Визудин® (Visudine)

Лиофилизат для приготовления раствора для внутривенного введения

1 флакон содержит:

действующее вещество: вертепорфин 15,000 мг;

вспомогательные вещества: бутилгидрокситолуол 0,015 мг, аскорбил-пальмитат 0,150 мг, фосфатидилглицерин (яичный) 48,750 мг, димиристоил-фосфатидилхолин 70,500 мг, лактозы моногидрат 690,000 мг.

Порошок для приготовления раствора для в/в введения — темно-зеленая масса.

Фотосенсибилизирующее.

возрастная дегенерация желтого пятна у пациентов с преимущественно классической субфовеолярной хориоидальной неоваскуляризацией (ХНВ);

повторная субфовеолярная хориоидальная неоваскуляризация при патологической миопии.

Терапия препаратом Визудин® может быть инициирована и проводиться только врачом, имеющим опыт диагностики и лечения пациентов с возрастной макулярной дегенерацией или с патологической миопией.

Взрослые

Фотодинамическую терапию с препаратом Визудин® проводят в два этапа. Внутривенно в течение 10 минут вводят раствор препарата в дозе 6 мг/м2 поверхности тела в 30 мл раствора для инфузии (см. ниже "Указания по приготовлению раствора препарата Визудин®").

1. Через 15 минут после начала инфузии раствора препарата Визудин® проводят фотоактивацию (см. ниже "Фотоактивация").

Следует контролировать состояние пациента каждые 3 месяца, при рецидиве заболевания лечение препаратом можно повторять до 4 раз в год.

Нет данных по одновременному применению препарата для лечения обоих глаз. При необходимости одновременного лечения обоих глаз световое воздействие на второй глаз необходимо осуществлять сразу же после облучения первого глаза, но не позднее чем через 20 минут после начала внутривенной инфузии препарата.

Пациенты с нарушениями функции печени

Следует с осторожностью применять препарат Визудин® у пациентов с нарушением функции печени средней степени и при обструкции желчных путей, так как отсутствует опыт применения препарата у пациентов данной категории. Так как вертепрофин выводится преимущественно с желчью, у пациентов с нарушениями функции печени возможно увеличение его экспозиции. Не требуется коррекции дозы препарата у пациентов с нарушениями функции печени легкой степени, так как экспозиция вертепорфина у данной группы пациентов увеличивается незначительно. Противопоказано применение препарата Визудин® у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (см. раздел "Противопоказания").

Пациенты с нарушениями функции почек

Применение препарата Визудин® у пациентов с нарушением функции почек не изучено. Однако, согласно фармакологическим свойствам препарата, коррекция дозы у пациентов данной категории не требуется.

Дети и подростки младше 18 лет

Поскольку применение препарата Визудин® у детей и подростков младше 18 лет не изучалось, применение препарата у пациентов данной категории противопоказано (см. раздел "Противопоказания").

Указания по приготовлению раствора препарата Визудин®

Препарат Визудин® растворяют в 7 мл воды для инъекций для получения 7,5 мл темно-зеленого непрозрачного раствора с концентрацией 2,0 мг/мл. До введения препарата следует визуально оценить качество растворения препарата Визудин® и цвет раствора. Препарат нельзя применять при изменении цвета и появлении нерастворившихся видимых частиц. Требуемый объем раствора препарата Визудин® (в дозе 6 мг/м2 поверхности тела), рассчитанный исходя из роста и веса пациента, необходимо разбавить 5% раствором декстрозы до получения конечного объема 30 мл. Нельзя использовать для разбавления 0,9% раствор натрия хлорида или солевые растворы для парентерального введения. Для введения препарата рекомендуется использовать стандартную капельную систему с фильтром (размер пор фильтра не менее 1,2 микрометров).

После однократного введения неиспользованный раствор препарата Визудин®, оставшийся во флаконе, применять нельзя.

Необходимо проводить влажную уборку пола и всех предметов, загрязненных при работе с препаратом. Следует избегать попадания раствора препарата Визудин® на кожу и в глаза. При работе с препаратом рекомендуется пользоваться защитными очками и резиновыми перчатками. Утилизацию всех материалов следует проводить надлежащим образом.

Способ введения

Препарат предназначен для внутривенного введения.

Фотоактивация

Для фотоактивации препарата Визудин® пучок нетермического красного света (длиной волны 689 ±3 нм), генерируемый диодным лазером, проводится на сетчатку с помощью оптико-волоконного устройства, вмонтированного в щелевую лампу, с использованием специальных контактных линз. При рекомендуемой интенсивности света в 600 мВт/см2 для достижения необходимой дозы облучения с энергией 50 Дж/см2 требуется 83 секунды. Максимальный линейный размер области хориоидальной неоваскуляризации определяется с помощью флуоресцентной ангиографии и фотографирования глазного дна (рекомендуется использовать фундус-камеру с 2,4-2,6 кратным увеличением). Световой луч следует направлять на новообразованные сосуды, участки кровоизлияний и/или зоны гипофлуоресценции. Для терапевтического воздействия на очаг поражения с нечетко выраженными границами следует расширить область светового облучения на 500 мкм от границ видимых повреждений. Назальная граница зоны воздействия должна находиться на расстоянии не менее 200 мкм от височного края диска зрительного нерва. В клинических исследованиях максимальный размер лазерного пятна на сетчатке для первого лечебного воздействия составлял 6400 мкм. При терапии очага поражения, размер которого превышает возможную зону облучения, световой луч следует направлять на участки поражения с наибольшей активностью патологического процесса.

Для получения оптимального терапевтического эффекта важно соблюдать данные выше рекомендации.

- Порфирия;

- нарушение функции печени тяжелой степени;

- повышенная чувствительность к вертепорфину или к любому из компонентов препарата;

- период грудного вскармливания (в течение 48 часов после терапии препаратом);

- возраст до 18 лет.

Применение Визудина при беременности противопоказано.

Необходимо отказаться от грудного вскармливания в течении как минимум 48 ч после терапии Визудином.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях у больных с возрастной макулярной дегенерацией (ВМД) и патологической миопией отмечались приведенные ниже одинаковые нежелательные реакции, возможно связанные с применением Визудина. В большинстве случаев побочные реакции были незначительными и носили временный характер. Использовались следующие критерии оценки частоты развития нежелательных явлений: часто — 1–10%, редко — 0,1–1%.

Со стороны органа зрения: часто — такие нарушения зрения, как затуманивание, расплывчатость или вспышки света, снижение остроты зрения, дефекты поля зрения (серые или темные ореолы, скотомы и черные точки).

Выраженное снижение остроты зрения (на 4 строчки и более по ETDRS оптотипу) в течение 7 дней после применения Визудина отмечалось у 2,1% больных. В большинстве случаев такое снижение остроты зрения выявлялось у больных с ВМД и скрытой хориоидальной неоваскуляризацией. В дальнейшем у некоторых пациентов наблюдалось частичное восстановление остроты зрения. Редко — отслойка сетчатки (нерегматогенного генеза), субретинальные и ретинальные кровоизлияния, гемофтальм. С частотой менее 0,1% наблюдалось нарушение кровотока в сосудах сетчатки и хориоидеи, отслойка пигментного эпителия сетчатки.

Реакции в месте введения: часто — боль, отек мягких тканей, воспаление, подкожная гематома; редко — геморрагии, обесцвечивание кожи в зоне инъекции, гиперчувствительность. С частотой менее 0,1% отмечалось образование волдырей на коже в месте введения препарата.

Со стороны организма в целом: часто — боль в спине во время введения препарата, светочувствительные реакции, астения. Редко — гипертензия, гипестезия, тошнота и лихорадка. С частотой менее 0,1% наблюдались вазовагальные реакции, реакции гиперчувствительности (в редких случаях тяжелого течения), включающие головную боль, чувство дискомфорта, обмороки, повышенное потоотделение, головокружение, сыпь, крапивницу, зуд, одышку, гиперемию, изменения АД и ЧСС. Светочувствительные реакции отмечались у 2,2% пациентов и выражались в виде солнечного ожога, как правило, возникающего в первые сутки после инъекции Визудина. Для предотвращения светочувствительных реакций необходимо следовать инструкциям по защите от светового воздействия. Развитие болей в спине у больных не было связано с гемолизом или аллергическими реакциями. Как правило, боль исчезала вскоре после окончания введения препарата. Возникающие при введении препарата боли в спине и груди имели различную иррадиацию (например в плечевой пояс, тазовую область).

Специальных исследований по лекарственному взаимодействию у человека не проводилось. Исходя из механизма действия, некоторые препараты могут повлиять на эффект от лечения Визудином.

Совместное применение других фотосенсибилизирующих препаратов (таких как тетрациклины, сульфаниламиды, фенотиазины, гипогликемические препараты-производные сульфонилмочевины, тиазидные диуретики и гризеофульвин) может увеличить риск развития светочувствительных реакций.

Можно ожидать, что соединения, связывающие активный кислород или радикалы, такие как диметилсульфоксид, бетакаротен, этанол, формиат и маннитол, снизят активность вертепорфина.

БКК, полимиксин В или радиационная терапия могут увеличить степень поглощения вертепорфина эндотелием сосудов.

Антикоагулянты, вазоконстрикторы или антиагреганты, такие как ингибиторы тромбоксана А2, способны снизить эффективность Визудина.

Визудин осаждается в солевых растворах. Не следует использовать для растворения и разбавления физиологический раствор или другие парентеральные растворы. Нельзя растворять Визудин в одном растворе с другими препаратами. Следует предохранять раствор от прямого солнечного света.

При температуре не выше 25 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года. После вскрытия — 4 ч (в защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °C) .

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

DELPHARM HUNINGUE, S.A.S.  Франция

По рецепту

Вертепорфин — фотосенсибилизатор, при активации светом продуцирует цитотоксические агенты только в присутствии кислорода. Когда поглощаемая порфирином энергия передается кислороду, генерируется высоко активный короткоживущий синглетный кислород. Синглетный кислород разрушает биологические структуры в пределах зоны диффузии, что приводит к локальной закупорке сосудов и гибели клеток.

Вертепорфин в рекомендуемой дозировке (в отсутствии кислорода и без активации светом) не является цитотоксичным.

Селективность фотодинамической терапии (ФДТ) с вертепорфином основана, помимо локализованного воздействия света, на избирательности, быстром поглощении и накоплении вертепорфина быстро пролиферирующими клетками, включая эндотелий вновь образующихся сосудов сетчатки. Предполагается, что это накопление обусловлено повышенной чувствительностью рецепторов в пролиферирующих клетках. В испытаниях на кроликах и обезьянах с вновь образованными сосудами глаз и в клинических исследованиях при в/в введении вертепорфина с последующим облучением светом лазера с длиной волны 689 нм была отмечена избирательная закупорка вновь образованных сосудов, в то время как широкие, нормальные сосуды сетчатки оставались открытыми. Закупорка вновь образованных региональных сосудов в результате терапии Визудином была подтверждена флуоресцентной ангиографией.

Всасывание. После в/в введения Визудина в течение 10 мин в дозах 6 и 12 мг/м² поверхности тела С_max составляет 1,5 и 3,5 мкг/мл соответственно.

Для обоих стереоизомеров значения С_max и AUC пропорциональны дозировке. Величины С_max в конце инъекции выше для BPD-MAD, чем для BPD-MAC, что может быть обусловлено более быстрым переносом BPD-MAD от липидного носителя к липопротеинам. Значения AUC для обоих стереоизомеров сходны.

Распределение. В плазме вертепорфин переносится в первую очередь к ЛПНП. Распределение вертепорфина после болюсной инъекции в рекомендуемой дозировке (обычно хорошо переносимой) может изменяться и вследствие этого оказывать влияние на оптимальную эффективность лазерного облучения.

Пролиферирующие клетки задерживают соответственно более высокие количества препарата. Исследования распределения в глазах приматов с помощью ангиографии показали, что вертепорфин поглощается избирательно и быстро вновь образованными региональными сосудами глаза и в меньшей степени — пигментным эпителием сетчатки. Другие структуры глаза задерживают лишь небольшие количества препарата.

Связывание с белками плазмы крови. 90% вертепорфина связывается с белками плазмы крови и 10% — с клетками крови. В плазме крови человека 90% вертепорфина связано с липопротеиновыми фракциями и около 6% — с альбумином. Кажущийся объем распределения (V_d) составляет 0,5 л/кг.

Метаболизм. 5–10% исходной дозы вертепорфина метаболизируется путем гидролиза его эфирной группы до дикислоты бензопорфиринового производного (BPD-DA), которая также обладает фотосенсибилизирующей активностью.

Выведение. Период полураспада в плазме составляет примерно 6–7 ч для BPD-MAC и примерно 4–6 ч для BPD-MAD. Выведение осуществляется в основном с желчью.

У крыс примерно 90% дозы вертепорфина при в/в введении ¹⁴C-BPD-MA выводилось с калом за 7 дней. Менее 1% меченого препарата было обнаружено в моче.

Средний T_1/2 BPD-MAD составляет примерно 6,5 ч — у людей с хроническим вирусным гепатитом и около 4,7 ч — у людей, не страдающих заболеваниями печени (статистически значимое отличие; p<0,05). У людей с заболеваниями печени среднее значение AUC в 1,5 раза выше, чем у здоровых добровольцев, не страдающих данной патологией. Это различие не является клинически значимым и не требует коррекции доз для пациентов с легким нарушением функции печени. Исследования у пациентов с заболеваниями печени средней и тяжелой степени не проводились.

Симптомы: случаев передозировки препарата не отмечено. Передозировка препарата и/или светового воздействия на подвергнутый лечению глаз может привести к неизбирательному нарушению кровоснабжения нормальных сосудов сетчатки с возможным острым снижением зрения, пролонгированию периода фотосенсибилизации пациента на несколько дней. При дозировке около 20 мг/м², т.е. в 3 раза превышающей нормальную дозу, период фотосенсибилизации увеличивается до 6–7 дней.

Лечение: в таких случаях пациенту следует продлить время защиты кожи и глаз от воздействия прямого солнечного света или яркого освещения внутри помещений в соответствии с количеством передозированного препарата.

Пациенты, принимающие Визудин, остаются фотосенсибилизированными в течение 48 ч после инъекции. В первые 48 ч после терапии пациенты должны избегать воздействия на открытые участки кожи и глаза солнечного и яркого искусственного света. Если пациентам необходимо выйти на улицу в дневное время в первые 48 ч после терапии, им следует защитить кожу светонепроницаемой одеждой, а глаза — темными очками. Обычный свет внутри помещений не опасен. Пациенты не должны находиться в темноте, им следует оставаться в освещенном помещении, поскольку свет внутри помещения способствует выведению препарата через кожу. УФ-защитные кремы не эффективны при защите от проявления светочувствительных реакций.

С осторожностью следует назначать Визудин больным с заболеваниями печени средней или тяжелой степени, поскольку опыт лечения таких пациентов пока отсутствует.

Больным с выраженным снижением остроты зрения (до 40% и более) в течение первой недели после лечения повторный курс можно назначать лишь тогда, когда зрение восстановится до уровня, предшествовавшего лечению. Лечащий врач обязан внимательно оценить соотношение потенциальной пользы и риска от терапии.

У пациентов с преимущественно скрытой дегенерацией желтого пятна (>50% зоны поражения) при промежуточном анализе на III клинической фазе эффект от лечения выявлен не был.

В/в инъекцию следует осуществлять осторожно. Экстравазат Визудина может вызвать сильную боль, воспаление, отек мягких тканей или обесцвечивание кожи в зоне инъекции. Для устранения боли могут потребоваться анальгетики. Если образуется подкожная гематома, инъекцию необходимо немедленно прекратить и наложить на область инъекции холодный компресс. Пораженную зону следует тщательно защищать от прямого яркого света до тех пор, пока не пройдет отек мягких тканей и обесцвечивание кожи.

Следует соблюдать осторожность при рассмотрении вопроса о терапии Визудином в случаях, когда требуется проведение наркоза (клинические данные по введению Визудина пациентам, находящимся под общей анестезией отсутствуют).

Раствор препарата нельзя применять при ярком свете.

Не допускается использование солевых растворов в качестве растворителя.

Если раствор препарата пролился, его нужно собрать и место вытереть влажной тряпкой.

Следует избегать контакта препарата со слизистой оболочкой глаз и кожей.

После растворения и разбавления раствор следует хранить в защищенном от света месте при температуре до 25 °C и использовать не позднее чем через 4 ч.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами. После терапии Визудином у пациента возможно временное нарушение зрения (ослабление зрения и дефекты поля зрения), что может помешать его способности управлять автомобилем или работать с механизмами. Поэтому следует избегать вождения автомобиля или работы с механизмами при развитии таких симптомов.

Препарат для фотодинамической терапии в офтальмологии. Является производным бензопорфирина (BPD-MA), состоит из смеси одинаково активных стереоизомеров BPD-MAC и BPD-MAD в соотношении 1:1.