Амлодипин + Атенолол* (Amlodipine + Atenolol)

Атенолол оказывает гипотензивное, антиангинальное и антиаритмическое действие. Не обладает мембраностабилизирующей и внутренней симпатомиметической активностью. Уменьшает стимулирование катехоламинами образования цАМФ и АТФ, снижает внутриклеточный ток Ca²⁺. В первые 24 ч после перорального приема на фоне снижения минутного объема крови отмечается реактивное повышение ОПСС, выраженность которого в течение 1–3 сут постепенно снижается.

Гипотензивный эффект связан с уменьшением ударного и минутного объема крови, снижением активности ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, модуляцией чувствительности бароцерепторов и влиянием на ЦНС. Гипотензивное действие проявляется снижением сАД, дАД. В средних терапевтических дозах не оказывает влияния на тонус периферических артерий. Гипотензивный эффект продолжается 24 ч, при регулярном приеме стабилизируется к концу 2 нед лечения.

Антиангинальный эффект определяется снижением потребности миокарда в кислороде в результате уменьшения ЧСС (удлинение диастолы и улучшение перфузии миокарда) и сократимости, а также снижением чувствительности миокарда к воздействию симпатической иннервации. За счет увеличения натяжения мышечных волокон желудочков и конечного диастолического давления в левом желудочке может повышать потребность миокарда в кислороде, особенно у больных с хронической сердечной недостаточностью.

Антиаритмическое действие связано с устранением аритмогенных симпатических влияний на проводящую систему сердца, торможением гетерогенного автоматизма, уменьшением скорости распространения возбуждения через сино-атриальный узел и удлинением рефрактерного периода. Угнетает проведение импульсов в антеградном и, в меньшей степени, в ретроградном направлениях через AV узел и по дополнительным путям. Увеличивает выживаемость больных, перенесших инфаркт миокарда (снижает частоту желудочковых аритмий и приступов стенокардии).

В терапевтических концентрациях не влияет на бета₂-адренорецепторы, оказывает менее выраженное влияние на гладкую мускулатуру бронхов и периферических артерий, а также на липидный обмен. Незначительно уменьшает жизненную емкость легких, практически не ослабляет бронходилатирующее действие изопротеренола. При приеме более 100 мг в сутки может оказать бета₂-адреноблокирующее действие.

Снижает ЧСС в покое и при физической нагрузке. Отрицательный хронотропный эффект проявляется через 1 ч после приема, достигает максимума спустя 2–4 ч и продолжается до 24 ч.

Амлодипин — производное дигидропиридина. Обладает гипотензивным, антиангинальным, спазмолитическим и сосудорасширяющим действием. Блокирует поступление ионов Ca²⁺ через клеточные мембраны в гладкомышечные клетки миокарда и сосудов. Механизм гипотензивного действия связан с прямым расслабляющим влиянием на гладкие мышцы сосудов. Антиангинальный эффект обусловлен, во-первых, способностью расширять периферические артериолы, что приводит к снижению ОПСС, уменьшению нагрузки на сердце и снижению потребности миокарда в кислороде. Во-вторых, за счет расширения коронарных артерий увеличивается поступление кислорода в миокард (особенно при вазоспастической стенокардии). Амлодипин не оказывает неблагоприятного влияния на обмен веществ и липиды плазмы, обладает антиатеросклеротической, антитромботической активностью, повышает скорость клубочковой фильтрации, обладает слабым натрийуретическим действием. При диабетической нефропатии не увеличивает выраженность микроальбуминурии.

После приема внутрь атенолол быстро всасывается из ЖКТ (50% дозы). Растворимость в жирах — плохая, биодоступность — 40–50%, T_max — 2–4 ч. Связывание с белками плазмы — 6–16%. Плохо проникает через ГЭБ, в незначительных количествах проникает через плацентарный барьер и в грудное молоко. Практически не метаболизируется. T_1/2 — 6–9 ч (увеличивается у пациентов пожилого возраста). Выводится почками путем клубочковой фильтрации (85–100% в неизмененном виде). Нарушение функции почек сопровождается удлинением T_1/2 и кумуляцией: T_1/2 при клиренсе креатинина ниже 35 мг/мин/1,73 м² — 16–27 ч, при клиренсе креатинина ниже 15 мг/мин/1,73 м² — более 27 ч. Выводится при гемодиализе.

Амлодипин после приема внутрь быстро и полно (90%) абсорбируется из ЖКТ. Биодоступность — 60–65%, связывание с белками плазмы — более 95%. T_max — 6–12 ч. Равновесная концентрация отмечается через 7–8 дней. Объем распределения — около 20 л/кг. Проникает через ГЭБ и в грудное молоко. Метаболизируется в основном в печени с образованием неактивных метаболитов. T_1/2 составляет 35–45 ч. Выводится почками (60% — в виде неактивных метаболитов, 10% — в неизмененном виде), а также с желчью и через кишечник (20–25% в виде метаболитов).

В период беременности и лактации следует назначать только в тех случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

Комбинированный гипотензивный препарат, эффект которого обусловлен действием двух компонентов — бета₁-адреноблокатора (атенолол) и БКК (амлодипин).

Артериальная гипертензия.

В период беременности и лактации следует назначать только в тех случаях, когда польза для матери превышает потенциальный риск для плода или ребенка.

AV-блокада I ст., нарушение функции печени, стеноз устья аорты, хроническая сердечная недостаточность (в стадии компенсации), хроническая почечная недостаточность, феохромоцитома, сахарный диабет, гипогликемия, тиреотоксикоз, облитерирующие заболевания периферических сосудов (перемежающаяся хромота, синдром Рейно), миастения, депрессия (в т.ч. в анамнезе), псориаз, пожилой возраст.

Гиперчувствительность, тяжелая артериальная гипотензия, AV-блокада II и III ст., синдром слабости синусного узла, синоатриальная блокада, острая сердечная недостаточность, декомпенсированная хроническая сердечная недостаточность (IIб–III ст.), выраженная брадикардия, метаболический ацидоз, бронхиальная астма, ХОБЛ, стенокардия Принцметала, кардиомегалия без признаков сердечной недостаточности, одновременный прием ингибиторов МАО, возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Со стороны сердечно-сосудистой системы: сердечная недостаточность, нарушение AV проводимости, брадикардия, выраженное снижение АД, сердцебиение, одышка, приливы крови к коже лица.

Со стороны пищеварительного тракта: сухость во рту, тошнота, рвота, диарея/запор, абдоминальная боль; редко — повышение активности печеночных трансаминаз, холестатическая желтуха.

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение, нарушение сна, снижение способности к концентрации внимания, сонливость, депрессия, галлюцинации, вялость, чувство усталости, головная боль; редко — изменение настроения, астения, нарушение зрения, парестезии.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: судороги, миалгия.

Со стороны дыхательной системы: диспноэ, бронхоспазм, апноэ.

Со стороны органов кроветворения: тромбоцитопеническая пурпура, анемия (апластическая), тромбоз.

Со стороны эндокринной системы: снижение потенции и/или либидо, гинекомастия.

Аллергические реакции: крапивница, дерматит, зуд, фотосенсибилизация; редко — многоформная экссудативная эритема.

Прочие: учащение мочеиспускания, периферические отеки, гиперплазия десен, гиперлипидемия, гипогликемия.

Одновременное применение атенолола с инсулином или пероральными гипогликемическими средствами может маскировать симптомы гипогликемии. Гипотензивный эффект ослабляют эстрогены, глюкокортикоиды, минералокортикоиды, НПВС (задержка Na⁺). Одновременное применение атенолола с сердечными гликозидами повышает риск развития брадикардии и нарушения AV проводимости; с резерпином, метилдопой, клонидином, верапамилом — риск возникновения выраженной брадикардии. Одновременное применение с лидокаином может уменьшить его выведение и повысить риск токсического действия лидокаина. Фенитоин (при в/в введении), средства для общей анестезии (производные углеводородов) усиливают кардиодепрессивный эффект атенолола и вероятность чрезмерного снижения АД. Не рекомендуется одновременное применение с ингибиторами МАО. Аллергены, используемые для иммунотерапии, или экстракты аллергенов для кожных проб и йодосодержащие рентгеноконтрастные вещества для в/в введения повышают риск возникновения тяжелых системных аллергических реакций или анафилаксии. Амиодарон повышает риск развития брадикардии и замедления AV проводимости. Циметидин увеличивает концентрацию атенолола в плазме (тормозит метаболизм). Пролонгирует действие недеполяризирующих миорелаксантов, антикоагулянтный эффект кумаринов.

Внутрь.

Мониторинг больных должен включать наблюдение за ЧСС и АД (в начале лечения — ежедневно, затем 1 раз в 3–4 мес), контроль концентрации глюкозы крови у больных сахарным диабетом (1 раз в 4–5 мес). У пожилых пациентов рекомендуется оценивать функцию почек (1 раз в 4–5 мес). Следует обучить больного методике подсчета ЧСС и проинструктировать о необходимости врачебной консультации при ЧСС менее 50 уд./мин.

При тиреотоксикозе может маскировать некоторые клинические признаки гипертиреоза (например тахикардию). Резкая отмена у больных с тиреотоксикозом противопоказана (во избежание риска обострения симптоматики). Практически не усиливает вызванную инсулином гипогликемию.

У больных ИБС резкая отмена может вызвать увеличение частоты или тяжести ангинальных приступов, развитие инфаркта миокарда или развитие тяжелых аритмий, поэтому прекращение приема необходимо проводить постепенно, снижая дозу в течение 2 нед и более (снижают дозу на 25% в 3–4 дня). Особого внимания также требует подбор доз у больных с компенсированной хронической сердечной недостаточностью, а также в случаях, когда требуется хирургическое вмешательство под общей анестезией. Прием ЛС следует прекратить за 48 ч до хирургического вмешательства. В качестве анестетика следует выбирать препарат с минимальным отрицательным инотропным действием.

При необходимости прекращения лечения одновременно назначаемых атенолола и клонидина прием атенолола прекращают на несколько дней раньше клонидина (во избежание развития синдрома отмены последнего). Возможно усиление выраженности аллергических реакций и отсутствие эффекта от обычных доз эпинефрина на фоне отягощенного аллергологического анамнеза.

Препараты, снижающие запасы катехоламинов (например резерпин), могут усилить действие бета-адреноблокаторов, поэтому больные, принимающие такие сочетания препаратов, должны находиться под постоянным наблюдением врача для своевременного выявления чрезмерного снижения АД или брадикардии. В случае появления у больных пожилого возраста выраженной брадикардии (менее 50 ударов/мин), чрезмерного снижения АД (сАД ниже 100 мм рт. ст.), AV блокады, бронхоспазма, желудочковых аритмий, тяжелых нарушений функции печени и почек необходимо уменьшить дозу или прекратить лечение.

При развитии депрессии, вызванной приемом ЛС, рекомендуется прекратить терапию.

При необходимости в/в введение верапамила следует осуществлять не менее чем через 48 ч после приема комбинированного ЛС.

При применении атенолола возможно уменьшение продукции слезной жидкости, что имеет значение для пациентов, пользующихся контактными линзами.

Отмену проводят постепенно. Следует отменять препарат перед исследованием концентрации в крови и моче катехоламинов, ванилилминдальной кислоты, титров антинуклеарных антител.

У курильщиков эффективность бета-адреноблокаторов снижается.

В период лечения необходимо соблюдать осторожность при занятиях потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (в т.ч. управлении транспортными средствами).

Симптомы: выраженная брадикардия, AV-блокада II–III ст., нарастание симптомов сердечной недостаточности, выраженное снижение АД, бронхоспазм, гипогликемия.

Лечение: при выраженной брадикардии показано в/в введение 1 мл 0,1% раствора атропина. При AV-блокаде II и III ст. возможно назначение изопреналина в таблетках по 5 мг под язык (при необходимости — повторный прием через 2–4 ч), в/в капельное или медленное струйное его введение в дозе 0,5–1 мг; при возникновении бронхоспазма показаны бета₂-адреномиметики; для восстановления тонуса сосудов — сосудосуживающие препараты (при отсутствии противопоказаний к их применению); эффективен гемодиализ.