Вифенд® (Vfend®)

Порошок для приготовления суспензии для приема внутрь белого или почти белого цвета; приготовленная суспензия белого или почти белого цвета.

Действующее вещество: вориконазол 40 мг

Вспомогательные вещества: сахароза - 542.4 мг, кремния диоксид коллоидный - 1 мг, титана диоксид - 1 мг, камедь ксантановая - 2 мг, натрия цитрата дигидрат - 3 мг, лимонная кислота - 4.2 мг, натрия бензоат - 2.4 мг, ароматизатор апельсиновый - 4 мг.

Таблетки 50 мг: белые или почти белые, круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Pfizer» — на одной стороне и «VOR50» — на другой.

Таблетки 200 мг: белые или почти белые, продолговатые двояковыпуклые таблетки, покрытые оболочкой, с гравировкой «Pfizer» — на одной стороне и «VOR200» — на другой.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий: лиофилизат белого цвета.

Противогрибковое.

инвазивный аспергиллез;

тяжелые инвазивные формы кандидозных инфекций (включая вызванные С. krusei);

кандидоз пищевода;

тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

другие тяжелые грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим ЛС;

профилактика «прорывных» грибковых инфекций у лихорадящих больных группы высокого риска (реципиентов аллогенного костного мозга, больных с рецидивом лейкоза).

Применяют внутрь или парентерально в виде инфузии.

Дозу устанавливают индивидуально, в зависимости от показаний, возраста и массы тела пациента, схемы лечения

Адекватной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. Исследования на животных показали, что препарат в высоких дозах оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека не известен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода. Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. Вориконазол не следует применять у женщин, кормящих грудью, за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза явно превышает риск.

Женщины репродуктивного возраста при применении Вифенда® должны использовать надежные методы контрацепции.

При температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия, который принадлежит к группе антибиотиков триазольной структуры.

Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α-стерола, опосредованного грибковым цитохромом Р450; эта реакция является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибковой активности в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium или Fusarium, которые ограниченно чувствительны к существующим противогрибковым средствам. Клиническая эффективность была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans; Candida spp., включая С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся препарат (часто с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая Р. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая Т. beigelii.

In vitro продемонстрирована активность вориконазола в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 до 2 мкг/мл.

In vitro выявлена активность вориконазола в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако ее клиническое значение неизвестно.

Фармакокинетику вориконазола изучали у здоровых людей, представителей особых групп и больных. Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При увеличении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) повышение AUC (площадь под кривой «концентрация-время»). По расчетам, увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза в сутки до 300 мг 2 раза в сутки приводит к увеличению AUC_τ в среднем в 2,5 раза. При в/в или пероральном применении ударных доз концентрации в плазме приближаются к равновесным в течение первых 24 ч. Если больной не получает ударную дозу, то при повторном применении вориконазола 2 раза в сутки происходит кумуляция препарата, а равновесные концентрации в плазме достигаются к 6-му дню у большинства пациентов. Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь; C _max достигаются через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При повторном приеме вориконазола с жирной пищей C_max и AUC _τ снижаются на 34 и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от рН желудочного сока. Расчетный объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет 4,6 л/кг, что указывает на широкое распределение препарата в ткани. Связывание с белками плазмы составляет 58%. Вориконазол определяется в спинно-мозговой жидкости.

Фармакокинетика вориконазола характеризуется высокой межиндивидуальной вариабельностью. Исследования in vitro показали, что вориконазол метаболизируется под действием печеночных изоферментов цитохрома Р450 — CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Исследования in vivo также свидетельствуют о том, что CYP2C19 играет важную роль в метаболизме вориконазола. Этот фермент проявляет генетический полиморфизм. Например, пониженного метаболизма вориконазола можно ожидать у представителей 15–20% азиатской и 3–5% европеоидной и негроидной рас. Исследования у представителей европеоидной расы и японцев показали, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с активным метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с активным метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в 2 раза выше, чем у гомозиготных. Основным метаболитом вориконазола является N-оксид, доля которого составляет 72% среди циркулирующих меченых метаболитов в плазме. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в общий эффект вориконазола. Вориконазол выводится путем метаболизма в печени, в неизмененном виде с мочой выводится менее 2% дозы препарата. После повторного в/в и перорального применения меченого вориконазола в моче обнаруживают примерно 80 и 83% радиоактивной дозы соответственно. Бóльшая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после перорального и в/в применения. Терминальный Т_1/2 вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики терминальный Т_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика в особых группах

Пол. При пероральном повторном применении C_max и AUC _τ у здоровых молодых женщин были на 83 и 113% соответственно выше, чем у молодых здоровых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (≥65 лет) нет. Необходимости коррекции дозы в зависимости от пола не отмечалось. Концентрации в плазме у мужчин и женщин сходны.

Возраст. При повторном пероральном применении C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин (≥65 лет) на 61 и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τу здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Безопасность вориконазола у молодых и пожилых пациентов одинакова, в связи с чем коррекция дозы в пожилом возрасте не требуется. Средние равновесные концентрации препарата в плазме у детей, получающих препарат в дозе 4 мг/кг каждые 12 ч, сопоставима с таковыми у взрослых, получающих вориконазол в дозе 3 мг/кг каждые 12 ч. Средняя концентрация составляла 1186 нг/мл — у детей и 1155 нг/мл — у взрослых. В связи с этим рекомендуемая поддерживающая доза для детей в возрасте от 2 до 12 лет составляет 4 мг/кг каждые 12 ч.

Нарушение функции почек. При однократном приеме вориконазола внутрь в дозе 200 мг фармакокинетика вориконазола у пациентов с нормальной функцией почек и больных от легкой (Cl креатинина — 41–60 мл/мин) до тяжелой степени (Cl креатинина — <20 мл/мин) нарушения функции почек существенно не зависит от состояния функции почек. Связь вориконазола с белками плазмы сходна у больных с различной степенью почечной недостаточности (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»). У больных с умеренным или выраженным нарушением функции почек (сывороточные уровни креатинина — ≥220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — SBECD, входящего в состав лиофилизата для приготовления раствора для инъекций. Рекомендации по дозированию и мониторированию см. в разделах «Способ применения и дозы» и «Особые указания».

Нарушение функции печени. После однократного приема внутрь вориконазола в дозе 200 мг AUC вориконазола у больных с легким или умеренно тяжелым циррозом печени (Child-Pugh А и В) на 233% выше, чем у пациентов с нормальной функцией печени. Нарушение функции печени не влияет на связь вориконазола с белками плазмы. При повторном пероральном применении AUC _τ вориконазола сопоставима у больных с умеренно выраженным циррозом печени (Child-Pugh В), получавших препарат в поддерживающей дозе 100 мг 2 раза в сутки, и у пациентов с нормальной функцией печени, получавших вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Сведений о фармакокинетике у больных тяжелым циррозом печени (Child-Pugh С) нет. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Способ применения и дозы».

Антидот вориконазола не известен. В случае передозировки показана симптоматическая терапия.

Вориконазол удаляется при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин.

SBECD (сульфобутиловый эфир бета-циклодекстрина) диализируется с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать выведению вориконазола и SBECD из организма.

Забор проб для культурального и других лабораторных исследований (серология, гистопатология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения. Терапия может быть начата до получения результатов культурального и других лабораторных исследований, однако при их наличии лечение следует соответствующим образом скорректировать. Выделены клинические штаммы, обладающие сниженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные минимальные подавляющие концентрации (МПК) не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность; известны случаи, когда вориконазол был эффективен у больных, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая сложность больных, которых включали в клинические исследования; значения пограничных концентраций вориконазола, позволяющих оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Гиперчувствительность: больным с повышенной чувствительностью к другим азолам вориконазол следует назначать с осторожностью.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы: применение вориконазола связано с удлинением интервала QT на ЭКГ, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у пациентов, получающих терапию вориконазолом (у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия и сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения). Пациентам с данными потенциально проаритмическими состояниями вориконазол должен назначаться с осторожностью (см раздел «Способ применения и дозы»).

Гепатотоксичность: при лечении вориконазолом наблюдаются нечастые (0,1–1%) случаи серьезных реакций со стороны печени (включая проявляющийся клинически гепатит, холестаз и печеночно-клеточную недостаточность, в т.ч. с летальным исходом). Нежелательные явления со стороны печени в основном наблюдаются у больных с серьезными заболеваниями (главным образом злокачественными опухолями крови). У больных без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторирование функции печени. Во время лечения вориконазолом рекомендуется регулярно контролировать функцию печени, особенно печеночные пробы и билирубин. При появлении клинических признаков болезни печени, которые могут быть связаны с вориконазолом, необходимо обсудить целесообразность прекращения терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Нежелательные явления со стороны почек: у тяжелых больных, получающих вориконазол, наблюдали случаи развития острой почечной недостаточности. Такие больные вероятно получали другие нефротоксические лекарственные средства и имели сопутствующие заболевания, результатом которых могло бы стать снижение функции почек.

Мониторирование функции почек: больных следует наблюдать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности определять сывороточный уровень креатинина (см раздел «Способ применения и дозы»).

Инфузионные реакции: при в/в введении вориконазола наблюдаются инфузионные реакции, в основном приливы крови к лицу и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует обсудить целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Кожные реакции: в редких случаях при лечении вориконазолом у больных развиваются эксфолиативные кожные реакции, такие как синдром Стивенса-Джонсона. При появлении сыпи больных следует наблюдать, а при прогрессировании кожных поражений вориконазол целесообразно отменить. Кроме того, применение вориконазола сопровождалось кожными реакциями фоточувствительности, особенно при длительном лечении. Во время лечения больным рекомендуется избегать интенсивного или длительного облучения прямым солнечным светом.

Фенитоин (субстрат CYP2C9 и мощный индуктор CYP450): при одновременном применении фенитоина с вориконазолом рекомендуется постоянное мониторирование уровней фенитоина. По возможности следует избегать одновременного применения вориконазола и фенитоина за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие»).

Рифабутин (индуктор CYP450): при одновременном применении рифабутина с вориконазолом рекомендуется проводить развернутый анализ крови и контролировать нежелательные эффекты рифабутина (например увеит). Одновременного назначения вориконазола и рифабутина следует избегать за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза превышает возможный риск (см. раздел «Взаимодействие»).

Женщины репродуктивного возраста во время лечения должны постоянно пользоваться эффективными методами контрацепции.

Влияние на способность управлять автомобилем и пользоваться техникой. Вориконазол может вызвать преходящие и обратимые нарушения зрения, включая туман перед глазами, нарушение/усиление зрительного восприятия и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациенты должны избегать выполнения потенциально опасных действий как, например, управление автомобилем или использование сложной техники. При приеме вориконазола пациенты не должны водить автомобиль по ночам.