Янумет® Лонг (Janumet Long)

Таблетки, 500 мг + 50 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-синего цвета, с гравировкой «78» на одной стороне.

Таблетки, 1000 мг + 50 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой светло-зеленого цвета, с гравировкой «80» на одной стороне.

Таблетки, 1000 мг + 100 мг: овальные двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой синего цвета, с гравировкой «81» на одной стороне.

в качестве стартовой терапии у пациентов с сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля гликемии, когда соблюдение диеты и режима физических нагрузок не позволяет достичь адекватного гликемического контроля;

в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином или ситаглиптином, либо пациентов, уже принимающих комбинацию монопрепаратов ситаглиптина и метформина;

в комбинации с производными сульфонилмочевины (тройная комбинированная терапия: метформин + ситаглиптин + производное сульфонилмочевины) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок у пациентов с сахарным диабетом типа 2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех — метформин, ситаглиптин или производное сульфонилмочевины;

в комбинации с агонистами PPAR-γ (тиазолидиндионами) в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок у пациентов с сахарным диабетом типа 2, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне терапии любыми двумя препаратами из указанных трех — метформин, ситаглиптин или агонист PPAR-γ;

в комбинации с инсулином в качестве дополнения к диете и режиму физических нагрузок у пациентов с сахарным диабетом типа 2 для улучшения контроля гликемии.

Не проводилось специальных контролируемых исследований применения препарата Янумет® Лонг или его отдельных компонентов у беременных женщин, поэтому данных о безопасности его применения у беременных женщин нет. Препарат Янумет® Лонг, как и другие пероральные гипогликемические препараты, не рекомендуется применять во время беременности.

Не проводилось доклинических исследований комбинированного препарата Янумет® Лонг по оценке его влияния на репродуктивную функцию. Ниже приводятся данные, полученные из исследований монотерапии препаратами ситаглиптина или метформина.

Метформин. Не выявлено тератогенного эффекта метформина при введении крысам и кроликам в суточных дозах до 600 мг/кг, что превышает экспозицию у человека после приема максимальной рекомендуемой суточной дозы 2000 мг в 2 и 6 раз соответственно (рассчитана по площади поверхности тела). Определение концентрации метформина в плазме у плода свидетельствует о частичной проницаемости плацентарного барьера.

Ситаглиптин. Не выявлено тератогенного эффекта ситаглиптина в период органогенеза при пероральном введении крысам в дозах до 250 мг/кг или кроликам в дозах до 125 мг/кг, что превышает экспозицию препарата у человека после приема рекомендуемой суточной дозы для взрослых 100 мг в 32 и 22 раза соответственно.

Наблюдалось незначительное увеличение случаев мальформации ребер (отсутствие, гипоплазия, искривление) у потомства крыс при пероральном введении препарата в суточных дозах 1000 мг/кг беременным самкам, что превышает экспозицию препарата у человека после приема рекомендуемой суточной дозы для взрослых 100 мг приблизительно в 100 раз.

При пероральном введении самкам препарата в суточной дозе 1000 мг/кг наблюдалось незначительное снижение массы тела у обоих полов потомства крыс в период грудного вскармливания и снижение темпов прибавки в весе по окончании грудного вскармливания у самцов. Однако данные репродуктивных исследований у животных не всегда позволяют прогнозировать действие препарата у человека.

Не проводилось исследований у животных по определению экскреции компонентов препарата Янумет® Лонг с молоком. По данным исследований, при монотерапии препаратами как ситаглиптин, так и метформин проникают в молоко крыс. Поскольку нет данных о проникновении ситаглиптина в грудное молоко, препарат Янумет® Лонг не следует применять у женщин в период грудного вскармливания.

В плацебо-контролируемых клинических исследованиях комбинированная терапия ситаглиптином и метформином в основном хорошо переносилась пациентами с сахарным диабетом типа 2. В целом частота побочных реакций на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином была сравнимой с частотой при приеме метформина в комбинации с плацебо.

Комбинированная терапия ситаглиптином и метформином

Стартовая терапия. В 24-недельном плацебо-контролируемом факториальном исследовании стартовой терапии в группе пациентов, принимавших ситаглиптин в дозе 50 мг 2 раза в сутки в комбинации с метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки, наблюдались следующие связанные с приемом препарата нежелательные реакции с частотой ≥1% и чаще по сравнению с группами монотерапии метформином в дозе 500 мг или 1000 мг 2 раза в сутки или ситаглиптином в дозе 100 мг 1 раз в сутки, или плацебо: диарея — 3,5% (3,3; 0; 1,1% — в группах монотерапии метформином, ситаглиптином и группе плацебо соответственно), тошнота — 1,6% (2,5; 0; 0,6%), диспепсия — 1,3% (1,1; 0; 0%), метеоризм — 1,3% (0,5; 0; 0%), рвота — 1,1% (0,3; 0; 0%), головная боль — 1,3% (1,1; 0,6; 0%) и гипогликемия — 1,1% (0,5; 0,6; 0%).

Добавление ситаглиптина к текущей терапии метформином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании ситаглиптин добавляли к проводимой терапии метформином: 464 пациента принимали метформин с добавлением ситаглиптина в дозе 100 мг/сут, а 237 пациентов принимали плацебо и метформин. Единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препарата, в группе лечения ситаглиптином и метформином, наблюдавшейся с частотой ≥1% и превышающей таковую в группе плацебо, была тошнота (1,1% — в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином, 0,4% — группе плацебо с метформином).

Гипогликемия и нежелательные реакции со стороны ЖКТ

В плацебо-контролируемых исследованиях комбинированной терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин в комбинации с плацебо. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота развития гипогликемии составила 1,6% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 0,8% в группе терапии метформином. В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота развития гипогликемии составила 1,3% в группе комбинированной терапии метформином и ситаглиптином и 2,1% в группе терапии метформином. В исследовании стартовой терапии ситаглиптином и метформином частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (7,5% — в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 7,7% — в группе метформина), тошнота (4,8; 5,5%), рвота (2,1; 0,5%), боль в животе (3; 3,8%). В исследовании терапии метформином с добавлением ситаглиптина частота отслеживаемых нежелательных реакций со стороны ЖКТ (независимо от причинно-следственной связи) у пациентов, получавших комбинацию ситаглиптина и метформина, была сопоставимой с частотой в группе пациентов, принимавших метформин с плацебо: диарея (2,4% — в группе комбинированной терапии ситаглиптином и метформином, 2,5% — в группе метформина), тошнота (1,3; 0,8%), рвота (1,1; 0,8%), боль в животе (2,2; 3,8%).

Во всех исследованиях нежелательные реакции в виде гипогликемии регистрировались на основании всех сообщений о клинически выраженных симптомах гипогликемии. Дополнительное измерение концентрации глюкозы в крови не требовалось.

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и производным сульфонилмочевины

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии глимепиридом в суточной дозе ≥4 мг и метформином в суточной дозе ≥1500 мг наблюдались следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: гипогликемия (13,8% — в группе ситаглиптина и 0,9% — группе плацебо) и запор (1,7; 0%).

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и агонистом PPAR-γ

В плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии росиглитазоном и метформином на 18-й нед лечения следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4% — в группе ситаглиптина, 0% — в группе плацебо), диарея (1,8; 1,1%), тошнота (1,2; 1,1%), гипогликемия (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%).

На 54-й нед терапии следующие связанные с приемом препаратов нежелательные реакции наблюдались с частотой ≥1% в группе лечения ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо: головная боль (2,4; 0%), гипогликемия (2,4; 0%), инфекции верхних дыхательных путей (1,8; 0%), тошнота (1,2; 1,1%), кашель (1,2; 0%), грибковые инфекции кожи (1,2; 0%), периферические отеки (1,2; 0%), рвота (1,2; 0%).

Комбинированная терапия ситаглиптином, метформином и инсулином

В 24-недельном плацебо-контролируемом исследовании при добавлении ситаглиптина в суточной дозе 100 мг к текущей комбинированной терапии метформином в суточной дозе ≥1500 мг и инсулином в постоянной дозе единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе лечения с ситаглиптином и чаще, чем в группе плацебо, была гипогликемия (10,9% — в группе ситаглиптина, 5,2% — в группе плацебо). В другом 24-недельном исследовании, в котором пациенты получали ситаглиптин в качестве дополнительной терапии в период проводимой интенсификации терапии инсулином (с метформином или без него), единственной нежелательной реакцией, связанной с приемом препаратов и наблюдавшейся с частотой ≥1% в группе терапии ситаглиптином и метформином и чаще, чем в группе плацебо и метформина, была рвота (1,1% — в группе терапии ситаглиптином и метформином, 0,4% — в группе плацебо и метформина).

Панкреатит

По данным обобщенного анализа результатов 19 двойных слепых рандомизированных клинических исследований, в который были включены данные пациентов, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг или соответствующий препарат контроля (активный или плацебо), частота развития случаев неподтвержденного острого панкреатита составила 0,1 случая на 100 пациенто-лет лечения в каждой группе (см. Влияние на ССС (исследование по безопасности TECOS) и «Особые указания», Панкреатит).

Клинически значимых отклонений показателей жизненно-важных функций или ЭКГ (включая длительность интервала QTс) на фоне комбинированной терапии ситаглиптином и метформином не наблюдалось.

Нежелательные реакции, обусловленные приемом ситаглиптина. У пациентов не наблюдалось нежелательных реакций, обусловленных приемом ситаглиптина, частота которых составила ≥1%.

Нежелательные реакции, обусловленные приемом метформина с пролонгированным высвобождением. Нежелательными реакциями (независимо от причинно-следственной связи), наблюдавшимися с частотой >5% у пациентов в группе терапии метформином с пролонгированным высвобождением и чаще, чем в группе плацебо, являются диарея и тошнота/рвота.

Влияние на ССС (исследование по безопасности TECOS)

Клиническое исследование по оценке влияния ситаглиптина на ССС (TECOS) включало 7332 пациента с сахарным диабетом типа 2, получавших ситаглиптин в суточной дозе 100 мг (или 50 мг/сут, если исходно расчетная СКФ (рСКФ) составляла ≥30 и <50 мл/мин/1,73 м²), и 7339 пациентов, получавших плацебо, среди пациентов, получивших хотя бы одну дозу исследуемого препарата. Исследуемый препарат (ситаглиптин или плацебо) назначался в дополнение к базисному лечению, направленному на контроль сердечно-сосудистых факторов риска и достижение целевого уровня HbA_1C, согласно локальным стандартам ведения пациентов. В исследование были включены 2004 пациента в возрасте ≥75 лет, 970 из которых получали ситаглиптин, 1034 — плацебо. В целом частота развития серьезных нежелательных явлений в группе пациентов, получавших ситаглиптин, была сопоставимой с частотой нежелательных явлений в группе плацебо. При оценке предопределенных осложнений, обусловленных сахарным диабетом, между группами была выявлена сопоставимая частота развития инфекций (18,4% — в группе терапии ситаглиптином, 17,7% — в группе плацебо) и почечной недостаточности (1,4% — в группе терапии ситаглиптином, 1,5% — в группе плацебо). Профиль нежелательных явлений у пациентов в возрасте ≥75 лет в целом был сопоставим с профилем общей популяции.

В популяции пациентов intention to treat (пациенты, которые приняли хотя бы одну дозу исследуемого препарата), которые исходно получали инсулин и/или препарат сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 2,7%, в группе плацебо — 2,5%. У пациентов, исходно не получавших инсулин и/или производное сульфонилмочевины, частота развития выраженной гипогликемии в группе терапии ситаглиптином составила 1%, в группе плацебо — 0,7%. Частота развития случаев подтвержденного панкреатита у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 0,3%, в группе плацебо — 0,2%. Частота развития случаев подтвержденных злокачественных новообразований у пациентов, получавших терапию ситаглиптином, составила 3,7%, в группе плацебо — 4%.

Пострегистрационные наблюдения

В ходе пострегистрационного мониторинга применения препарата Янумет® Лонг или ситаглиптина, входящего в его состав, в монотерапии и/или в комбинированной терапии с другими гипогликемическими средствами были выявлены дополнительные нежелательные реакции. Поскольку эти данные были получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией. К ним относятся: реакции гиперчувствительности, в т.ч. анафилаксия, ангионевротический отек, кожная сыпь, крапивница, кожный васкулит и эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса Джонсона (см. «Противопоказания» и «Особые указания». Реакции гиперчувствительности), острый панкреатит, включая геморрагическую и некротическую формы с летальным исходом и без него (см. «Особые указания», Панкреатит), ухудшение функции почек, включая острую почечную недостаточность (иногда требуется диализ), инфекции верхних дыхательных путей, назофарингит, запор, рвота, головная боль, артралгия, миалгия, боль в конечностях, боль в спине, кожный зуд, пемфигоид.

Изменения лабораторных показателей

Метформин. В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамина B₁₂) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов. Подобное снижение, вероятно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина B₁₂ (а именно нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, т.н. сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина B₁₂), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина B₁₂ (см. «Особые указания»).

Ситаглиптин. Частота отклонений лабораторных показателей в группах терапии ситаглиптином и метформином была сопоставимой с частотой в группах терапии плацебо и метформином. В большинстве, но не во всех клинических исследованиях отмечали небольшое увеличение содержания лейкоцитов (примерно на 200/мкл по сравнению с плацебо, среднее содержание в начале лечения примерно 6600/мкл), обусловленное увеличением количества нейтрофилов. Данное изменение не рассматривается как клинически значимое.

Метформин и ситаглиптин

Одновременный многократный прием метформина (1000 мг 2 раза в сутки) и ситаглиптина (50 мг 2 раза в сутки) у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не сопровождался значимыми изменениями фармакокинетических параметров ситаглиптина или метформина.

Исследования влияния межлекарственного взаимодействия на фармакокинетические параметры препарата Янумет® Лонг не проводились, однако имеется достаточное количество подобных исследований по каждому из компонентов препарата, ситаглиптину и метформину.

Метформин

Глибенкламид. В исследовании межлекарственного взаимодействия однократных доз метформина и глибенкламида у пациентов с сахарным диабетом типа 2 не наблюдалось каких-либо изменений фармакокинетических и фармакодинамических параметров метформина. Снижение значений AUC и C_max глибенкламида было высоковариабельным. Недостаточная информация (однократный прием) и несоответствие концентрации в крови глибенкламида наблюдаемым фармакодинамическим эффектам ставят под вопрос клиническую значимость этого взаимодействия.

Фуросемид. В исследовании межлекарственного взаимодействия при приеме однократных доз метформина и фуросемида у здоровых добровольцев наблюдались изменения фармакокинетических параметров обоих препаратов. Фуросемид увеличивал значение C_max метформина в плазме и цельной крови на 22%, значение AUC метформина в цельной крови на 15% без значительного изменения почечного клиренса метформина. При одновременном приеме метформина и фуросемида значения C_max и AUC фуросемида снизились на 31 и 12% соответственно по сравнению с приемом только фуросемида, а T_1/2 уменьшился на 32% без значительного изменения почечного клиренса фуросемида. Нет информации о межлекарственном взаимодействии метформина и фуросемида при длительном одновременном применении.

Нифедипин. Исследование межлекарственного взаимодействия нифедипина и метформина при приеме однократных доз с участием здоровых добровольцев выявило увеличение значений C_max и AUC метформина в плазме на 20 и 9% соответственно, а также увеличение количества выделяемого почками метформина. Значения T_max и T_1/2 метформина не изменились. Нифедипин увеличивает всасывание метформина. Влияние метформина на фармакокинетику нифедипина минимально.

Катионные препараты. Катионные препараты (в т.ч. амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), выделяемые путем канальцевой секреции, теоретически могут вступить во взаимодействие с метформином, поскольку выводятся посредством общей почечной канальцевой транспортной системы. Подобное взаимодействие между метформином и циметидином наблюдалось при одновременном пероральном приеме метформина и циметидина у здоровых добровольцев в исследованиях взаимодействия при приеме однократных и многократных доз, в которых значения C_max и AUC метформина в плазме и цельной крови увеличивались на 60 и 40% соответственно. В исследовании однократных доз T_1/2 метформина не менялся. Метформин не влиял на фармакокинетику циметидина. И хотя указанные межлекарственные взаимодействия имеют теоретическое значение (за исключением циметидина), рекомендуется тщательное наблюдение за пациентом и коррекция дозы препарата Янумет® Лонг и/или вышеуказанных катионных препаратов, экскретируемых проксимальными отделами почечных канальцев в случаях их одновременного применения.

Другие. Некоторые препараты обладают гипергликемическим потенциалом и могут снижать гликемический контроль. К ним относятся тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид. При назначении перечисленных препаратов пациенту, получающему терапию препаратом Янумет® Лонг, рекомендуется тщательное наблюдение за параметрами гликемического контроля.

В исследованиях взаимодействия с участием здоровых добровольцев при одновременном приеме однократных доз метформина и пропранолола или метформина и ибупрофена не наблюдались изменения фармакокинетических параметров этих препаратов.

Метформин незначительно связывается с белками плазмы, поэтому межлекарственные взаимодействия метформина с препаратами, активно связывающимися с белками плазмы (салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид), маловероятны в сравнении с производными сульфонилмочевины, которые также активно связываются с белками плазмы.

Ситаглиптин

По данным исследования по изучению взаимодействия с другими ЛС, ситаглиптин не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетику следующих препаратов: метформин, росиглитазон, глибенкламид, симвастатин, варфарин, пероральные контрацептивы. На основании этих данных можно полагать, что ситаглиптин не ингибирует изоферменты CYP3А4, CYP2С8 или CYP2С9. Данные in vitro свидетельствуют, что ситаглиптин также не подавляет изоферменты CYP2D6, CYP1А2, CYP2С19 или CYP2В6 и не индуцирует изофермент СYP3А4.

По данным популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с сахарным диабетом типа 2, сопутствующая терапия не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетику ситаглиптина. В исследовании оценивали ряд препаратов, наиболее часто применяемых пациентами с сахарным диабетом типа 2, в т.ч. гипохолестеринемические препараты (в т.ч. статины, фибраты, эзетимиб), антиагреганты (в т.ч. клопидогрел), гипотензивные препараты (в т.ч. ингибиторы АПФ, АРА II, бета-адреноблокаторы, БКК, гидрохлоротиазид), анальгетики и НПВП (в т.ч. напроксен, диклофенак, целекоксиб), антидепрессанты (в т.ч. бупропион, флуоксетин, сертралин), антигистаминные (в т.ч. цетиризин), ингибиторы протонной помпы (в т.ч. омепразол, лансопразол) и препараты для лечения эректильной дисфункции (в т.ч. силденафил).

Отмечалось незначительное увеличение значения AUC (на 11%), а также значения средней C_max (на 18%) дигоксина при одновременном применении с ситаглиптином. Это увеличение не считалось клинически значимым. При одновременном применении дигоксина и ситаглиптина рекомендуется наблюдение за пациентом.

Отмечалось увеличение значений AUC и C_max ситаглиптина примерно на 29 и 68% соответственно при одновременном однократном приеме внутрь ситаглиптина в дозе 100 мг и циклоспорина (сильного ингибитора P-gp) в дозе 600 мг. Указанные изменения фармакокинетических параметров ситаглиптина не считались клинически значимыми.

Внутрь, 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером.

Режим дозирования препарата Янумет® Лонг должен подбираться индивидуально, исходя из текущей терапии, эффективности и переносимости, но без превышения максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг и ситаглиптина 100 мг.

Доза препарата должна повышаться постепенно, чтобы уменьшить нежелательные реакции со стороны ЖКТ, обусловленные действием метформина. Кроме того, прием препарата Янумет® Лонг с пищей способствует повышению концентрации метформина в плазме крови. Для обеспечения пролонгированного высвобождения метформина перед проглатыванием таблетки ее не следует делить, разламывать, раздавливать или разжевывать. Имеются сообщения об обнаружении не полностью растворенных таблеток в каловых массах. Неизвестно, содержал ли данный материал действующие вещества. Пациента следует предупредить о необходимости сообщать лечащему врачу о случаях неоднократного обнаружения таблеток в каловых массах. При получении таких сообщений лечащий врач должен оценить адекватность гликемического контроля у пациента.

Рекомендации по дозированию

Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть выбрана исходя из текущего режима гипогликемической терапии пациента.

Препарат Янумет® Лонг следует принимать 1 раз в сутки во время еды, желательно вечером.

Препарат Янумет® Лонг, таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, производится в дозировках 500 мг + 50 мг, 1000 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг.

Препарат Янумет® Лонг в дозировках 500 мг + 50 мг или 1000 мг + 50 мг следует принимать по 2 табл. одновременно 1 раз в сутки. Препарат Янумет® Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг следует принимать по 1 табл. 1 раз в сутки.

Стартовая терапия

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и неадекватным гликемическим контролем на фоне соблюдения диеты и режима физических нагрузок рекомендуемая общая суточная стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. У пациентов, принимающих препарат Янумет® Лонг в указанной выше дозировке и не достигших адекватного контроля гликемии, возможно постепенное (с целью уменьшения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина) увеличение дозы препарата вплоть до максимальной рекомендуемой суточной дозы метформина 2000 мг.

Пациенты, не достигшие адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином. Рекомендуемая общая суточная стартовая доза препарата Янумет® Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии метформином, должна быть эквивалентна 100 мг ситаглиптина и принимаемой дозе метформина.

Пациенты, не достигшие адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином. Рекомендуемая стартовая доза препарата Янумет® Лонг для пациентов, не достигших адекватного гликемического контроля на фоне монотерапии ситаглиптином, должна быть эквивалентна 1000 мг метформина и 100 мг ситаглиптина. Доза метформина может быть изменена (оттитрована) для достижения адекватного гликемического контроля. Следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам с почечной недостаточностью, принимающим скорректированную ввиду данного заболевания дозу ситаглиптина в монотерапии, лечение препаратом Янумет® Лонг противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациенты, принимающие комбинированную терапию препаратами ситаглиптином и метформином. При переходе с комбинированной терапии ситаглиптином и метформином стартовая доза препарата Янумет® Лонг может быть эквивалентна дозам принимаемых ситаглиптина и метформина.

Пациенты, не достигшие адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптин, метформин или производные сульфонилмочевины. Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг.

При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно. Пациентам, принимающим или начинающим принимать производное сульфонилмочевины, может потребоваться уменьшение дозы производного сульфонилмочевины для снижения риска развития сульфониндуцированной гипогликемии (см. «Особые указания»).

Пациенты, не достигшие адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптин, метформин или агонист PPAR-γ (тиазолидиндионы). Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг.

При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно.

Пациенты, не достигшие адекватного гликемического контроля на фоне приема двух из трех перечисленных гипогликемических средств: ситаглиптин, метформин или инсулин. Стартовая доза препарата Янумет® Лонг должна быть эквивалентна суточной дозе ситаглиптина 100 мг. При определении стартовой дозы метформина следует учитывать уровень гликемического контроля и текущую (если пациент принимает метформин) дозу метформина. Также следует учитывать, что для снижения количества нежелательных реакций со стороны ЖКТ, обусловленных действием метформина, дозу метформина необходимо увеличивать постепенно.

Пациентам, получающим или начинающим получать инсулинотерапию, может потребоваться уменьшение дозы инсулина для снижения риска развития инсулининдуцированной гипогликемии (см. «Особые указания»).

Специальных исследований по оценке безопасности и эффективности терапии препаратом Янумет® Лонг у пациентов, ранее получавших лечение другими гипогликемическими средствами для приема внутрь и перешедших на терапию препаратом Янумет® Лонг, не проводилось. Любые изменения в терапии сахарного диабета типа 2 должны проводиться с осторожностью и под контролем соответствующих параметров с учетом возможных изменений гликемического контроля.

Отдельные группы пациентов

Почечная недостаточность. Не следует применять препарат Янумет® Лонг у пациентов с почечной недостаточностью или дисфункцией почек, например при концентрации креатинина сыворотки ≥1,5 мг/дл (у мужчин) и ≥1,4 мг/дл (у женщин) или со снижением Cl креатинина (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Печеночная недостаточность. Применение препарата Янумет® Лонг у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени не рекомендуется (см. «Противопоказания» и «Особые указания»).

Пожилой возраст. Препарат Янумет® Лонг следует применять с осторожностью у пожилых пациентов, поскольку метформин и ситаглиптин выводятся почками. Необходимо осуществлять мониторинг функции почек с целью предупреждения развития метформинассоциированного лактатацидоза, особенно у пожилых людей (см. «Особые указания», Лактатацидоз и «Фармакокинетика», Отдельные группы пациентов).

Дети. Данные по применению препарата Янумет® Лонг у пациентов до 18 лет отсутствуют.

Хранить в недоступном для детей месте.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Таблетки с пролонгированным высвобождением, покрытые пленочной оболочкой, 500 мг + 50 мг, 1000 мг + 50 мг, 1000 мг + 100 мг. По 7, 10, 14, 28, 30, 56, 60, 90, 180 или 1000 табл. во флаконе из ПЭВП, запаянном защитной мембраной, закрытом пластиковой крышкой с устройством против вскрытия флакона детьми и содержащим контейнер с силикагелем. По 1 фл. в пачке картонной.

МСД Интернэшнл ГмбХ (Пуэрто Рико Бранч) ЛЛС, Пуэрто Рико/MSD International GmbH (Puerto Rico Branch) LLC. PRIDCO Industrial Park, State Road 183, Las Piedras, Puerto Rico 00771.

Выпускающий контроль качества: Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды/Merck Sharp & Dohme B.V.Waarderweg 39, 2031 BN Haarlem, the Netherlands.

Юридическое лицо, на имя которого выдано регистрационное удостоверение: Мерк Шарп и Доум Б.В., Нидерланды.

Претензии потребителей направлять по адресу: ООО «МСД Фармасьютикалс». 115093, Россия, Москва, ул. Павловская, 7, стр. 1.

Тел.: (495) 916-71-00; факс: (495) 916-70-94.

По рецепту.

Препарат Янумет® Лонг представляет собой комбинацию двух гипогликемических средств — ситаглиптина, ингибитора фермента ДПП-4, и метформина, представителя класса бигуанидов — с взаимодополняющим (комплементарным) механизмом действия, предназначенным для улучшения контроля гликемии у пациентов с сахарным диабетом типа 2.

Препарат Янумет® Лонг содержит метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиптин.

Метформин. Метформин является гипогликемическим средством, повышающим толерантность к глюкозе у пациентов с сахарным диабетом типа 2, снижая базальную и постпрандиальную концентрацию глюкозы в плазме крови. Фармакологические механизмы действия метформина отличаются от таковых для пероральных гипогликемических препаратов других классов. Метформин снижает синтез глюкозы в печени, всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину путем усиления периферического захвата и утилизации глюкозы. В отличие от производных сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию ни у пациентов с сахарным диабетом типа 2, ни у здоровых людей (за исключением некоторых обстоятельств, см. «Особые указания») и не вызывает гиперинсулинемию. Во время лечения метформином секреция инсулина не меняется, при этом концентрация инсулина натощак и суточное значение концентрации инсулина в плазме крови обычно могут снижаться.

Ситаглиптин. Ситаглиптин является активным при пероральном приеме, сильным, высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, предназначенным для лечения сахарного диабета типа 2. Фармакологические эффекты препаратов класса ингибиторов ДПП-4 обусловлены активацией инкретинов. Ингибируя фермент ДПП-4, ситаглиптин повышает концентрацию двух известных активных гормонов семейства инкретинов: ГПП-1 и ГИП. Инкретины являются частью внутренней физиологической системы регуляции гомеостаза глюкозы. При нормальной или повышенной концентрации глюкозы крови ГПП-1 и ГИП способствуют увеличению синтеза и секреции инсулина бета-клетками поджелудочной железы. ГПП-1 также подавляет секрецию глюкагона альфа-клетками поджелудочной железы, снижая, таким образом, синтез глюкозы в печени (глюконеогенез). Этот механизм действия отличается от механизма действия производных сульфонилмочевины, которые стимулируют секрецию инсулина, в т.ч. и при низких концентрациях глюкозы крови, что может привести к развитию сульфониндуцированной гипогликемии не только у пациентов с сахарным диабетом типа 2, но и у здоровых людей. Являясь мощным и высокоселективным ингибитором фермента ДПП-4, ситаглиптин в терапевтических концентрациях не подавляет активности родственных ферментов ДПП-8 или ДПП-9. Ситаглиптин отличается по химической структуре и фармакологическому действию от аналогов ГПП-1, инсулина, производных сульфонилмочевины или меглитинидов, бигуанидов, агонистов гамма-рецепторов, активируемых пролифератором пероксисом (PPAR-γ), ингибиторов альфа-глюкозидазы и аналогов амилина.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 пероральный прием одной дозы ситаглиптина приводит к подавлению активности фермента ДПП-4 на 24 ч, что сопровождается двух-трехкратным увеличением концентрации циркулирующих активных гормонов ГПП-1 и ГИП, увеличением концентраций инсулина и С-пептида в плазме крови, снижением концентрации глюкагона и концентрации глюкозы натощак, а также уменьшением амплитуды колебаний концентрации глюкозы после пероральной нагрузки глюкозой или после приема пищи.

В клинических исследованиях III фазы длительностью 18 и 24 нед лечение ситаглиптином в дозе 100 мг/сут у пациентов с сахарным диабетом типа 2 значительно улучшало функцию бета-клеток поджелудочной железы, о чем свидетельствовали соответствующие изменения нескольких маркеров, таких как HOMA-β (оценка функциональной активности бета-клеток поджелудочной железы), отношение проинсулин/инсулин и оценка реакции бета-клеток поджелудочной железы по данным результатов глюкозотолерантного теста. По данным клинических исследований II фазы, эффективность гликемического контроля при приеме ситаглиптина в дозе 50 мг 2 раза в сутки была сопоставимой с эффективностью при приеме ситаглиптина в дозе 100 мг 1 раз в сутки.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом четырехпериодном перекрестном двухдневном исследовании с участием взрослых здоровых добровольцев изучали влияние комбинации ситаглиптина и метформина по сравнению с монотерапией ситаглиптином либо монотерапией метформином, либо плацебо на изменение плазменных концентраций активного и общего гормона ГПП-1 и глюкозы после приема пищи. Средневзвешенное значение нарастающей концентрации активного гормона ГПП-1 в течение 4 ч после приема пищи увеличилось примерно в 2 раза после приема только ситаглиптина или только метформина в сравнении с плацебо. Одновременное применение ситаглиптина и метформина обеспечивало суммирование эффекта приблизительно с 4-кратным увеличением концентрации активного гормона ГПП-1 по сравнению с плацебо. Прием только ситаглиптина сопровождался увеличением концентрации только активного гормона ГПП-1 вследствие ингибирования фермента ДПП-4, в то время как прием только метформина сопровождался симметричным увеличением концентрации активного и общего гормона ГПП-1. Полученные данные соответствуют различным механизмам действия ситаглиптина и метформина, отвечающим за увеличение концентрации активного гормона ГПП-1. Результаты данного исследования также показали, что именно ситаглиптин, а не метформин увеличивает концентрацию активного гормона ГИП.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием ситаглиптина не сопровождался снижением концентрации глюкозы в крови и не вызывал гипогликемию. Это позволяет предполагать, что инсулинотропный и глюкагонсупрессивный эффекты препарата являются глюкозозависимыми.

Влияние на АД. В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании с участием пациентов с артериальной гипертензией одновременный прием гипотензивных препаратов (одного или более из следующих: ингибиторы АПФ, АРА II, БКК, бета-адреноблокаторы, диуретики) с ситаглиптином в целом хорошо переносился пациентами. У данной категории пациентов ситаглиптин продемонстрировал незначительное гипотензивное действие: в дозе 100 мг/сут ситаглиптин снижал среднесуточное амбулаторное значение сАД приблизительно на 2 мм рт.ст. по сравнению с группой плацебо. Подобные изменения не наблюдались у пациентов с нормальным АД.

Влияние на электрофизиологию сердца. В рандомизированном плацебо-контролируемом перекрестном исследовании здоровые добровольцы принимали внутрь ситаглиптин однократно в дозе 100, 800 мг (8-кратное превышение рекомендуемой дозы) и плацебо. После приема рекомендуемой дозы (100 мг) не наблюдалось какого-либо влияния препарата на длительность интервала QTc ни в момент его C_max в плазме, ни в других временных точках оценки на протяжении всего исследования. После приема 800 мг максимальное увеличение скорректированного по плацебо среднего изменения длительности интервала QTc через 3 ч после приема препарата по сравнению с начальным значением составило 8 мсек. Подобное незначительное увеличение было оценено как клинически незначимое. После приема 800 мг значение C_max ситаглиптина в плазме крови примерно в 11 раз превышало соответствующее значение после приема дозы 100 мг.

У пациентов с сахарным диабетом типа 2 при применении ситаглиптина в дозе 100 или 200 мг/сут не было выявлено значимых изменений длительности интервала QTс (исходя из данных ЭКГ-исследований, полученных в момент ожидаемой C_max ситаглиптина в плазме крови).

Результаты исследования с участием здоровых добровольцев показали, что комбинированный препарат Янумет® Лонг (метформин с пролонгированным высвобождением и ситаглиптин) в дозировках 500 мг + 50 мг и 1000 мг + 100 мг биоэквивалентен комбинации монопрепаратов ситаглиптина и метформина с пролонгированным высвобождением в соответствующих дозировках. Также была продемонстрирована биоэквивалентность между приемом 2 табл. препарата Янумет® Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и 1 табл. препарата Янумет® Лонг в дозировке 1000 мг + 100 мг.

В перекрестном исследовании с участием здоровых добровольцев значения AUC и C_max в плазме крови ситаглиптина и значения AUC метформина после приема 1 табл. исследуемого образца препарата Янумет® Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг и после приема 1 табл. исследуемого образца препарата Янумет® в дозировке 500 мг + 50 мг были схожи. После приема 1 табл. препарата Янумет® Лонг в дозировке 500 мг + 50 мг среднее значение C_max метформина снижалось на 30%, а значение медианы T_max увеличивалось на 4 ч по сравнению с соответствующими значениями после приема 1 табл. препарата Янумет® в дозировке 500 мг + 50 мг, что согласуется с ожидаемым механизмом пролонгированного (замедленного) высвобождения метформина, характерного для препарата Янумет® Лонг.

При приеме здоровыми взрослыми добровольцами 2 табл. препарата Янумет® Лонг в дозировке 1000 мг + 50 мг 1 раз в сутки в вечернее время с пищей в течение 7 дней C_ss ситаглиптина и метформина в крови достигалась на 4-й и 5-й дни соответственно. Значение медианы T_max ситаглиптина и метформина в равновесном состоянии после приема составило около 3 и 8 ч соответственно, в то время как значение медианы T_max ситаглиптина и метформина после приема 1 табл. препарата Янумет® составило 3 и 3,5 ч соответственно.

Всасывание

После приема препарата Янумет® Лонг одновременно с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC ситаглиптина не изменилось. Среднее значение C_max снизилось на 17%, хотя значение медианы T_max не изменилось по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак. После приема препарата Янумет® Лонг с завтраком с высоким содержанием жиров значение AUC метформина увеличилось на 62%, значение C_max метформина снизилось на 9%, а значение медианы T_max метформина увеличилось на 2 ч по сравнению с аналогичными параметрами при приеме препарата натощак.

Метформин. Абсолютная биодоступность метформина при приеме натощак в дозе 500 мг составляет приблизительно 50–60%. Результаты исследований однократного перорального приема метформина в дозах от 500 до 1500 мг и от 850 до 2550 мг свидетельствуют об отсутствии дозопропорциональности при увеличении дозы, что скорее обусловлено сниженным всасыванием, а не ускоренным выведением. Одновременный прием препарата с пищей снижает скорость и количество всасываемого метформина, что подтверждается снижением среднего значения C_max примерно на 40%, снижением значения AUC на 25%, а также 35-минутной задержкой в достижении T_max после однократного приема метформина в дозе 850 мг одновременно с пищей по сравнению со значениями этих параметров после приема аналогичной дозы метформина натощак. Клиническая значимость снижения значений фармакокинетических параметров не установлена.

Прием монопрепарата метформина с замедленным высвобождением одновременно с пищей с низким содержанием жира и высоким содержанием жира увеличивал системную экспозицию метформина (измерено по значению AUC) примерно на 38 и 73% соответственно по сравнению с соответствующим значением данного параметра при приеме препарата натощак. Прием любой пищи, независимо от содержания в ней жира, увеличивал значение T_max метформина примерно на 3 ч, в то время как значение C_max не менялось.

Ситаглиптин. Абсолютная биодоступность ситаглиптина составляет около 87%. Прием ситаглиптина одновременно с жирной пищей не оказывает влияния на фармакокинетику ситаглиптина.

Распределение

Метформин. Кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь в дозе 850 мг составлял в среднем (654±358) л. Метформин лишь в очень незначительной степени связывается с белками плазмы крови, в отличие от производных сульфонилмочевины, которые более чем на 90% связываются с белками плазмы. Показатель проникновения метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени.

При применении таблеток метформина в рекомендуемых дозах и режимах плазменные концентрации C_ss (обычно <1 мкг/мл) достигаются приблизительно в течение 24–48 ч. По данным контролируемых клинических исследований, плазменные C_max метформина не превышали 5 мкг/мл даже после приема максимальных доз препарата.

Ситаглиптин. Средний V_ss после однократного в/в введения ситаглиптина в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составлял приблизительно 198 л. Фракция обратимо связывающегося с белками плазмы ситаглиптина относительно невелика (38%).

Метаболизм

Метформин. Проведенные исследования с однократным в/в введением метформина здоровым добровольцам показали, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (в организме у людей метаболиты не были выявлены) и не выделяется с желчью через кишечник.

Ситаглиптин. Приблизительно 79% ситаглиптина в основном выводится в неизмененном виде почками; метаболическая трансформация препарата минимальна. После приема ¹⁴С меченного ситаглиптина внутрь примерно 16% принятой радиоактивной дозы выводилось в виде метаболитов ситаглиптина. Были определены следовые концентрации 6 метаболитов ситаглиптина, не влияющие на ингибирующую активность ситаглиптина в отношении ДПП-4 плазмы крови. В исследованиях in vitro было показано, что основным изоферментом, ответственным за ограниченный метаболизм ситаглиптина, является изофермент CYP3A4 при некотором участии изофермента CYP2C8.

Выведение

Метформин. Почечный клиренс метформина превышает Cl креатинина приблизительно в 3,5 раза, что указывает на канальцевую секрецию как на основной путь выведения метформина. После перорального приема метформина около 90% всосавшегося препарата выводится почками в течение первых 24 ч, при этом значение T_1/2 из плазмы крови составляет около 6,2 ч. T_1/2 из цельной крови составляет около 17,6 ч, что предположительно свидетельствует о возможном участии эритроцитарной массы в качестве компартмента распределения.

Ситаглиптин. После приема внутрь ¹⁴С меченного ситаглиптина здоровыми добровольцами приблизительно 100% принятой радиоактивной дозы выводилось в течение 1 нед, через кишечник — 13% и почками — 87% . Кажущийся конечный T_1/2 ситаглиптина при приеме внутрь в дозе 100 мг составил около 12,4 ч, почечный клиренс — около 350 мл/мин.

Выведение ситаглиптина осуществляется преимущественно путем почечной экскреции с помощью механизма активной канальцевой секреции. Ситаглиптин является субстратом для транспортера органических анионов типа 3 человека (hOAT-3), участвующего в процессе выведения ситаглиптина почками. Клиническая значимость участия hOAT-3 в транспорте ситаглиптина не установлена. Ситаглиптин также является субстратом для P-gp, который также может быть вовлечен в почечную экскрецию ситаглиптина, однако ингибитор P-gp циклоспорин не снижает почечный клиренс ситаглиптина.

Отдельные группы пациентов

Сахарный диабет типа 2

Метформин. При нормальной функции почек после приема однократных и многократных доз метформина фармакокинетические параметры у пациентов с сахарным диабетом типа 2 и здоровых добровольцев одинаковы, накопления метформина при приеме рекомендуемых терапевтических доз не происходит.

Ситаглиптин. Фармакокинетические параметры ситаглиптина у пациентов с сахарным диабетом типа 2 в основном схожи с таковыми у здоровых добровольцев.

Почечная недостаточность

Препарат Янумет® Лонг не следует назначать пациентам с почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Метформин. У пациентов со сниженной функцией почек (определялась по Cl креатинина) T_1/2 препарата из плазмы и цельной крови удлиняется, а почечный клиренс снижается пропорционально снижению Cl креатинина.

Ситаглиптин. У пациентов со средней степенью почечной недостаточности наблюдалось приблизительно 2-кратное увеличение значения AUC ситаглиптина в плазме крови, а у пациентов с тяжелой и терминальной стадией (на гемодиализе) увеличение значения AUC было приблизительно 4-кратным по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев.

Печеночная недостаточность

Метформин. Не проводились исследования фармакокинетических параметров метформина у пациентов с печеночной недостаточностью.

Ситаглиптин. У пациентов со средней степенью печеночной недостаточности (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) средние значения AUC и C_max ситаглиптина после однократного приема в дозе 100 мг увеличиваются приблизительно на 21 и 13% соответственно по сравнению с контрольными значениями у здоровых добровольцев. Данные различия не считаются клинически значимыми.

Нет клинических данных о применении ситаглиптина у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью). Однако поскольку ситаглиптин преимущественно выводится почками, не ожидается влияния печеночной недостаточности тяжелой степени на фармакокинетику ситаглиптина.

Половая принадлежность

Метформин. Фармакокинетические параметры метформина существенно не различались у здоровых добровольцев и пациентов с сахарным диабетом типа 2 при анализе с разделением по половой принадлежности. Также, по данным контролируемых клинических исследований у пациентов с сахарным диабетом типа 2, гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Ситаглиптин. По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, половая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Пожилой возраст

Метформин. Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у пожилых здоровых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина снижается, T_1/2 увеличивается, а значение C_max увеличивается по сравнению со значениями, полученными у молодых здоровых добровольцев. Из этих данных следует, что изменения параметров фармакокинетики метформина, связанные с возрастом пациентов, прежде всего обусловлены изменением выделительной функции почек.

Лечение препаратом Янумет® Лонг не следует назначать пациентам старше 80 лет, за исключением тех случаев, при которых оценка Cl креатинина свидетельствует о том, что функция почек не снижена (см. «Особые указания»).

Ситаглиптин. По данным популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, возраст пациентов не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина. Концентрация ситаглиптина в плазме крови у пожилых пациентов (65–80 лет) была приблизительно на 19% выше, чем у более молодых.

Дети

Исследования препарата Янумет® Лонг у детей не проводились.

Расовая принадлежность

Метформин. Не проводилось исследований по изучению влияния расовой принадлежности на фармакокинетические параметры метформина. По данным контролируемых клинических исследований метформина у представителей европеоидной, негроидной рас и представителей латиноамериканских стран с сахарным диабетом типа 2 гипогликемическое действие метформина было схожим.

Ситаглиптин. По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, включающих представителей европеоидной, негроидной и монголоидной рас, представителей латиноамериканских стран и других этнических и расовых групп, расовая принадлежность не оказывала клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

ИМТ

Ситаглиптин. По данным композитного и популяционного анализа фармакокинетических параметров, полученных в клинических исследованиях I и II фазы, ИМТ не оказывал клинически значимого влияния на фармакокинетические параметры ситаглиптина.

Метформин

Симптомы: наблюдались случаи передозировки метформина, включая прием в количествах, превышающих 50 г (50000 мг). Гипогликемия наблюдалась примерно в 10% всех случаев передозировки, однако четкая причинная связь с передозировкой метформина не была установлена. Развитие лактатацидоза наблюдалось примерно в 32% всех случаев передозировки метформина (см. «Особые указания»).

Лечение: возможно проведение гемодиализа (метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики) для выведения избытка метформина у пациента при подозрении на его передозировку.

Ситаглиптин

Симптомы: в контролируемых клинических исследованиях с участием здоровых добровольцев однократный прием ситаглиптина в дозе до 800 мг в целом хорошо переносился. В одном из исследований при приеме ситаглиптина в дозе 800 мг наблюдались минимальные изменения (увеличение) интервала QTс, которые не считались клинически значимыми (см. Влияние на электрофизиологию сердца). Дозы выше 800 мг/сут в клинических исследованиях не изучались.

В многодозовых клинических исследованиях (I фазы) ситаглиптина не наблюдалось каких либо дозозависимых нежелательных реакций при приеме ситаглиптина в дозе до 600 мг/сут в течение 10 дней и при приеме ситаглиптина в дозе до 400 мг/сут в течение 28 дней.

Лечение: необходимо следовать стандартным рекомендациям, таким как удаление невсосавшегося препарата из ЖКТ, наблюдение за показателями жизнедеятельности, включая ЭКГ, и при необходимости назначение симптоматической терапии.

Ситаглиптин слабо диализируется. По данным клинических исследований, в течение 3–4-часового сеанса диализа выводилось приблизительно 13,5% дозы. В случае клинической необходимости может быть назначен пролонгированный гемодиализ. Данных об эффективности перитонеального диализа ситаглиптина нет.

Метформин

Лактатацидоз

Лактатацидоз — редкое, но серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться вследствие накопления метформина во время лечения препаратом Янумет® Лонг, и в случае его возникновения летальность достигает приблизительно 50%. Развитие лактатацидоза может также происходить на фоне некоторых патофизиологических заболеваний, в частности, сахарного диабета или любого другого патологического состояния, сопровождающегося выраженной гипоперфузией и гипоксемией тканей и органов. Для лактатацидоза характерны повышенная концентрация лактата в крови (>5 ммоль/л), сниженное значение pH крови, электролитные нарушения с нарастанием анионного интервала, увеличение соотношения лактат/пируват. Если причиной развития лактатацидоза является метформин, значение его концентрации в плазме обычно составляет >5 мкг/мл.

По имеющимся данным, частота развития лактатацидоза при терапии метформином является очень низкой (примерно 0,03 случая на 1000 пациенто-лет, с частотой летальных исходов около 0,015 случая на 1000 пациенто-лет). За 20000 пациенто-лет терапии метформином в рамках клинических исследований не было зарегистрировано ни одного случая развития лактатацидоза. Известные случаи были выявлены преимущественно у пациентов с сахарным диабетом с выраженной почечной недостаточностью, включая выраженную патологию почек и гипоперфузию почек, часто в сочетании с сопутствующими множественными соматическими/хирургическими заболеваниями и полипрагмазией. Риск развития лактатацидоза значительно повышен у пациентов с застойной сердечной недостаточностью, требующей медикаментозной коррекции, в особенности при нестабильной или острой застойной сердечной недостаточности с риском развития гипоперфузии и гипоксемии. Риск развития лактатацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек и возрасту пациента, поэтому регулярный мониторинг почечной функции у пациентов, принимающих метформин, а также применение минимальной эффективной дозы метформина помогают в значительной мере снизить риск развития лактатацидоза. В частности, тщательный мониторинг почечной функции необходим при лечении пожилых пациентов, а пациентам старше 80 лет терапию метформином следует начинать только после подтверждения адекватной функции почек по результатам оценки Cl креатинина, поскольку данные пациенты более подвержены риску развития лактатацидоза. Кроме того, при любом состоянии, сопровождающемся развитием гипоксемии, дегидратации или сепсиса, прием метформина следует немедленно прекратить. Поскольку при нарушенной функции печени выведение лактата значительно снижается, как правило, следует избегать назначения метформина пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени. Пациента необходимо предупредить, что во время терапии метформином следует ограничить прием алкоголя (однократный или постоянный), поскольку алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Кроме того, следует временно прекратить терапию метформином на период проведения внутрисосудистых рентгеноконтрастных исследований и хирургических вмешательств.

Начало лактатацидоза часто трудно выявить, и оно сопровождается только неспецифичными симптомами, такими как недомогание, миалгии, респираторный дистресс-синдром, повышенная сонливость и неспецифичные абдоминальные симптомы. С усугублением течения лактатацидоза к вышеупомянутым симптомам могут присоединиться гипотермия, артериальная гипотензия и резистентная брадиаритмия. Врач и пациент должны знать о серьезности этих симптомов, и пациенту следует незамедлительно проинформировать врача об их появлении. Терапию метформином следует прекратить до прояснения ситуации. Рекомендуется определять плазменные концентрации электролитов, кетонов, глюкозы крови, а также (по показаниям) значение pH крови, концентрацию лактата, концентрацию метформина в крови. На начальных этапах лечения появление симптомов со стороны ЖКТ связано с приемом метформина, в то время как после стабилизации состояния пациента на любой дозе метформина появление симптомов со стороны ЖКТ маловероятно. Позднее проявление таких симптомов может свидетельствовать о развивающемся лактатацидозе или другом серьезном заболевании.

Если на фоне лечения метформином концентрация лактата натощак в плазме венозной крови превышает ВГН, оставаясь не выше 5 ммоль/л, это не патогномонично для развивающегося лактатацидоза и может быть обусловлено такими состояниями, как плохо контролируемый сахарный диабет или ожирение либо чрезмерной физической нагрузкой, либо технической погрешностью измерения.

У любого пациента с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом при отсутствии симптомов кетоацидоза (кетонурия и кетонемия) существует риск развития лактатацидоза.

Лактатацидоз — состояние, требующее оказания неотложной помощи в условиях медицинского учреждения. У пациента с лактатацидозом, принимающего метформин, следует немедленно прекратить терапию препаратом и безотлагательно провести необходимые мероприятия поддерживающей терапии. Поскольку метформин диализируется со скоростью до 170 мл/мин в условиях хорошей гемодинамики, для коррекции ацидоза и выведения накопившегося метформина рекомендуется немедленное проведение гемодиализа. Перечисленные мероприятия часто приводят к быстрому исчезновению всех симптомов лактатацидоза и восстановлению состояния пациента (см. «Противопоказания»).

Гипогликемия

В обычных условиях при монотерапии метформином гипогликемия не развивается, однако ее развитие возможно на фоне голодания, после значительной физической нагрузки без последующей компенсации израсходованных калорий или при одновременном приеме других гипогликемических препаратов (такие как производные сульфонилмочевины и инсулина) или алкоголя. Особенно риску развития гипогликемии подвержены пожилые, ослабленные или истощенные пациенты, пациенты с надпочечниковой или гипофизарной недостаточностью или злоупотребляющие алкоголем. Гипогликемию трудно определить у пожилых пациентов и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы.

Сопутствующая терапия

Сопутствующую фармакотерапию, которая может приводить к выраженным гемодинамическим изменениям или оказывать влияние на функцию почек и распределение метформина, в т.ч. катионные препараты, выводящиеся из организма путем почечной канальцевой секреции, следует назначать с осторожностью (см. «Взаимодействие», Метформин).

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных препаратов (в т.ч. в/в урограмма, в/в холангиография, ангиография, КТ с в/в введением контрастирующих веществ)

Внутрисосудистое введение йодсодержащих контрастных веществ может вызвать острое нарушение функции почек и связано с развитием лактатацидоза у пациентов, принимавших метформин (см. «Противопоказания»). Поэтому пациенты, которым запланировано подобное исследование, должны временно прекратить прием препарата Янумет® Лонг не менее чем за 48 ч до и в течение 48 ч после исследования. Возобновление терапии допустимо только после подтверждения нормальной функции почек.

Хирургические вмешательства

Применение препарата Янумет® Лонг следует прекратить на время проведения любого хирургического вмешательства (за исключением незначительных манипуляций, не требующих ограничений питьевого режима и голода) и вплоть до возобновления обычного режима приема пищи, при условии подтверждения нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сосудистый коллапс (шок) любой этиологии, острая застойная сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся развитием гипоксемии, связаны с развитием лактатацидоза и могут вызывать предпочечную азотемию. Если перечисленные состояния развиваются у пациента на фоне терапии препаратом Янумет® Лонг, прием препарата следует немедленно прекратить.

Употребление алкоголя

Алкоголь потенцирует влияние метформина на метаболизм лактата. Пациента следует предупредить об опасности злоупотребления алкоголем (однократного или многократного потребления) в период лечения препаратом Янумет® Лонг.

Нарушение функции печени

Поскольку известны случаи развития лактатацидоза у пациентов с нарушенной функцией печени, не рекомендуется применение препарата Янумет® Лонг у пациентов с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Концентрация цианокобаламина (витамин B₁₂) в плазме крови

В контролируемых клинических исследованиях метформина продолжительностью 29 нед наблюдалось снижение нормальной концентрации цианокобаламина (витамин B₁₂) в сыворотке крови до субнормальных значений без клинических проявлений приблизительно у 7% пациентов. Подобное снижение, возможно, обусловленное избирательным нарушением всасывания витамина B₁₂ (а именно, нарушением формирования комплекса с внутренним фактором Касла, т.н. сложного внутреннего комплекса, необходимого для всасывания витамина B₁₂), очень редко сопровождается развитием анемии и легко корректируется отменой метформина или дополнительным приемом витамина B₁₂. При терапии препаратом Янумет® Лонг рекомендуется ежегодно проводить проверку гематологических параметров крови, и любые возникшие отклонения должны быть адекватно изучены и скорректированы.

Пациентам, предрасположенным к развитию дефицита витамина B₁₂ (вследствие сниженного потребления или всасывания витамина B₁₂ или кальция), рекомендуется определять плазменную концентрацию витамина B₁₂ с интервалами в 2–3 года.

Изменение клинического статуса у пациентов с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом типа 2

При появлении лабораторных отклонений или клинических симптомов заболевания (в особенности, любого не поддающегося четкой идентификации состояния) у пациента с прежде адекватно контролируемым сахарным диабетом типа 2 на фоне терапии препаратом Янумет® Лонг следует незамедлительно удостовериться в отсутствии признаков кетоацидоза или лактатацидоза. Оценка состояния пациента должна включать анализы плазмы крови на электролиты и кетоны, концентрацию глюкозы в крови, а также (по показаниям) значение рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. При развитии ацидоза любой этиологии прием препарата Янумет® Лонг должен быть немедленно отменен, и должны быть приняты соответствующие меры по коррекции ацидоза.

Ухудшение гликемического контроля. В ситуациях физиологического стресса (гипертермия, травма, инфекция или хирургическое вмешательство) у пациента с ранее удовлетворительным гликемическим контролем возможна временная потеря контроля гликемии. В такие периоды допустима временная замена препарата Янумет® Лонг на инсулинотерапию, а после разрешения острой ситуации пациент может возобновить прежнее лечение.

Ситаглиптин

Панкреатит

Были получены сообщения о случаях развития острого панкреатита, включая геморрагический или некротический с летальным исходом и без него, у пациентов, принимающих ситаглиптин (см. «Побочные действия»). Пациенты должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: стойкие, сильные боли в животе. Клинические проявления панкреатита исчезали после прекращения приема ситаглиптина. В случае подозрения на панкреатит необходимо прекратить прием препарата Янумет® Лонг и других потенциально опасных лекарственных препаратов.

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

В клинических исследованиях ситаглиптина как в монотерапии, так и в комбинации с препаратами, не приводящими к развитию гипогликемии (т.е. метформин или агонисты PPAR-γ — тиазолидиндионы), частота развития гипогликемии у пациентов, принимавших ситаглиптин, была близкой к частоте у пациентов, принимавших плацебо. Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. «Побочные действия»). Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина (см. «Способ применения и дозы»).

Реакции гиперчувствительности

В ходе пострегистрационного мониторинга применения ситаглиптина, входящего в состав препарата Янумет® Лонг, были получены сообщения о серьезных реакциях гиперчувствительности. Данные реакции включали анафилаксию, ангионевротический отек, эксфолиативные кожные заболевания, включая синдром Стивенса-Джонсона. Поскольку эти данные получены добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, невозможно достоверно определить частоту и причинно-следственную связь данных нежелательных реакций с терапией. Указанные реакции возникали в течение первых 3 мес после начала терапии ситаглиптином, некоторые наблюдались после приема первой дозы препарата.

Если появилось подозрение на развитие реакции гиперчувствительности, следует прекратить прием препарата Янумет® Лонг, оценить другие возможные причины развития нежелательной реакции и назначить другую гипогликемическую терапию (см. «Противопоказания» и «Побочные действия». Пострегистрационные наблюдения).

Янумет® Лонг

Мониторинг функции почек

Метформин и ситаглиптин выводятся преимущественно почками. Риск накопления метформина и развития лактатацидоза возрастает пропорционально степени нарушения функции почек, поэтому препарат Янумет® Лонг не следует назначать пациентам с концентрацией креатинина в сыворотке крови выше возрастной ВГН. У пожилых пациентов ввиду возрастного снижения функции почек для достижения адекватного гликемического контроля следует применять минимальную дозу препарата Янумет® Лонг. У пожилых пациентов, особенно в возрасте ≥80 лет, проводят регулярный мониторинг функции почек.

Перед началом терапии препаратом Янумет® Лонг, а также не реже одного раза в год после начала лечения следует подтвердить нормальную функцию почек с помощью надлежащих анализов. У пациентов с риском развития почечной дисфункции контроль функции почек следует проводить чаще, а при выявлении симптомов дисфункции почек прием препарата Янумет® Лонг следует прекратить.

Развитие гипогликемии при одновременном применении с производными сульфонилмочевины или инсулином

Как и в случае приема других гипогликемических средств, гипогликемия наблюдалась при одновременном применении ситаглиптина и метформина в комбинации с инсулином или производными сульфонилмочевины (см. «Побочные действия»). Для снижения риска развития гипогликемии, индуцированной приемом производных сульфонилмочевины или инсулина, возможно снижение дозы производного сульфонилмочевины или инсулина (см. «Способ применения и дозы»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Не проводилось исследований по изучению влияния препарата Янумет® Лонг на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Тем не менее, следует учитывать случаи развития головокружения и сонливости, отмечавшиеся на фоне применения ситаглиптина. Кроме того, пациенты должны знать о риске развития гипогликемии при одновременном применении препарата Янумет® Лонг с производными сульфонилмочевины или инсулином.