Амлодипин + Розувастатин (Amlodipine + Rosuvastatin)

Фармакодинамика

Комбинация действующих веществ, содержащая амлодипин — БКК и розувастатин — ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы (статин), предназначенная для пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией.

Амлодипин

Амлодипин — производное дигидропиридина, блокирует кальциевые каналы, снижает трансмембранный ток ионов кальция в кардиомиоциты и гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм антигипертензивного действия амлодипина обусловлен прямым расслабляющим действием на гладкомышечные клетки сосудов.

Механизм антиангинального действия до конца не изучен, предположительно уменьшение ишемии миокарда связано с двумя следующими эффектами.

1. Амлодипин расширяет периферические артериолы и таким образом снижает общее периферическое сопротивление (постнагрузку). Поскольку ЧСС при этом остается неизменной, происходит уменьшение нагрузки на сердце, снижается потребность миокарда в энергии и кислороде.

2. Механизм действия амлодипина также вероятно включает расширение основных коронарных артерий и коронарных артериол как в неизмененных, так и в ишемизированных участках миокарда, что увеличивает поступление кислорода в миокард у пациентов со спазмом коронарных артерий (стенокардия Принцметала или вариантная стенокардия), предотвращает спазм коронарных артерий (в т.ч. вызванный курением).

У пациентов с артериальной гипертензией прием амлодипина 1 раз в сутки обеспечивает клинически значимое снижение АД в положении лежа и стоя на протяжении 24 ч. В связи с медленным развитием антигипертензивного эффекта амлодипин не вызывает острую артериальную гипотензию.

У пациентов со стенокардией прием амлодипина 1 раз в сутки увеличивает время выполнения физической нагрузки, время до развития приступа стенокардии и до депрессии сегмента ST на 1 мм, а также снижает частоту приступов стенокардии и потребность в приеме таблеток нитроглицерина.

Амлодипин не оказывает неблагоприятное влияние на обмен веществ, концентрацию липидов плазмы крови и может применяться у пациентов с бронхиальной астмой, сахарным диабетом и подагрой.

Розувастатин

Розувастатин является селективным конкурентным ингибитором ГМГ-КоА-редуктазы — фермента, превращающего 3-гидрокси-3-метилглутарил-коэнзим А в мевалонат, предшественник Хс. Основной мишенью действия розувастатина является печень, где осуществляется синтез Хс и катаболизм ЛПНП.

Розувастатин увеличивает число печеночных рецепторов ЛПНП на поверхности клеток, повышая захват и катаболизм ЛПНП, что в свою очередь приводит к ингибированию синтеза ЛПОНП, таким образом уменьшая общее количество ЛПНП и ЛПОНП.

Фармакокинетика

Всасывание, распределение

Амлодипин. После приема внутрь в терапевтических дозах амлодипин хорошо всасывается, С_mах в плазме крови отмечается через 6–12 ч. Абсолютная биодоступность составляет от 64 до 80%. V_d — около 21 л/кг. В исследованиях in vitro было показано, что около 97,5% циркулирующего амлодипина связывается с белками плазмы крови. Одновременный прием пищи не оказывает влияние на биодоступность амлодипина.

Розувастатин. С_mах розувастатина в плазме крови достигается примерно через 5 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность составляет около 20%. Розувастатин метаболизируется преимущественно печенью, которая является основным местом синтеза Хс и метаболизма Хс-ЛПНП. V_d розувастатина составляет около 134 л. Примерно 90% розувастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином.

Метаболизм, выведение

Амлодипин. Конечный Т_1/2 амлодипина из плазмы крови составляет примерно 35–50 ч, что позволяет принимать его 1 раз в сутки. Амлодипин активно метаболизируется в печени с образованием неактивных метаболитов, 60% принятой дозы выводится почками в виде неактивных метаболитов, 10% — в неизмененном виде, а 20–25% — через кишечник с желчью.

Розувастатин. Розувастатин подвергается ограниченному метаболизму (около 10%). В исследованиях in vitro с использованием гепатоцитов человека было показано, что розувастатин является неспецифическим субстратом для метаболизма, опосредованного системой цитохрома Р450. Основным изоферментом, участвующим в метаболизме розувастатина, является изофермент CYP2C9. Изоферменты CYP2C19, CYP3A4 и CYP2D6 вовлечены в метаболизм в меньшей степени. Основными выявленными метаболитами розувастатина являются N-десметил и лактоновые метаболиты. N-десметил примерно на 50% менее активен, чем розувастатин, лактоновые метаболиты фармакологически неактивны. Более 90% фармакологической активности по ингибированию циркулирующей ГМГ-КоА-редуктазы обеспечивается розувастатином, остальное — его метаболитами. Около 90% дозы розувастатина выводится в неизмененном виде через кишечник (включая абсорбированный и неабсорбированный розувастатин), оставшаяся часть выводится почками. Около 5% принятой дозы выводится в неизмененном виде почками. Т_1/2 из плазмы крови составляет около 19 ч. Т_1/2 не изменяется при увеличении дозы розувастатина. Средний геометрический плазменный клиренс составляет около 50 л/ч (коэффициент вариации 21,7%). Как и в случае с другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, в процесс печеночного захвата розувастатина вовлечен мембранный переносчик Хс, выполняющий важную роль в печеночной элиминации розувастатина.

Линейность/нелинейность

Системная экспозиция розувастатина увеличивается пропорционально дозе. Фармакокинетические параметры не изменяются при ежедневном приеме.

Особые группы пациентов

Возраст и пол. Пол и возраст пациента не оказывают клинически значимое влияние на фармакокинетику розувастатина. Фармакокинетика розувастатина у детей и подростков с гетерозиготной формой семейной гиперхолестеринемии была сходна с таковой у взрослых добровольцев. Время, необходимое для достижения С_mах амлодипина в плазме крови, практически не зависит от возраста. У пациентов пожилого возраста отмечается тенденция к снижению клиренса амлодипина, что приводит к увеличению AUC и Т_1/2. Увеличение AUC и Т_1/2 у пациентов с ХСН соответствует предполагаемой величине для данной возрастной группы.

Этнические группы. Фармакокинетические исследования показали примерно двукратное увеличение медианы AUC и С_mах розувастатина у пациентов монголоидной расы (японцы, китайцы, филиппинцы, вьетнамцы и корейцы) по сравнению с аналогичными показателями у пациентов европеоидной расы. У индийцев отмечалось увеличение медианы AUC и С_mах примерно в 1,3 раза. Популяционный фармакокинетический анализ не выявил клинически значимых различий в фармакокинетике среди пациентов европеоидной и негроидной расы.

Нарушение функции почек. Нарушение функции почек не оказывает существенное влияние на кинетику амлодипина. Амлодипин не выводится при гемодиализе.

У пациентов с легкой и умеренной степенью тяжести нарушения функции почек величина плазменной концентрации розувастатина или N-десметил-метаболита существенно не меняется. У пациентов с тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин) концентрация розувастатина в плазме крови в 3 раза выше, а концентрация N-десметил-метаболита в 9 раз выше, чем у здоровых добровольцев. Концентрация розувастатина в плазме крови у пациентов, находящихся на гемодиализе, была примерно на 50% выше, чем у здоровых добровольцев.

Нарушение функции печени. Данные по применению амлодипина у пациентов с нарушением функции печени ограничены. У пациентов с нарушением функции печени отмечается снижение клиренса амлодипина, что приводит к удлинению Т_1/2 и повышению AUC примерно на 40–60%. У пациентов с нарушением функции печени 7 баллов и ниже по шкале Чайлд-Пью удлинение Т_1/2 розувастатина не отмечалось. У двух пациентов с нарушением функции печени 8 и 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отмечалось удлинение Т_1/2 как минимум в 2 раза. Опыт применения розувастатина у пациентов с нарушением функции печени более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью отсутствует.

Генетический полиморфизм. Ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатин, связываются с транспортными белками ОАТР1В1 (полипептид транспорта органических анионов, участвующий в захвате статинов гепатоцитами) и BCRP (эффлюксный транспортер). У носителей генотипов SLC01B1 (ОАТР1В1) с.521СС и ABCG2 (BCRP) с.421АА отмечалось увеличение экспозиции (AUC) розувастатина в 1,6 и 2,4 раза соответственно по сравнению с носителями генотипов SLCO1B1 с.521ТТ и ABCG2 с.421СС.

Комбинация амлодипин + розувастатин противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку Хс и другие продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения во время беременности. Данные о репродуктивной токсичности розувастатина, полученные в результате исследований на животных, ограничены. В случае наступления беременности во время терапии прием необходимо немедленно отменить.

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность отмечалась при применении амлодипина в высоких дозах. Применение во время беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Данных о выделении амлодипина в грудное молоко нет. Однако известно, что другие БКК — производные дигидропиридина — выделяются в грудное молоко.

Данные о выделении розувастатина в грудное молоко у человека отсутствуют, известно, что розувастатин выделяется в молоко крыс.

Фертильность. У некоторых пациентов при применении БКК отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Не было выявлено влияние амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Терапия пациентов с артериальной гипертензией и дислипидемией; пациентов с артериальной гипертензией, находящихся в группе риска развития сердечно-сосудистых осложнений (для профилактики развития основных сердечно-сосудистых событий), состояние которых адекватно контролируется одновременным приемом розувастатина и амлодипина в тех же дозах, что и в составе комбинации.

Комбинация амлодипин + розувастатин противопоказана при беременности и в период грудного вскармливания.

Женщины репродуктивного возраста должны применять адекватные методы контрацепции.

Поскольку Хс и другие продукты биосинтеза Хс важны для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от применения во время беременности. Данные о репродуктивной токсичности розувастатина, полученные в результате исследований на животных, ограничены. В случае наступления беременности во время терапии прием необходимо немедленно отменить.

Безопасность применения амлодипина во время беременности не установлена. В исследованиях на животных репродуктивная токсичность отмечалась при применении амлодипина в высоких дозах. Применение во время беременности возможно только в случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

Данных о выделении амлодипина в грудное молоко нет. Однако известно, что другие БКК — производные дигидропиридина — выделяются в грудное молоко.

Данные о выделении розувастатина в грудное молоко у человека отсутствуют, известно, что розувастатин выделяется в молоко крыс.

Фертильность. У некоторых пациентов при применении БКК отмечались обратимые биохимические изменения головки сперматозоида. Не было выявлено влияние амлодипина на фертильность при исследовании на крысах.

Печеночная недостаточность, заболевания печени в анамнезе, хроническая сердечная недостаточность неишемической этиологии III–IV функционального класса по классификации NYHA, нестабильная стенокардия, аортальный стеноз, митральный стеноз, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, острый инфаркт миокарда (и в течение 1 мес после него), синдром слабости синусного узла (выраженная тахикардия, брадикардия), артериальная гипотензия, одновременное применение с ингибиторами или индукторами изофермента CYP3A4, наличие риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, наследственные заболевания мышц в анамнезе (в т.ч. семейном) и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 65 лет, состояния, при которых отмечено повышение плазменной концентрации розувастатина, расовая принадлежность (монголоидная раса), одновременное применение с фибратами, сепсис, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные или электролитные нарушения или неконтролируемые судороги.

Амлодипин

Тяжелая артериальная гипотензия (сАД менее 90 мм рт.ст.); гемодинамически нестабильная сердечная недостаточность после острого инфаркта миокарда; обструкция выносящего тракта левого желудочка (включая тяжелый аортальный стеноз).

Розувастатин

Заболевания печени в активной фазе (включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз и любое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); тяжелые нарушения функции почек (Cl креатинина менее 30 мл/мин); миопатия; применение у пациентов, предрасположенных к развитию миотоксических осложнений; одновременный прием циклоспорина; беременность, период грудного вскармливания, применение у женщин детородного возраста, не пользующихся адекватными методами контрацепции.

Комбинация амлодипин + розувастатин

Повышенная чувствительность к амлодипину, другим производным дигидропиридина или розувастатину; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Классификация частоты развития побочных эффектов ВОЗ: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (не может быть оценена на основе имеющихся данных). Нежелательные эффекты представлены по системно-органным классам в соответствии с классификацией MedDRA.

Амлодипин

Со стороны крови и лимфатической системы: очень редко — лейкопения, тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: очень редко — аллергические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: очень редко — гипергликемия.

Нарушения психики: нечасто — бессонница, лабильность настроения (в т.ч. тревога), повышенная возбудимость, необычные сновидения, депрессия; редко — спутанность сознания; очень редко — апатия, ажитация, атаксия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль, сонливость; нечасто — тремор, дисгевзия, гипестезия, парестезия, периферическая нейропатия; очень редко — мигрень, потеря памяти, паросмия.

Со стороны органа зрения: нечасто — нарушение зрения (в т.ч. диплопия), нарушение аккомодации, ксерофтальмия, конъюнктивит, боль в глазах.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — шум (звон) в ушах.

Со стороны сердца: часто — ощущение сердцебиения; очень редко — инфаркт миокарда, обморок, развитие или усугубление течения ХСН, нарушения ритма сердца (включая брадикардию, желудочковую тахикардию и мерцательную аритмию).

Со стороны сосудов: часто — ощущение приливов крови к коже лица; нечасто — выраженное снижение АД; очень редко — ортостатическая гипотензия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — одышка, ринит, носовое кровотечение; очень редко — кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, тошнота; нечасто — запор, анорексия, рвота, диспепсия, метеоризм, сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, диарея; редко — повышение аппетита, гиперплазия десен; очень редко — гастрит, панкреатит.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, желтуха, гипербилирубинемия, повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — пурпура, изменение цвета кожи, повышенное потоотделение, экзантема, кожный зуд, кожная сыпь; очень редко — алопеция, ангионевротический отек, мультиформная экссудативная эритема, эксфолиативный дерматит, отек Квинке, ксеродермия, холодный пот, фоточувствительность, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — отеки лодыжек; нечасто — боль в спине, судороги мышц, миалгия, артралгия, артроз; редко — миастения.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — болезненное мочеиспускание, никтурия, учащенное мочеиспускание; очень редко — дизурия, полиурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: нечасто — нарушение эректильной функции, гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, периферические отеки; нечасто — астения, общее недомогание, очень редко — боль в грудной клетке.

Лабораторные и инструментальные данные: нечасто — увеличение/снижение массы тела.

Розувастатин

Со стороны крови и лимфатической системы: частота неизвестна — тромбоцитопения.

Со стороны иммунной системы: редко — реакции повышенной чувствительности, включая ангионевротический отек.

Со стороны эндокринной системы: часто — сахарный диабет типа 2¹.

Нарушения психики: частота неизвестна — депрессия.

Со стороны нервной системы: часто — головокружение, головная боль; очень редко — потеря памяти, периферическая нейропатия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: частота неизвестна — одышка, кашель.

Со стороны пищеварительной системы: часто — боль в животе, тошнота, запор; редко — панкреатит; частота неизвестна — диарея.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: очень редко — гепатит, желтуха; редко — повышение активности печеночных трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — кожный зуд, кожная сыпь, крапивница; частота неизвестна — синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — миалгия; редко — миопатия (включая миозит), рабдомиолиз; очень редко — артралгия; частота неизвестна — иммуноопосредованная некротизирующая миопатия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень редко — гематурия.

Со стороны половых органов и молочной железы: частота неизвестна — гинекомастия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — астения; частота неизвестна — периферические отеки.

¹ Частота зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, ИМТ >30 кг/м², повышенная концентрация триглицеридов в плазме крови, артериальная гипертензия в анамнезе).

При применении амлодипина отмечались единичные случаи развития экстрапирамидного синдрома.

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, частота развития нежелательных реакций при применении розувастатина зависит от дозы. При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы сообщалось о следующих побочных эффектах: депрессия, нарушения сна, включая бессонницу и кошмарные сновидения, сексуальная дисфункция. Сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких, особенно при длительном применении (см. «Меры предосторожности»).

Описание отдельных нежелательных реакций при применении розувастатина

Со стороны почек и мочевыводящих путей. При применении розувастатина может выявляться протеинурия. Изменения количества белка в моче (от отсутствия или следовых количеств до ++ или более) наблюдаются у менее 1% пациентов, получающих дозу 10–20 мг/сут, и у около 3% пациентов, получающих дозу 40 мг/сут. В большинстве случаев протеинурия уменьшается или исчезает в процессе терапии и не означает возникновения острого или прогрессирующего сопутствующего заболевания почек.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани. При применении розувастатина во всех дозировках и в особенности при приеме доз, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия (включая миозит), в редких случаях, рабдомиолиз с острой почечной недостаточностью или без нее.

Дозозависимое повышение активности КФК наблюдалось у незначительного числа пациентов, принимавших розувастатин. В большинстве случаев оно было незначительным, бессимптомным и временным. В случае повышения активности КФК (более чем в 5 раз выше ВГН) терапию следует приостановить.

Со стороны печени и желчевыводящих путей. Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, при применении розувастатина наблюдается дозозависимое повышение активности печеночных трансаминаз у небольшого числа пациентов. В большинстве случаев оно незначительно, бессимптомно и временно.

Лабораторные данные. При применении розувастатина также наблюдалось повышение активности КФК, концентрации глюкозы, гликозилированного Hb, билирубина в плазме крови, активности ГГТП, ЩФ, изменение плазменной концентрации гормонов щитовидной железы.

Амлодипин

Ингибиторы изофермента CYP3A4. При одновременном применении дилтиазема в дозе 180 мг и амлодипина в дозе 5 мг у пациентов с артериальной гипертензией пожилого возраста (от 69 до 87 лет) отмечается повышение системной экспозиции амлодипина на 57%. Одновременное применение амлодипина и эритромицина у здоровых добровольцев (от 18 до 43 лет) не приводит к значительным изменениям экспозиции амлодипина (увеличение AUC на 22%). Несмотря на то, что клиническое значение этих эффектов до конца неясно, они могут быть более ярко выражены у пациентов пожилого возраста.

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4 (например кетоконазол, итраконазол) могут приводить к увеличению концентрации амлодипина в плазме крови в большей степени, чем дилтиазем. Следует с осторожностью применять амлодипин и ингибиторы изофермента CYP3A4.

Кларитромицин. Ингибитор изофермента CYP3A4. У пациентов, принимающих одновременно кларитромицин и амлодипин, повышен риск снижения АД. Пациентам, принимающим такую комбинацию, рекомендуется находиться под тщательным медицинским наблюдением.

Индукторы изофермента CYP3A4. Данных о влиянии индукторов изофермента CYP3A4 на фармакокинетику амлодипина нет. Одновременное применение индукторов изофермента CYP3A4 (например рифампицин, зверобой продырявленный) может снижать концентрацию амлодипина в плазме крови. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном применении амлодипина с индукторами изофермента CYP3A4.

Такролимус. При одновременном применении с амлодипином есть риск увеличения концентрации такролимуса в плазме крови. Для того чтобы избежать токсичности такролимуса при одновременном применении с амлодипином, следует контролировать концентрацию такролимуса в плазме крови пациентов и корректировать дозу такролимуса в случае необходимости.

НПВС. В отличие от других БКК, клинически значимое взаимодействие амлодипина не было обнаружено при одновременном применении с НПВС, в т.ч. с индометацином.

Силденафил. Однократный прием 100 мг у пациентов с эссенциальной гипертензией не оказывает влияние на параметры фармакокинетики амлодипина.

Аторвастатин. Повторное применение амлодипина в дозе 10 мг и аторвастатина в дозе 80 мг не сопровождается значительными изменениями показателей фармакокинетики аторвастатина.

Симвастатин. Одновременное многократное применение амлодипина в дозе 10 мг и симвастатина в дозе 80 мг приводит к повышению экспозиции симвастатина на 77%. У таких пациентов следует ограничить дозу симвастатина до 20 мг/сут.

Этанол (напитки, содержащие алкоголь). Амлодипин при однократном и повторном применении в дозе 10 мг не влияет на фармакокинетику этанола.

Противовирусные ЛС (ритонавир). Увеличивают плазменные концентрации БКК, в т.ч. и амлодипина.

Нейролептики и изофлуран. Усиливают антигипертензивное действие производных дигидропиридина.

Препараты кальция. Могут уменьшить действие БКК.

Литий. При одновременном применении БКК с препаратами лития (для амлодипина данные отсутствуют) возможно усиление проявления нейротоксичности (тошнота, рвота, диарея, атаксия, тремор, шум в ушах).

Циклоспорин. Исследования одновременного применения амлодипина и циклоспорина проводились только у группы пациентов после трансплантации почки. Применение данной комбинации может либо не влиять, либо повышать C_min циклоспорина в различной степени до 40%. Следует контролировать концентрацию циклоспорина в плазме крови у этой группы пациентов при одновременном применении амлодипина и циклоспорина.

Дигоксин. При одновременном применении амлодипин не оказывает влияние на сывороточную концентрацию и почечный клиренс дигоксина.

Варфарин. Амлодипин не оказывает существенное влияние на действие варфарина.

Циметидин. Не влияет на фармакокинетику амлодипина.

Грейпфрутовый сок. Одновременный однократный прием 240 мг грейпфрутового сока и 10 мг амлодипина внутрь не сопровождается существенным изменением фармакокинетики амлодипина. Тем не менее не рекомендуется применять грейпфрутовый сок и амлодипин одновременно, т.к. при генетическом полиморфизме изофермента CYP3A4 возможно повышение биодоступности амлодипина и вследствие этого усиление антигипертензивного эффекта.

Алюминий-, магнийсодержащие антациды. При однократном приеме не оказывают существенное влияние на фармакокинетику амлодипина.

Другие ЛС. Одновременное применение амлодипина для терапии артериальной гипертензии с тиазидными диуретиками, альфа-, бета-адреноблокаторами, нитратами или ингибиторами АПФ считается безопасным. У пациентов со стабильной стенокардией амлодипин можно применять одновременно с другими антиангинальными ЛС, например нитратами пролонгированного или короткого действия, бета-адреноблокаторами.

Возможно усиление антиангинального и антигипертензивного действия БКК при одновременном применении с тиазидными и петлевыми диуретиками, ингибиторами АПФ, бета-адреноблокаторами и нитратами, а также усиление антигипертензивного действия при одновременном применении с альфа₁-адреноблокаторами, нейролептиками.

Хотя при изучении амлодипина отрицательное инотропное действие обычно не наблюдали, тем не менее некоторые БКК могут усиливать выраженность отрицательного инотропного действия антиаритмических ЛС, вызывающих удлинение интервала QT (например амиодарон и хинидин).

Одновременное применение амлодипина с антибиотиками и гипогликемическими ЛС для приема внутрь считается безопасным.

В исследованиях in vitro амлодипин не влияет на связывание с белками плазмы крови дигоксина, фенитоина, варфарина и индометацина.

Розувастатин

Влияние применения других ЛС на розувастатин

Ингибиторы транспортных белков. Розувастатин является субстратом для некоторых транспортных белков, в частности ОАТР1В1 и BCRP. Одновременное применение ЛС, которые являются ингибиторами этих транспортных белков, может сопровождаться увеличением концентрации розувастатина в плазме крови и повышенным риском развития миопатии (см. ниже).

Циклоспорин. При одновременном применении розувастатина и циклоспорина AUC розувастатина в среднем в 7 раз выше значения, которое отмечается у здоровых добровольцев (см. ниже). Одновременное применение с розувастатином не влияет на концентрацию циклоспорина в плазме крови. Применение розувастатина противопоказано у пациентов, принимающих циклоспорин (см. «Противопоказания»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ. Одновременное применение ингибиторов протеазы ВИЧ может значительно повышать экспозицию розувастатина (см. ниже). Одновременное применение 20 мг розувастатина и комбинации двух ингибиторов протеазы ВИЧ (400 мг лопинавира/100 мг ритонавира) сопровождается повышением равновесных AUC_0–24 и С_mах розувастатина в 2 и 5 раз соответственно. Поэтому одновременный прием розувастатина и ингибиторов протеазы ВИЧ не рекомендуется (см. ниже).

Гемфиброзил и другие гиполипидемические ЛС. Одновременное применение розувастатина и гемфиброзила приводит к увеличению С_mах и AUC розувастатина в плазме крови в 2 раза (см. «Меры предосторожности»). Основываясь на данных по специфическому взаимодействию, не ожидается фармакокинетически значимое взаимодействие с фенофибратом, возможно фармакодинамическое взаимодействие. Гемфиброзил, фенофибрат, другие фибраты и липидснижающие дозы никотиновой кислоты (более 1 г/сут) увеличивали риск возникновения миопатии при одновременном применении с ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, возможно, в связи с тем, что они могут вызывать миопатию при применении в монотерапии (см. «Меры предосторожности»). У таких пациентов терапия должна начинаться с дозы 5 мг/сут (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»). Одновременное применение фибратов и розувастатина в суточной дозе 40 мг противопоказано.

Эзетимиб. Одновременное применение розувастатина в дозе 10 мг и эзетимиба в дозе 10 мг сопровождалось увеличением AUC розувастатина у пациентов с гиперхолестеринемией (см. ниже). Нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие между розувастатином и эзетимибом, проявляющееся увеличением риска развития нежелательных реакций.

Антациды. Одновременное применение розувастатина и антацидов, содержащих алюминия и магния гидроксид, приводит к снижению плазменной концентрации розувастатина примерно на 50%. Данный эффект выражен слабее, если антациды применяются через 2 ч после приема розувастатина. Клиническое значение подобного взаимодействия не изучалось.

Эритромицин. Одновременное применение розувастатина и эритромицина приводит к уменьшению AUC_0–t розувастатина на 20% и его С_mах на 30%. Подобное взаимодействие может возникать в результате усиления моторики кишечника, вызываемого применением эритромицина.

Изоферменты системы цитохрома Р450. Результаты исследований in vivo и in vitro показали, что розувастатин не является ни ингибитором, ни индуктором изоферментов системы цитохрома Р450. Кроме того, розувастатин является слабым субстратом для этой системы изоферментов. Поэтому не ожидается взаимодействие розувастатина с другими ЛC на уровне метаболизма с участием изоферментов системы цитохрома Р450. Клинически значимое взаимодействие между розувастатином и флуконазолом (ингибитор изоферментов CYP2C9 и CYP3A4) и кетоконазолом (ингибитор изоферментов CYP2A6 и CYP3A4) не отмечено.

Фузидовая кислота. Исследований по изучению взаимодействия розувастатина и фузидовой кислоты не проводилось. Как и при приеме других статинов, были получены постмаркетинговые сообщения о случаях рабдомиолиза при совместном приеме розувастатина и фузидовой кислоты. Необходимо пристально наблюдать за пациентами. При необходимости возможно временное прекращение приема розувастатина.

Взаимодействие с ЛС, которое требует коррекции дозы розувастатина (см. ниже)

Дозу розувастатина следует корректировать при необходимости его одновременного применения с ЛC, увеличивающими экспозицию розувастатина. Если ожидается увеличение экспозиции в 2 раза и более, начальная доза розувастатина должна составлять 5 мг 1 раз в сутки. Также следует корректировать максимальную суточную дозу розувастатина, чтобы ожидаемая экспозиция розувастатина не превышала таковую для дозы 40 мг, принимаемой без одновременного назначения ЛC, взаимодействующих с розувастатином. Например максимальная суточная доза розувастатина при одновременном применении с гемфиброзилом составляет 20 мг (увеличение экспозиции в 1,9 раза), с ритонавиром/атазанавиром — 10 мг (увеличение экспозиции в 3,1 раза).

Ниже приведены данные о влиянии сопутствующей терапии на экспозицию розувастатина (AUC розувастатина) в порядке убывания по результатам опубликованных клинических исследований.

Циклоспорин (75–200 мг 2 раза в сутки, 6 мес) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 10 дней) — увеличение AUC в 7,1 раза.

Атазанавир/ритонавир (300/100 мг 1 раз в сутки, 8 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 3,1 раза.

Лопинавир/ритонавир (400/100 мг 2 раза в сутки, 17 дней) + розувастатин (20 мг 1 раз в сутки, 7 дней) — увеличение AUC в 2,1 раза.

Гемфиброзил (600 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг однократно) — увеличение AUC в 1,9 раза.

Элтромбопаг (75 мг 1 раз в сутки, 10 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 1,6 раза.

Дарунавир/ритонавир (600/100 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 7 дней) — увеличение AUC в 1,5 раза.

Типранавир/ритонавир (500/200 мг 2 раза в сутки, 11 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — увеличение AUC в 1,4 раза.

Дронедарон (400 мг 2 раза в сутки) + розувастатин (нет данных) — увеличение AUC в 1,4 раза.

Итраконазол (200 мг 1 раз в сутки, 5 дней) + розувастатин (10 или 80 мг однократно) — увеличение AUC в 1,4 раза.

Эзетимиб (10 мг 1 раз в сутки, 14 дней) + розувастатин (10 мг 1 раз в сутки, 14 дней) — увеличение AUC в 1,2 раза.

Фосампренавир/ритонавир (700/100 мг 2 раза в сутки, 8 дней) + розувастатин (10 мг однократно) — без изменений.

Алеглитазар (0,3 мг, 7 дней) + розувастатин (40 мг, 7 дней) — без изменений.

Силимарин (140 мг 3 раза в сутки, 5 дней) + розувастатин (10 мг, однократно) — без изменений.

Фенофибрат (67 мг 3 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (10 мг, 7 дней) — без изменений.

Рифампицин (450 мг 1 раз в сутки, 7 дней) + розувастатин (20 мг, однократно) — без изменений.

Кетоконазол (200 мг 2 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг, однократно) — без изменений.

Флуконазол (200 мг 1 раз в сутки, 11 дней) + розувастатин (80 мг, однократно) — без изменений.

Эритромицин (500 мг 4 раза в сутки, 7 дней) + розувастатин (80 мг, однократно) — снижение AUC на 28%.

Байкалин (50 мг 3 раза в сутки, 14 дней) + розувастатин (20 мг, однократно) — снижение AUC на 47%.

Влияние применения розувастатина на другие ЛС

Антагонисты витамина К

Как и в случае других ингибиторов ГМГ-КоА редуктазы, начало терапии розувастатином или увеличение его дозы у пациентов, принимающих одновременно антагонисты витамина К (например варфарин), может приводить к увеличению MHO. Отмена розувастатина или снижение его дозы может приводить к уменьшению MHO. В таких случаях рекомендуется мониторинг MHO.

Контрацептивы для приема внутрь/ЗГТ

Одновременное применение розувастатина и контрацептивов для приема внутрь увеличивает AUC этинилэстрадиола и норгестрела на 26 и 34% соответственно. Такое увеличение концентрации в плазме крови должно учитываться при подборе дозы гормональных контрацептивов.

Фармакокинетические данные по одновременному применению розувастатина и ЗГТ отсутствуют, следовательно, нельзя исключить аналогичного эффекта и при применении данной комбинации. Однако подобная комбинация широко применялась во время проведения клинических исследований и хорошо переносилась пациентами.

Другие ЛС

Клинически значимое взаимодействие розувастатина с дигоксином не ожидается.

Внутрь.

Перед началом терапии

В зависимости от суточной дозы комбинация амлодипин + розувастатин должна назначаться с осторожностью пациентам с имеющимися факторами риска развития миопатии/рабдомиолиза или не должна назначаться (см. «Противопоказания» и «Ограничения к применению»).

В период терапии комбинацией амлодипин + розувастатин

Следует проинформировать пациента о необходимости немедленного обращения к врачу в случае неожиданного появления мышечных болей, мышечной слабости или спазмов, особенно в сочетании с недомоганием и лихорадкой. У таких пациентов следует определять активность КФК. Терапия должна быть прекращена, если активность КФК значительно увеличена (более чем в 5 раз по сравнению с ВГН) или симптомы со стороны мышц резко выражены и вызывают ежедневный дискомфорт (даже если активность КФК не более чем в 5 раз превышает ВГН). Если симптомы исчезают и активность КФК возвращается к норме, следует рассмотреть вопрос о возобновлении применения комбинации амлодипин + розувастатин или других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы в меньших дозах при тщательном медицинском наблюдении. Контроль активности КФК при отсутствии симптомов нецелесообразен.

Отмечены очень редкие случаи иммуноопосредованной некротизирующей миопатии с клиническими проявлениями в виде стойкой слабости проксимальных мышц и повышением активности КФК в сыворотке крови во время терапии или при прекращении применения ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. розувастатина. Может потребоваться проведение дополнительных исследований мышечной и нервной системы, серологических исследований, а также терапия иммунодепрессивными средствами. Признаков увеличения воздействия на скелетную мускулатуру при приеме розувастатина и сопутствующей терапии не отмечено. Однако сообщалось об увеличении числа случаев миозита и миопатии у пациентов, принимавших другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы в сочетании с производными фиброевой кислоты (например гемфиброзил), циклоспорином, никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут), противогрибковыми средствами — производными азола, ингибиторами протеазы ВИЧ и макролидными антибиотиками.

При одновременном применении с некоторыми ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы гемфиброзил увеличивает риск развития миопатии. Таким образом, одновременное применение комбинации амлодипин + розувастатин и гемфиброзила не рекомендуется. Преимущества дальнейшего изменения плазменной концентрации липидов при комбинированном применении комбинации с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах должны быть тщательно взвешены с учетом возможного риска. В связи с увеличением риска рабдомиолиза комбинацию не следует применять пациентам с острыми состояниями, которые могут привести к миопатии или состояниям, предрасполагающим к развитию почечной недостаточности (например сепсис, артериальная гипотензия, обширные хирургические вмешательства, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги).

Необходимо поддержание гигиены зубов и наблюдение у стоматолога (для предотвращения болезненности, кровоточивости и гиперплазии десен).

Влияние на опорно-двигательный аппарат

При применении розувастатина во всех дозах, но в особенности в дозах, превышающих 20 мг/сут, сообщалось о следующих воздействиях на опорно-двигательный аппарат: миалгия, миопатия, в редких случаях рабдомиолиз. Отмечены очень редкие случаи рабдомиолиза при одновременном применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и эзетимиба. Такая комбинация должна применяться с осторожностью, т.к. нельзя исключить фармакодинамическое взаимодействие.

Определение активности КФК

Активность КФК нельзя определять после интенсивных физических нагрузок и при наличии других возможных причин повышения ее активности, это может привести к неверной интерпретации полученных результатов. В случае если исходная активность КФК существенно превышена (в 5 раз выше ВГН), через 5–7 дней следует провести повторный анализ. Нельзя начинать терапию, если результаты повторного анализа подтверждают исходную высокую активность КФК (более чем 5-кратное превышение ВГН).

ХСН

На фоне применения амлодипина у пациентов с ХСН III–IV функционального класса по классификации NYHA неишемического генеза отмечалось повышение частоты развития отека легких, несмотря на отсутствие признаков ухудшения сердечной недостаточности. Следует соблюдать осторожность при проведении терапии у пациентов с ХСН (III–IV функциональный класс по классификации NYHA).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек коррекция дозы амлодипина не требуется. Изменения концентрации амлодипина в плазме крови не связаны со степенью нарушения функции почек.

У пациентов, получавших высокие дозы розувастатина (в частности 40 мг/сут), наблюдалась канальцевая протеинурия, которая выявлялась при помощи тест-полосок и в большинстве случаев была периодической или кратковременной. Такая протеинурия не свидетельствует об остром или прогрессировании сопутствующего заболевания почек.

Нарушение функции печени

Как и в случае с другими ЛС, содержащими ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, следует соблюдать осторожность при применении комбинации амлодипин + розувастатин у пациентов с чрезмерным употреблением алкоголя и/или имеющих в анамнезе заболевания печени, если его применение не противопоказано (см. «Противопоказания» и «Ограничения к применению»).

Рекомендуется проводить определение функциональных проб печени до начала терапии и через 3 мес после ее начала. Применение комбинации амлодипин + розувастатин следует прекратить или уменьшить дозу, если активность печеночных трансаминаз в сыворотке крови в 3 раза превышает ВГН.

У пациентов с гиперхолестеринемией вследствие гипотиреоза или нефротического синдрома до начала лечения комбинацией амлодипин + розувастатин должна проводиться терапия основных заболеваний.

Этнические особенности

В ходе фармакокинетических исследований у представителей монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы отмечено увеличение плазменной концентрации розувастатина (см. «Ограничения к применению», «Фармакокинетика»).

Ингибиторы протеазы ВИЧ

Не рекомендуется одновременное применение комбинации амлодипин + розувастатин с ингибиторами протеазы ВИЧ (см. «Взаимодействие»).

Интерстициальное заболевание легких

При применении некоторых ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, особенно в течение длительного времени, сообщалось о единичных случаях интерстициального заболевания легких. Проявлениями заболевания могут являться одышка, непродуктивный кашель и ухудшение общего самочувствия (слабость, снижение массы тела и лихорадка). При подозрении на интерстициальное заболевание легких следует прекратить терапию ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы.

Сахарный диабет типа 2

У пациентов с концентрацией глюкозы от 5,6 до 6,9 ммоль/л терапия розувастатином ассоциировалась с повышенным риском развития сахарного диабета типа 2.

Гипертонический криз

Безопасность и эффективность применения амлодипина при гипертоническом кризе не установлены.

Влияние на способность управления автотранспортом и другими техническими устройствами. Во время терапии комбинацией амлодипин + розувастатин необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с другими техническими устройствами, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, учитывая риск развития выраженного снижения АД, головокружения, сонливости и других побочных реакций, особенно в начале лечения и при увеличении дозы.

Симптомы: имеющиеся данные позволяют предположить, что значительная передозировка амлодипина может привести к чрезмерной периферической вазодилатации и развитию рефлекторной тахикардии (риск развития выраженной и стойкой артериальной гипотензии, в т.ч. с развитием шока и летального исхода).

Лечение: при передозировке необходимо прекратить прием комбинации амлодипин + розувастатин и обеспечить симптоматическую терапию. В некоторых случаях может быть эффективным промывание желудка, прием активированного угля сразу или в течение 2 ч после применения амлодипина в дозе 10 мг приводит к снижению скорости всасывания. Для устранения последствий блокады кальциевых каналов — в/в введение кальция глюконата. Необходим контроль функции печени и активности КФК, специфического антидота не существует, гемодиализ неэффективен.