виде внутривенной инфузии каждые 3–4 недели или 15–0 мг/м2 внутривенно капельно ежедневно в течение 5 дней каждые 3–4 недели.

Доза цисплатина зависит от первичного заболевания, ожидаемой реакции и от использования цисплатина в качестве монотерапии или как компонента сочетанной химиотерапии.

При использовании цисплатина в комбинированной химиотерапии необходимо снизить его дозу. Типичной дозой является доза 20 мг/м2 или более, каждые 3–4 недели.

Для лечения рака шейки цисплатин используется в сочетании с лучевой терапией. Типичной дозой является 40 мг/м2, еженедельно в течение 6 недель. Пациентам с нарушением функции почек или депрессией костного мозга дозу препарата необходимо адекватно снижать.

Раствор цисплатина для инъекций, приготовленный согласно инструкции, должен вводиться путём внутривенной инфузии на протяжении 6–8 часов.

Адекватный приём жидкости необходимо поддерживать от 2 до 12 часов перед приемом и минимум 6 часов после введения цисплатина. Восполнение потери жидкости является необходимым для поддержки достаточного диуреза во время и после лечения цисплатином.

Оно осуществляется путём внутривенной инфузии одного из следующих растворов:

• Раствор хлорида натрия 0,9 %;

• Смесь раствора хлорида натрия 0,9 % и раствора глюкозы 5 % (1:1).

Восполнение жидкости перед лечением цисплатином: внутривенная инфузия от 100 до 200 мл/ч на протяжении от 6 до 12 часов до 1 л.

Восполнение потери жидкости после прекращения введения цисплатина: внутривенная инфузия до 2-х литров со скоростью от 100 до 200 мл/ч на протяжении 6–12 часов.

Форсированный диурез необходим в том случае, если секреция мочи составляет менее 10–200 мл/час после восполнения потерь жидкости. Форсированный диурез можно проводить путём внутривенного введения 37,5 г маннитола в виде 10 % раствора (375 мл раствора маннитола 10 %), или путём приёма диуретика, если функционирование почек является нормальным.

Введение маннитола или диуретика также необходимо, когда доза введённого цисплатина превышает 60 мг/м2 поверхности тела.

Необходимо, чтобы на протяжении 24 часов после инфузии цисплатина пациент выпил большое количество жидкости для обеспечения адекватной секреции мочи.

Доза должна быть уменьшена у больных с угнетением функции костного мозга или при развитии нарушений функции почек.

Рекомендации по приготовлению и введению растворов для внутривенных инфузий.

Приготовление раствора для инфузий должно происходить в асептических условиях. Для растворения концентрата должен использоваться один из нижеследующих растворов:

• Раствор хлорида натрия 0,9 %;

• Смесь раствора хлорида натрия 0,9 % и раствора глюкозы 5 % (1:1) (окончательные концентрации: раствор хлорида натрия 0,45 %, глюкоза 2,5 %).

Если перед процедурой лечения цисплатином пациент не принял значительного количества воды, концентрат можно развести смесью раствора хлорида натрия 0,9 % и раствора маннитола 5 % (1:1) (окончательные концентрации: раствор хлорида натрия 0,45 %, маннитол 2,5 %).

Приготовление раствора цисплатина для инфузии: необходимое количество (доза) концентрата цисплатина 1 мг/мл, необходимо развести в 1–2 литрах указанных выше растворов.

Разбавленные растворы препарата стабильны в течение 6–8 часов при температуре не выше 25 °C, в защищённом от света месте.

Разведённый раствор необходимо вводить только путём внутривенной инфузии. Использовать можно только прозрачные бесцветные растворы, свободные от видимых частиц и только однократно. Цисплатин вводится внутривенно капельно со скоростью не более 1 мг/мин.

Примечание: Так как алюминий реагирует с цисплатином и инактивирует его, а также вызывает образование чёрного осадка, очень важно при приготовлении и при введении цисплатина не использовать иглы и другое оборудование, содержащие алюминий.

В защищённом от света месте, при температуре от 15 до 25 °C. Не замораживать!

Хранить в недоступном для детей месте!

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 1 мг/мл.

По 20 и 50 мл концентрата во флакон из светозащитного стекла с резиновой пробкой, закреплённой с помощью алюминиевого колпачка с пластмассовой съёмной крышкой синего цвета.

По 1 флакону вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском языке вкладывают в картонную пачку.

Картонные пачки вместе с инструкцией по медицинскому применению на русском языке вкладывают в картонную коробку.

Цисплатин (цис-диаминдихлорплатина) представляет собой противоопухолевый препарат, содержащий тяжёлый металл платину. Цисплатин обладает свойствами, сходными со свойствами бифункциональных алкилирующих агентов, образующих межтяжевые и внутритяжевые сшивки в ДНК, тем самым нарушая её функции, что приводит к гибели клеток, при этом препарат не обладает циклической и фазовой специфичностью. Обладает иммуносупрессивными и радиосенсибилизирующими свойствами.

Препарат связывается с белками крови (альбуминами, гамма-глобулином, трансферрином) на 90 % и с клеточными элементами плазмы (в том числе с эритроцитами). Быстро метаболизируется путём неферментативного превращения в неактивные метаболиты. Цитотоксическим действием обладает лишь цисплатин, не связанный с белками, или его платиносодержащие метаболиты.

После быстрой внутривенной (в/в) инфузии (15 мин – 1 час) появление цисплатина в плазме крови и максимальная концентрация цисплатина достигается немедленно после введения. При внутривенной инфузии в течение 6–24 часов концентрация препарата в плазме возрастает постепенно, достигая максимума к концу введения.

Цисплатин характеризуется экстенсивным распределением в биологических жидкостях организма и в тканях; при этом наиболее высокие концентрации достигаются в почках, печени и в предстательной железе. Биотрансформация цисплатина осуществляется путём быстрого неферментного превращения с образованием неактивных метаболитов.

После струйной инъекции или внутривенного вливания продолжительностью от 2 до 7 часов в интервале доз от 50 до 100 мг/м2 период полувыведения цисплатина из плазмы крови составляет приблизительно 30 минут. После введения дозы 100 мг/м2 соотношение между цисплатином и общей свободной (ультрафильтрующейся) платиной в плазме крови составляет от 0,3 до 1,1. Через три часа после болюсного введения и через два часа после окончания трёхчасовой инфузии 90 % общей свободной платины в плазме оказывается в связанном с белками состоянии. При повторных курсах терапии происходит накопление платины в тканях организма, и платина обнаруживается в некоторых тканях ещё в течение шести месяцев после введения последней дозы лекарственного средства. Период полувыведения общей платины носит очень широкую индивидуальную вариабельность и колеблется в пределах 272 часа у здоровых людей, и 1–240 часов при выраженной почечной недостаточности. Через 1 час после введения препарата большая часть цисплатина выводится через почки в неизменённом виде.

Почечный клиренс свободной (ультрафильтрующейся) платины также превышает клиренс креатинина, является нелинейным и зависит от дозы, скорости оттока мочи и индивидуальных особенностей канальцевой секреции и реабсорбции у больного. Строгой корреляции между почечным клиренсом свободной (ультрафильтрующейся) платины или цисплатина и клиренсом креатинина не установлено. При ежедневном введении препарата существует опасность накопления свободной (ультрафильтрующейся) платины в плазме крови. При других режимах введения такого риска нет. После введения препарата небольшие концентрации платины обнаруживаются в желчи и толстом кишечнике, но путь выведения платины через пищеварительный тракт незначителен.

Цисплатин может выводиться из системного кровотока путём диализа, но только в течение первых 3 часов после введения препарата.

При передозировке возможен летальный исход.

Антидот к цисплатину не известен. Лечение симптоматическое.

Для предотвращения ненамеренной передозировки необходимо соблюдать осторожность.

В случае передозировки (>200 мг/м2 площади тела), вследствие прохождения через гематоэнцефалический барьер, возможно поражение дыхательного центра с развитием опасных для жизни нарушений лёгочной вентиляции и кислотно-щелочного баланса.

Симптомы: острая передозировка цисплатином может привести к нарушениям функции почек, печени, глухоте, токсическим явлениям со стороны органов зрения (включая отслойку сетчатки), значительной миелосупрессии, тошноте и рвоте, не поддающимся лечению, и/или тяжёлому невриту.

Лечение: определённого антидота в случае передозировки цисплатином не существует. Эффект, хотя бы частичный, достигается только с помощью гемодиализа, если он применяется в течение первых трёх часов после передозировки, поскольку платина быстро связывается с белками плазмы. Даже если гемодиализ начат через 4 часа после передозировки, он оказывает незначительный эффект на выведение цисплатина из организма.

Лечение в случае передозировки состоит из общих поддерживающих мер. Снижению токсичности цисплатина могут способствовать эффективная гидратация и осмотический диурез, при условии проведения этих мероприятий немедленно после передозировки.

Применение препарата Цисплатин должно осуществляться под наблюдением квалифицированного врача, имеющего опыт работы с противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами.

Доза и схема приёма препарата подбирается индивидуально.

При работе с препаратом Цисплатин необходимо соблюдать осторожность. Разводить препарат следует в асептических условиях в специально отведённом помещении. Этим должен заниматься подготовленный персонал. Необходимо принимать все меры для предотвращения попадания раствора препарата Цисплатин на кожу и слизистые оболочки, в частности пользоваться защитной одеждой (халат, шапочка, маска, очки и одноразовые перчатки). При попадании препарата на кожу или слизистые оболочки необходимо тщательно промыть мылом и водой либо (глаза) большим количеством воды. Цисплатин следует вводить внутривенно. При экстравазации необходимо тщательно следить за местом введения.

Специфического лечения при попадании препарата в окружающие ткани в настоящее время не существует.

Цисплатин химически взаимодействует с алюминием, образуя черные преципитаты платины, поэтому все приборы, в составе которых есть алюминий, а также катетеры, шприцы не рекомендуются к применению у данных пациентов.

Мужчины и женщины детородного возраста должны использовать надёжные методы контрацепции во время и в течение 6 месяцев после окончания терапии препаратом Цисплатин. Поскольку в процессе лечения возможно развитие необратимого бесплодия, мужчинам следует рассмотреть возможность криосохранения спермы в банке перед началом лечения.

Пациенты на фоне лечения препаратом Цисплатин периодически должны осматриваться неврологом. При явных симптомах токсического действия на центральную нервную систему терапию препаратом Цисплатин следует прекратить. Перед началом терапии следует проводить аудиометрию, и в тех случаях, когда появляются симптомы поражения органа слуха или выявляются клинические нарушения слуха, показана повторная аудиометрия.

Ототоксичность может быть более выражена у детей. При клинически значимых нарушениях слуха может потребоваться коррекция дозы или отмена терапии.

До начала, в процессе и после лечения препаратом Цисплатин необходим еженедельный контроль клинического анализа крови, почечных и печёночных функциональных тестов, а также концентрации электролитов в сыворотке крови.

Повторно препарат не следует применять до тех пор, пока концентрация креатинина сыворотки крови не снизится <130 мкмоль/л, мочевины <250 мг/л; содержание тромбоцитов в крови не станет >100 × 109/л, лейкоцитов >4,0 × 109/л. Самое низкое содержание лейкоцитов и тромбоцитов в крови, как правило, наблюдается с 18-го но 23-й день после введения препарата Цисплатин. У большинства пациентов эти показатели восстанавливаются к 39-ому дню. После введения цисплатина часто возникают тошнота, рвота, диарея, которые у большинства пациентов проходят через 24 ч. Несильная тошнота и отсутствие аппетита могут продолжаться в течение 7 дней после лечения. Профилактическое применение противорвотных препаратов может уменьшить или предотвратить нежелательные реакции. При интенсивной тошноте и рвоте требуется противорвотная терапия и, если необходимо, восполнение потерь жидкости. При развитии аллергических реакций в виде отёка лица, бронхоспазма, тахикардии и снижения артериального давления следует применить эпинефрин, глюкокортикостероиды и антигистаминные препараты.

Уровень диуреза 100 мл/ч и выше способствует снижению нефротоксичности при лечении цисплатином. Рекомендуется прегидратация (коллоидные растворы, 2 л внутривенно) с последующей гидратацией 2500 мл/м2 в течение 24 ч. При невозможности - форсированный диурез (с использованием, например, маннитола).

В редких случаях при лечении цисплатином и наличии других лейкемогенных факторов развивается острый лейкоз.

При одновременном применении пероральных антикоагулянтов требуется тщательный контроль МНО.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Учитывая, что при применении препарата Цисплатин у больных могут возникнуть головокружение, нарушения зрения и цветовосприятия, на время введения препарата следует воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами и выполнения других работ, требующих концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.