Ампренавир* (Amprenavir)

Ингибирует (конкурентный непептидный ингибитор) протеазу ВИЧ, блокирует ее способность расщеплять полипротеины-предшественники и нарушает репликацию ВИЧ−1 и ВИЧ−2.

В исследованиях in vitro проявляет синергизм с аналогами нуклеозидов (диданозин, зидовудин, абакавир) и ингибитором протеазы саквинавиром. В сочетании с такими ингибиторами ВИЧ-протеазы, как индинавир, ритонавир и нелфинавир наблюдается аддитивный эффект.

Эффективен на всех стадиях ВИЧ-инфекции (включая ранние и поздние стадии заболевания) у взрослых и детей, как не принимавших ранее антиретровирусные препараты, так и прошедших предшествующую терапию.

В исследованиях на крысах и мышах (в тестах in vitro и in vivo) не было выявлено мутагенной и генотоксической активности.

Введение с 4-го дня жизни неполовозрелым животным сопровождалось высокой смертностью, обусловленной, по-видимому неразвитостью процессов биотрансформации и элиминации. У половозрелых животных токсическое действие проявлялось клинически значимыми поражениями печени (повышение уровня печеночных ферментов, увеличение массы печени, некроз гепатоцитов). Однако в ходе клинических исследований не было выявлено признаков токсического поражения печени как в период лечения ампренавиром, так и после его окончания. Показано наличие тератогенного действия у грызунов (аномальное удлинение вилочковой железы, неполное окостенение скелета. У потомства самок грызунов, получавших ампренавир с 7-го дня беременности до 22-го дня лактации в дозах, вдвое превышающих терапевтические для человека, отмечалось уменьшение массы тела на 10–20%.

В опытах на животных (крысы) установлена способность ампренавира и/или его метаболитов проникать в грудное молоко и проходить через плаценту.

После приема внутрь быстро и хорошо всасывается из ЖКТ. Абсолютная биодоступность у человека неизвестна, т.к. отсутствует лекарственная форма для в/в введения (предположительно может достигать 90%). При приеме в виде раствора по сравнению с эквивалентными дозами в капсулах биодоступность меньше, AUC снижена на 14%, C_max — на 19%. Капсулы, содержащие 50 и 150 мг ампренавира, биоэквивалентны. Одновременный прием пищи уменьшает AUC на 14–25% и C_max примерно на 30% (изменения не являются клинически значимыми, поэтому возможен прием как натощак, так и во время еды). Время достижения C_max — 1–2 ч (капсулы) и около 0,75 ч (раствор). Второй пик концентрации наблюдается через 10–12 ч (обусловлен отсроченным всасыванием или кишечно-печеночной рециркуляцией). Связывание с белками крови (преимущественно с альфа₁-кислым гликопротеином, в меньшей степени — с альбумином) — 90%. Кажущийся объем распределения — 430 л. Содержание в спинномозговой жидкости составляет менее 1% уровня в плазме. Метаболизируется в печени с участием изофермента CYP3A4 (является его субстратом и ингибитором) цитохрома Р450. Т_1/2 — 7,1–10,6 ч. Выводится с мочой (около 14% дозы, в т.ч. 3% в неизмененном виде) и с фекалиями (около 75%). При длительном приеме внутрь в терапевтических дозах существенной кумуляции не наблюдается.

У пациентов с умеренными и тяжелыми нарушениями функции печени в 3–4 раза увеличивается AUC и уменьшается клиренс.

Фармакокинетические параметры у детей сходны с таковыми у взрослых.

Возможно только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода, т.к. безопасность не установлена (предпочтительно в виде капсул, т.к. содержащийся в растворе пропиленгликоль может оказать токсическое воздействие на плод).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Ингибитор ВИЧ-протеазы II поколения.

ВИЧ-инфекция у взрослых и детей (в составе комбинированной антиретровирусной терапии).

Возможно только если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода, т.к. безопасность не установлена (предпочтительно в виде капсул, т.к. содержащийся в растворе пропиленгликоль может оказать токсическое воздействие на плод).

Категория действия на плод по FDA — C.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Капсулы — возраст до 4 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены); раствор для приема внутрь — нарушение функции печени у детей старше 4 лет.

Гиперчувствительность; одновременный прием с терфенадином, цизапридом, астемизолом и рифампицином; возраст до 4 лет (раствор для приема внутрь, из-за наличия в нем пропиленгликоля).

Со стороны органов ЖКТ: тошнота, рвота, диарея, метеоризм.

Со стороны нервной системы и органов чувств: утомляемость, головная боль, оральная/периоральная парестезия.

Прочие: сыпь, повышение уровня трансаминаз и триглицеридов; в единичных случаях — синдром Стивенса — Джонсона.

Изменяет (взаимно) фармакокинетику препаратов, являющихся индукторами, ингибиторами или субстратами изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 (сочетать с осторожностью из-за возможности развития угрожающих жизни токсических эффектов). Несовместим с рифампицином (уменьшает концентрацию ампренавира в плазме на 80%), триазоламом и мидазоламом (вероятно пролонгирование седативного эффекта), алкалоидами спорыньи. Угнетает метаболизм терфенадина, цизаприда, астемизола (возможно развитие угрожающих жизни нарушений сердечного ритма). Увеличивает AUC (на 200%) и усиливает побочные эффекты рифабутина (при необходимости совместного приема следует снизить дозу рифабутина). Повышает концентрации в крови (усиливает активность и токсичность) эритромицина, дапсона, итраконазола, бензодиазепинов (алпразолам, диазепам, флуразепам и др.), блокаторов кальциевых каналов (дилтиазем, никардипин, нифедипин, нимодипин), статинов (аторвастатин, флувастатин, ловастатин, правастатин), клозапина, карбамазепина, циметидина, лоратадина, пимозида, варфарина и др. Концентрация в крови уменьшается на фоне ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы (эфавиренз, невирапин).

Не рекомендуется одновременный прием с препаратами, содержащими зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), т.к. возможно уменьшение концентрации ампренавира в крови, и с антацидами (вследствие нарушения всасывания необходим интервал между приемами не менее 1 ч). Ослабляет эффективность гормональных контрацептивов.

Внутрь.

Следует иметь в виду возможность усиления кровоточивости, в т.ч. появление спонтанных кожных гематом, гемартрозов у пациентов с гемофилией типа А и В. Учитывая возможное уменьшение эффективности гормональной контрацепции женщинам детородного возраста следует дополнительно применять негормональные методы предупреждения беременности.

Для раствора: не рекомендуется одновременное назначение раствора (в состав входит пропиленгликоль) с дисульфирамом или другими препаратами, ослабляющими активность алкогольдегидрогеназы (например метронидазол), а также содержащими этиловый спирт или пропиленгликоль. Необходимо контролировать состояние детей (4 лет и старше) и взрослых, особенно при нарушении функций печени или почек, а также при генетически обусловленном низком уровне алкогольдегидрогеназы (например у пациентов, относящихся к этническим группам Китая и Японии), в связи с возможностью появления побочных эффектов, обусловленных пропиленгликолем (судороги, ступор, тахикардия, гиперосмолярность, молочнокислый ацидоз, токсическое действие на почки, гемолиз). С осторожностью применять пациентам с нарушением функции почек.

В случае передозировки рекомендуется мониторинг состояния больного и поддерживающая терапия. Диализ малоэффективен.

Рекомендуется переход на прием капсул, как только пациент сможет их проглатывать.