Зитига® (Zytiga®)
Фармакологические группы:
Международный классификатор болезней (МКБ-10):
Состав и форма выпуска
Таблетки овальные двояковыпуклые от белого до почти белого цвета с гравировкой "AA250".
Действующее вещество: абиратерона ацетат 250 мг
Вспомогательные вещества: лактозы моногидрат - 198.65 мг, целлюлоза микрокристаллическая - 141.22 мг, натрия кроскармеллоза - 42.90 мг, повидон (К29/К32) - 35.75 мг, натрия лаурилсульфат - 28.60 мг, кремния диоксид коллоидный - 7.15 мг, магния стеарат - 10.73 мг.
Описание лекарственной формы
Овальные двояковыпуклые таблетки от белого до почти белого цвета с гравировкой «АА250».
Фармакологическое действие
Противоопухолевое, антиандрогенное.
Показания
Лечение метастатического кастрационно-резистентного рака предстательной железы (в комбинации с преднизолоном).
Режим дозирования
Рекомендуемая суточная доза препарата Зитига® составляет 1 г (4 таб. по 250 мг) 1 раз/сут за 1 ч до еды или через 2 ч после еды. Таблетки следует проглатывать целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.
Препарат Зитига® не следует принимать с пищей. В течение 1 ч после приема препарата не рекомендуется прием пищи.
Препарат Зитига® назначают одновременно с преднизолоном в низких дозах. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.
До начала лечения препаратом Зитига®, каждые 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. АД, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно.
При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига® и преднизолона на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона ацетата при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Препарат Зитига® нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ или АСТ, в 5 раз превышающей ВГН, или концентрации билирубина в 3 раза превышающего ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.
Повторную терапию у пациентов после нормализации показателей функции печени можно начать с уменьшенной дозы - 500 мг (2 таб.) 1 раз/сут. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться, как минимум, каждые 2 недели в течение 3 месяцев, а затем – ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при применении препарата в дозе 500 мг, терапию препаратом Зитига® следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 20 раз), препарат Зитига® следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Особые группы пациентов
Для пациентов, имеющих до начала лечения нарушение функций печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью) коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Зитига® не следует назначать пациентам с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Для пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Тем не менее, препарат Зитига® нельзя назначать пациентам, больным раком предстательной железы, с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига® у таких пациентов отсутствуют.
Для детей применение препарата Зитига® неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.
Противопоказания к применению
печеночная недостаточность средней и тяжелой степени;
почечная недостаточность тяжелой степени;
детский и подростковый возраст до 18 лет;
повышенная чувствительность к абиратерона ацетату или любому вспомогательному веществу препарата.
Побочные действия
Наиболее частыми нежелательными явлениями при лечении препаратом Зитига® являются периферические отеки, гипокалиемия, повышение АД, инфекции мочевыводящих путей, гематурия, увеличение активности АСТ, увеличение активности АЛТ, диспепсия, переломы.
Нежелательные реакции систематизированы относительно каждой из систем органов с использованием следующей классификации частоты встречаемости: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.
Инфекционные заболевания: очень часто — инфекции мочевыводящих путей; часто — сепсис.
Со стороны эндокринной системы: нечасто — недостаточность функции надпочечников.
Результаты лабораторных исследований: очень часто — гипокалиемия; часто — гипертриглицеридемия, повышение активности АЛТ, АСТ.
Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — переломы (за исключением патологических переломов); нечасто — рабдомиолиз, миопатия.
Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — гематурия.
Со стороны ССС: очень часто — повышение АД; часто — сердечная недостаточность, в т.ч. острая сердечная недостаточность, левожелудочковая недостаточность, уменьшение фракции выброса левого желудочка; стенокардия, аритмия, фибрилляция предсердий, тахикардия; частота неизвестна — инфаркт миокарда.
Со стороны дыхательной системы: редко — аллергический альвеолит.
Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея; часто — диспепсия.
Общие нарушения: очень часто — периферические отеки.
Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь.
Взаимодействие
Потенциальное влияние других препаратов на воздействие абиратерона. При исследовании у здоровых добровольцев фармакокинетического взаимодействия сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина, 600 мг в день в течение 6 дней, и затем разовой дозы абиратерона ацетата, 1000 мг, средняя плазменная AUC∞ абиратерона снижалась на 55%.
Следует избегать совместного применения препарата Зитига® и сильных индукторов изофермента CYP3A4 (например фенитоин, карбамазепин, рифампицин, рифабутин, рифапентин, фенобарбитал). Назначение данной группы препаратов возможно только после тщательной оценки клинической эффективности.
Потенциальное влияние препарата Зитига® на действие других лекарственных препаратов. Абиратерон ингибирует печеночные изоферменты, участвующие в метаболизме лекарственных препаратов — CYP2D6 и CYP2C8.
В клиническом исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу субстрата CYP2D6 декстрометорфана системное воздействие декстрометорфана увеличивалось примерно на 200%. AUC24 для декстрорфана, активного метаболита декстрометорфана, увеличилась примерно на 33%.
Рекомендуется с осторожностью назначать препарат Зитига® пациентам, получающим препараты, которые метаболизируются изоферментом CYP2D6, особенно это касается препаратов с узким терапевтическим индексом. В таких случаях следует рассмотреть возможность снижения дозы препаратов с узким терапевтическим индексом, метаболизирующихся изоферментом CYP2D6, в т.ч. таких как метопролол, пропранолол, дезипрамин, венлафаксин, галоперидол, рисперидон, пропафенон, флекаинид, кодеин, оксикодон и трамадол.
В таком же исследовании при определении эффективности абиратерона ацетата (плюс преднизон) на одну дозу субстрата CYP1A2 теофиллина не наблюдалось изменение системного воздействия теофиллина.
В исследовании CYP2C8 взаимодействия препарат-препарат у здоровых субъектов, AUC пиоглитазона была увеличена на 46% и AUC M-III и M-IV, каждого из активных метаболитов пиоглитазона, снизилась на 10% при введении пиоглитазона вместе с одной дозой абиратерона ацетата 1000 мг. Хотя эти результаты показывают, что не ожидается клинически значимое увеличение воздействия, если препарат Зитига® применяют в сочетании с другими препаратами, которые элиминируются преимущественно CYP2C8, пациенты должны наблюдаться на наличие признаков токсичности субстратов CYP2C8 с узким терапевтическим индексом, если они используются одновременно с препаратом Зитига®.
Способ применения и дозы
Внутрь, за 1 ч до или через 2 ч после еды, проглатывая целиком, не разжевывая, запивая небольшим количеством воды.
Рекомендуемая суточная доза препарата Зитига® составляет 1 г (4 табл. по 250 мг) 1 раз в день. Препарат Зитига® применяется вместе с низкими дозами преднизолона. Рекомендуемая доза преднизолона составляет 10 мг/сут.
Препарат Зитига® нельзя принимать с пищей.
В течение 1 ч после приема препарата не рекомендуется прием пищи. До начала лечения препаратом Зитига®, каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения, а затем ежемесячно следует измерять активность сывороточных трансаминаз и концентрацию билирубина. АД, концентрацию калия в крови и степень задержки жидкости в организме следует оценивать ежемесячно. При пропуске очередной суточной дозы препарата Зитига® на следующий день следует принять обычную дозу пропущенного препарата.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности абиратерона ацетата при неоднократном применении у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Препарат Зитига® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени и только в том случае, если польза от лечения явно перевешивает возможный риск. Препарат Зитига® нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.
Если в ходе лечения препаратом у пациентов развились признаки гепатотоксичности (повышение активности АЛТ или АСТ, в 5 раз превышающее ВГН, или концентрации билирубина, в 3 раза превышающие ВГН), терапию следует немедленно прекратить до полной нормализации показателей функции печени.
Повторную терапию у пациентов с нормализовавшимися показателями функции печени можно начать с уменьшенной дозы 500 мг (2 табл.) 1 раз в день. В этом случае контроль активности сывороточных трансаминаз и концентрации билирубина должен осуществляться как минимум каждые 2 нед в течение 3 мес, а затем — ежемесячно. Если признаки гепатотоксичности возникают при приеме дозы 500 мг, терапию препаратом Зитига® следует прекратить.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 20 раз), препарат Зитига® следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Особые группы пациентов
Применение у пациентов с печеночной недостаточностью. Для больных, имеющих до начала лечения нарушение функций печени легкой степени (класс А по классификации Чайлд-Пью), коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Зитига® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушением функции печени умеренной степени и только в том случае, если польза от лечения явно перевешивает возможный риск. Препарат Зитига® нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени (класс В и С по классификации Чайлд-Пью).
Применение у пациентов с почечной недостаточностью. Для больных с нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Тем не менее следует с осторожностью назначать препарат Зитига® пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига® у таких пациентов отсутствуют.
Дети. Для детей применение препарата Зитига® неактуально, поскольку у данной возрастной категории не бывает рака предстательной железы.
Условия хранения
При температуре не выше 30 °C. (в оригинальной упаковке).
Хранить в недоступном для детей месте.
Срок годности
2 года.
Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.
Форма выпуска
Таблетки, 250 мг. По 120 табл. во флаконе из ПЭВП, укупоренном полипропиленовой крышкой с системой защиты от вскрытия детьми. По 1 фл. в пачке картонной.
Производитель
Производство и первичная упаковка: Патеон Инк., 2100 Синтекс Коурт, Миссиссауга, Онтарио, L5N 7K9, Канада.
Вторичная упаковка и выпускающий контроль: Янссен-Силаг С.п.А., Италия; фактический адрес — 04010 Борго Сан Микеле, Латина, ул. С. Янссен; юридический адрес — Колоньо-Монцезе, Милан, ул. М. Буонаротти, 23.
или
ОАО «Биосинтез», 440033, Россия, г. Пенза, ул. Дружбы, 4.
Держатель регистрационного удостоверения, организация, принимающая претензии: ООО «Джонсон & Джонсон», 121614, Россия, Москва, ул. Крылатская, 17/2.
Тел.: (495) 755-83-57; факс: (495) 755-83-58.
Условия отпуска из аптек
По рецепту.
Фармакодинамика
Механизм действия
Абиратерона ацетат in vivo превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов. В частности, абиратерон селективно подавляет активность фермента 17α-гидроксилазы/С17,20-лиазы (CYP17). Этот фермент экспрессируется и является необходимым для биосинтеза андрогенов в яичках, надпочечниках и клетках опухоли предстательной железы. CYP17 катализирует превращение прегненолона и прогестерона путем 17α-гидроксилирования и разрыва связи C17,20 в предшественники тестостерона: дегидроэпиандростерон и андростендион соответственно. Торможение активности CYP17 также сопровождается усилением синтеза минералокортикоидов в надпочечниках.
Андрогенчувствительный рак предстательной железы реагирует на лечение, снижающее концентрацию андрогенов. Антиандрогенная терапия, например применение агонистов люлиберина или проведение орхидэктомии, ослабляет синтез андрогенов в яичках, но не влияет на синтез андрогенов в надпочечниках и опухоли. Применение препарата Зитига® совместно с агонистами люлиберина (или орхидэктомией) снижает концентрацию тестостерона в сыворотке крови до уровня ниже порога определения.
Препарат Зитига® снижает концентрацию тестостерона и других андрогенов в сыворотке ниже тех показателей, которые удается получить на фоне применения агонистов люлиберина или после орхидэктомии. Это происходит из-за селективного ингибирования фермента CYP17, который требуется для биосинтеза андрогенов. Концентрация ПСА служит биомаркером у пациентов с раком предстательной железы.
Анальгетический эффект. Доля пациентов, у которых отмечался паллиативный анальгетический эффект, была достоверно выше при использовании препарата Зитига®, по сравнению с группой плацебо. Кроме того, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига® отмечалось прогрессирование болевого синдрома.
Риск развития костных осложнений. По сравнению с группой плацебо, у меньшей доли пациентов, получавших препарат Зитига®, отмечались случаи поражения костной ткани, к которым были отнесены патологический перелом, спинальная компрессия, паллиативное облучение кости, хирургическое лечение кости.
Фармакокинетика
Фармакокинетика абиратерона ацетата и абиратерона была изучена у здоровых добровольцев, больных с поздними стадиями метастатического рака предстательной железы и неонкологических пациентов с почечной или печеночной недостаточностью. Абиратерона ацетат in vivo быстро превращается в абиратерон, который является ингибитором биосинтеза андрогенов.
Абсорбция. При пероральном применении препарата Зитига® натощак Tmax в плазме крови составляет приблизительно 2 ч. Прием препарата Зитига® с пищей, по сравнению с приемом препарата натощак, приводит к 10-кратному увеличению AUC и 17-кратному увеличению Cmax абиратерона, в зависимости от жирности принятой пищи. Принимая во внимание нормальное разнообразие содержания и состава пищи, прием препарата Зитига® с пищей обладает способностью оказывать разнообразное системное воздействие. Поэтому препарат Зитига® нельзя принимать с пищей.
Распределение. Связывание с белками плазмы меченного 14C-абиратерона составляет 99,8%. Кажущийся Vd составляет приблизительно 5630 л, что свидетельствует о том, что абиратерон активно распределяется в периферических тканях.
Метаболизм. При пероральном применении 14C-абиратерона ацетата в капсулах, абиратерона ацетат гидролизовался до абиратерона, который в свою очередь подвергался метаболизму, включая сульфатирование, гидроксилирование и окисление, главным образом в печени. Бóльшая часть циркулирующего 14C-абиратерона ацетата (приблизительно 92%) находилась в форме метаболита абиратерона. Из 15 поддающихся обнаружению метаболитов на каждый из двух основных метаболитов — абиратерона сульфат и N-оксид абиратерона сульфат — приходилось по 43% общей радиоактивности.
Выведение. По данным исследований, проведенных с участием здоровых добровольцев, средний T1/2 абиратерона в плазме составлял приблизительно 15 ч. При пероральном приеме меченного 14C-абиратерона ацетата в дозе 1 г приблизительно 88% радиоактивной дозы выводилось через кишечник и приблизительно 5% выводилось почками. Основными веществами, найденными в фекалиях, являлись неизмененный абиратерона ацетат и абиратерон (приблизительно 55 и 22% введенной дозы соответственно).
Особые группы пациентов
Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетика абиратерона ацетата изучалась у пациентов с легкой и умеренной степенью печеночной недостаточности (класс А и В по классификации Чайлд-Пью соответственно) и здоровых добровольцев. Системное воздействие абиратерона ацетата после однократного применения внутрь в дозе 1 г увеличивалось приблизительно на 11% у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и на 260% у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Средний T1/2 абиратерона увеличивался приблизительно до 18 ч у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности и приблизительно до 19 ч у пациентов с умеренной степенью печеночной недостаточности. Для пациентов, имеющих легкую степень печеночной недостаточности, коррекция дозы препарата не требуется. Препарат Зитига® не рекомендуется назначать пациентам с умеренной или тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс B или C по Чайлд-Пью), поскольку в этом случае невозможно предсказать необходимую коррекцию дозы. Поэтому препарат Зитига® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени, только если польза от лечения явно перевешивает возможный риск. Препарат Зитига® нельзя назначать пациентам с тяжелой недостаточностью функции печени. Пациентам, у которых в процессе терапии препаратом развилась гепатотоксичность, может потребоваться временная отмена препарата и коррекция дозы.
Пациенты с почечной недостаточностью. Фармакокинетику абиратерона сравнивали у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих стандартную схему гемодиализа, и у пациентов с нормальной функцией почек. Системное воздействие абиратерона ацетата после приема внутрь в дозе 1 г у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, получающих гемодиализ, не увеличивалось. Следует с осторожностью назначать препарат Зитига® пациентам, больным раком предстательной железы с нарушением функции почек тяжелой степени, поскольку клинические данные о применении препарата Зитига® у таких пациентов отсутствуют.
Влияние на интервал QT. Установлено, что препарат Зитига® не оказывает значимое влияние на интервал QT/QTc.
Передозировка
Лечение: cпецифического антидота нет. В случае передозировки прием препарата Зитига® следует прекратить и проводить общие поддерживающие мероприятия, включая контроль аритмии. Также следует контролировать функцию печени.
Особые указания
Прием препарата Зитига® одновременно с пищей значительно увеличивает всасывание абиратерона. Эффективность и безопасность препарата Зитига®, принятого с пищей, не установлена. Препарат Зитига® нельзя принимать с пищей.
Повышение АД, гипокалиемия и задержка жидкости вследствие избытка минералокортикоидов
Препарат Зитига® может вызвать повышение АД, гипокалиемию и задержку жидкости из-за повышения концентрации минералокортикоидов вследствие ингибирования фермента CYP17. Прием кортикостероидов ослабляет стимулирующее действие АКТГ, что приводит к снижению частоты и тяжести этих побочных реакций. Следует проявлять осторожность при лечении пациентов, клиническое состояние которых может ухудшиться при повышении АД, развитии гипокалиемии или задержке жидкости в организме (например пациенты с сердечной недостаточностью, недавно перенесенным инфарктом миокарда или с желудочковой аритмией).
Препарат Зитига® следует с осторожностью назначать пациентам с сердечно-сосудистыми заболеваниями в анамнезе. Безопасность препарата у пациентов с фракцией выброса левого желудочка <50% или с сердечной недостаточностью III–IV функционального класса по классификации NYHA не установлена.
Перед началом применения препарата Зитига® следует скорректировать гипокалиемию и повышение АД.
АД, концентрацию калия в плазме крови и степень задержки жидкости следует контролировать как минимум один раз в месяц.
Гепатотоксичность и нарушение функции печени
В клинических исследованиях зарегистрировано выраженное повышение активности печеночных ферментов, требовавшее отмены или коррекции дозы препарата. Активность сывороточных трансаминаз и билирубина следует измерять до начала применения препарата Зитига®, каждые 2 нед в течение первых 3 мес лечения, а затем — ежемесячно. При развитии клинических симптомов и признаков, позволяющих предположить нарушение функции печени, следует немедленно измерить активность сывороточных трансаминаз.
При увеличении активности АЛТ или АСТ в 5 раз выше ВГН или концентрации билирубина в 3 раза выше ВГН применение препарата Зитига® следует немедленно прекратить и тщательно контролировать функцию печени. Препарат Зитига® можно применять снова только после возвращения показателей функции печени к исходным значениям и только при условии назначения более низких доз.
Если у пациентов в любой период терапии развивается тяжелая форма гепатотоксичности (активность АЛТ или АСТ превышает ВГН в 20 раз), препарат Зитига® следует отменить, повторное назначение препарата у таких пациентов невозможно.
Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции печени легкой степени не требуется. Нет данных об эффективности и безопасности неоднократного применения абиратерона ацетата у пациентов с нарушением функции печени умеренной или тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью), поэтому необходимость коррекции дозы невозможно предсказать. Препарат Зитига® следует применять с осторожностью у пациентов с нарушениями функции печени умеренной степени только в том случае, если польза от лечения явно превышает возможный риск. Препарат Зитига® нельзя назначать пациентам с нарушением функции печени тяжелой степени.
Женщины детородного возраста
Препарат Зитига® не предназначен для применения у женщин. Предполагается, что прием ингибиторов CYP17 беременными женщинами изменит концентрацию гормонов, что может повлиять на развитие плода. Для предотвращения случайного воздействия беременные или способные забеременеть женщины не должны работать с препаратом без перчаток.
Контрацепция у мужчин и женщин
Неизвестно, присутствует ли абиратерон или его метаболиты в сперме. Необходимо использовать презерватив, если планируется половой акт с беременной женщиной. Если половой акт планируется с женщиной детородного возраста, необходимо использовать презерватив наряду с другими эффективными методами контрацепции.
Способность к зачатию
Исследований токсического воздействия абиратерона ацетата на репродуктивную систему не проводилось, данных о влиянии препарата на способность к зачатию нет.
Беременность и лактация
Препарат Зитига® не применяется у женщин. Данных о применении препарата Зитига® у беременных женщин нет. Препарат Зитига® противопоказан беременным и способным забеременеть женщинам.
Неизвестно, выводится ли абиратерона ацетат или его метаболиты с молоком.
Отмена ГКС и купирование стрессовых ситуаций
При отмене преднизолона следует проявлять осторожность и контролировать признаки недостаточности функции коры надпочечников. Если применение препарата Зитига® продолжается после отмены ГКС, то следует контролировать появление симптомов избытка минералокортикоидов. У пациентов, получающих преднизолон при развитии стрессовых ситуаций может потребоваться повышенная доза ГКС перед, во время и после стрессовой ситуации.
Одновременное назначение препарата Зитига® и химиотерапии
Безопасность и эффективность одновременного назначения препарата Зитига® и цитотоксической химиотерапии не установлены.
Информация о некоторых вспомогательных веществах, входящих с состав
Данный лекарственный препарат содержит 1 ммоль (27,2 мг) натрия в каждой дозе (4 табл.), что необходимо принимать во внимание при лечении пациентов, получающих диету с контролируемым содержанием натрия.
Влияние на вождение автомобиля и работу с механизмами. Препарат Зитига® не влияет или оказывает ничтожно малое влияние на способность управлять автомобилем и движущимися механизмами.
Отзывы