Апрепитант* (Apreрitant)

Селективный высокоаффинный антагонист рецепторов субстанции Р/нейрокинина-1 (NK₁). Апрепитант имеет низкую аффинность или не взаимодействует с рецепторами, включая рецепторы кортикостероидов, серотониновые (5-HT₃), дофаминовые, которые являются мишенями существующих в настоящее время ЛС, применяющихся для лечения тошноты и рвоты, связанных с химиотерапией, или возникающих в послеоперационном периоде.

В доклинических исследованиях на животных показано, что апрепитант предупреждает развитие рвоты, вызванной цитотоксичными химиотерапевтическими препаратами (например цисплатином) вследствие центрального механизма действия. Исследования на животных и у человека с использованием метода позитронно-эмиссионной томографии показали, что апрепитант проходит через ГЭБ и связывается с мозговыми NK₁-рецепторами. Апрепитант усиливает противорвотную активность антагониста 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона и глюкокортикоида дексаметазона.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Исследования канцерогенности проводили у крыс линии Sprague-Dawley и линии мышей CD-1 в течение двух лет с использованием пероральных доз апрепитанта от 0,05 до 1000 мг/кг дважды в сутки. Наивысшие дозы соответствовали значениям системной экспозиции апрепитанта (плазменная AUC_0–24 ч) в 0,7 и 1,6 раз превышающим величины экспозиции у человека при рекомендованной дозе 125 мг/сут. Использование апрепитанта в дозах 5–1000 мг/кг дважды в сутки приводило к повышению частоты фолликулярно-клеточных аденом щитовидной железы у самцов мышей. У самок крыс он продуцировал гепатоцеллюлярные аденомы при дозах от 5 до 1000  мг/кг дважды в сутки и гепатоцеллюлярные карциномы и тубулярно-клеточные аденомы при дозах от 125 до 1000 мг/кг дважды в сутки. Исследование канцерогенности у мышей проводили при использовании доз от 2,5 до 2000 мг/кг/сут (наивысшая доза соответствовала системной экспозиции около 2,8–3,6 экспозиции у человека при рекомендованной дозе); при дозах 125 и 500 мг/кг/сут апрепитант вызывал фибросаркому кожи у самцов мышей.

Апрепитант не проявлял генотоксичности в ряде бактериальных тестов, в т.ч. в тесте Эймса, в тесте на мутагенноcть на культуре клеток ТК6 (клетки B-лимфобластов человека), в микроядерном тесте у мышей.

Апрепитант не влиял на фертильность и общую репродуктивную способность у самок и самцов крыс при использовании максимальных доз 1000 мг/кг /сут дважды в сутки (экспозиция у самцов мышей была ниже, чем экспозиция при рекомендованной дозе у человека; экспозиция у самок крыс — около 1,6 экспозиции у человека).

Фармакокинетика

Всасывание. После приема внутрь C_max в плазме крови достигается приблизительно через 4 ч. Абсолютная биодоступность в среднем составляет около 60 –65%. Прием капсул одновременно с приемом пищи не оказывает клинически значимого влияния на биодоступность апрепитанта. Фармакокинетика апрепитанта в диапазоне клинических доз является нелинейной. После приема внутрь в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2- и 3-й дни AUC _0–24 ч составляла приблизительно 19,6 мкг·ч/мл в 1-й день и 21,2 мкг·ч/мл на 3-й день. C_max составляла 1,5 мкг/мл и 1,4 мкг/мл в 1- и 3-й дни соответственно и достигалась приблизительно через 4 ч после приема.

Распределение. Связывание с белками плазмы — более 95%. V_ss — примерно 70 л. Апрепитант проходит через ГЭБ у человека, проникает через плаценту у крыс и кроликов.

Метаболизм. Подвергается экстенсивному метаболизму в печени посредством окисления в морфолиновом кольце и его боковых цепях в основном под действием CYP3A4 и лишь небольшая часть метаболизируется при участии CYP1A2 и CYP2C19 (CYP2D6, CYP2C9 или CYP2E1 в метаболизме не участвуют). В плазме человека идентифицировано 7 метаболитов апрепитанта, которые имеют только слабую активность.

Выведение. Терминальный T_1/2 — приблизительно 9 –13 ч. Апрепитант выводится главным образом в виде метаболитов с фекалиями. Плазменный клиренс составляет приблизительно от 62 до 90 мл/мин.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пол. После однократного приема внутрь 125 мг апрепитанта C_max у женщин была на 16% выше, чем у мужчин. Т_1/2 апрепитанта у женщин было на 25% меньше, чем у мужчин, а значимых различий в величинах T_max у женщин и мужчин не отмечалось. Данные различия фармакокинетических параметров не имеют клинического значения.

Детский возраст. Фармакокинетика апрепитанта у детей и подростков в возрасте до 18 лет не изучена.

Пожилой возраст. У пациентов в возрасте 65 лет и старше после приема внутрь апрепитанта в разовой дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут со 2-го по 5-й дни AUC_0–24 была на 21% больше в 1-й день и на 36% больше на 5-й день, чем у людей моложе 65 лет. При этом C_max была на 10% выше в 1-й день и на 24% выше на 5-й день у пожилых пациентов по сравнению с молодыми. Данные различия не являлись клинически значимыми.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после приема внутрь апрепитанта в дозе 125 мг в 1-й день и затем в дозе 80 мг/сут во 2- и 3-й дни AUC_0–24 ч была на 11% меньше в 1-й день и на 36% меньше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших те же дозы ЛС. У пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (7–9 баллов по шкале Чайлд-Пью) AUC_{0 –24 ч} была на 10% больше в 1-й день и на 18% больше на 3-й день, чем у здоровых добровольцев, получавших те же дозы. Данные различия не являются клинически значимыми. Клинические данные по применению препарата у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

Почечная недостаточность. Пациенты с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин) и пациенты с терминальной стадией почечной недостаточности, нуждающиеся в гемодиализе, получали апрепитант однократно в дозе 240 мг. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени величина AUC для суммарного количества апрепитанта (как связанного, так и не связанного с белками) была снижена на 21%, а значение C_max было снижено на 32% по сравнению с этими же показателями у здоровых людей. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC для суммарного количества апрепитанта была меньше на 42%, а C_max — на 32%. В связи с небольшим снижением связывания апрепитанта с белками плазмы у пациентов с почечной недостаточностью значения AUC фармакологически активного несвязанного вещества у этих пациентов и у здоровых людей достоверно не различались. Гемодиализ, проведенный через 4 и 48 ч после приема препарата, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику апрепитанта; в диализате обнаруживалось менее 0,2% дозы.

Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_0–24 ч — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 мг/кг/сут (плазменная AUC_0–24 ч — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Категория действия на плод по FDA — B.

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения апрепитанта в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Противорвотное средство. Белое или почти белое твердое вещество, практически нерастворимое в воде, труднорастворимое в этаноле и изопропилацетате и малорастворимое в ацетонитриле. Молекулярная масса 534,43.

Для предупреждения острой и отсроченной тошноты и рвоты, вызываемых высоко- или умеренноэметогенными противоопухолевыми препаратами (в комбинации с другими противорвотными препаратами).

Тератогенные эффекты. Исследования тератогенности, проведенные у крыс при использовании пероральных доз до 1000 мг/кг дважды в сутки (плазменная AUC_0–24 ч — примерно 1,6 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) и у кроликов при пероральных дозах до 25 мг/кг/сут (плазменная AUC_0–24 ч — примерно 1,4 экспозиции у человека при рекомендуемой дозе) не выявили нарушений фертильности или пороков развития у плодов. Адекватных и строго контролируемых клинических исследований безопасности применения при беременности не проводилось, поэтому назначение при беременности не рекомендуется.

Категория действия на плод по FDA — B.

Апрепитант экскретируется в молоко крыс. Неизвестно, выделяется ли апрепитант с грудным молоком у человека. При необходимости применения апрепитанта в период лактации следует решить вопрос о прекращении грудного вскармливания в связи с риском нежелательного влияния апрепитанта на грудного ребенка (потенциально канцерогенен, что показано в исследованиях у грызунов).

Детский возраст (безопасность и эффективность применения апрепитанта у детей не изучалась).

Гиперчувствительность, тяжелая печеночная недостаточность (>9 баллов по шкале Чайлд-Пью); одновременное применение с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом (см. «Взаимодействие»).

В двух строго контролируемых клинических испытаниях у пациентов, получавших высокоэметогенную противоопухолевую терапию, 544 пациента получали апрепитант в 1 цикле химиотерапии. Апрепитант назначали в комбинации с ондансетроном и дексаметазоном. В большинстве случаев побочные эффекты, выявленные в ходе исследований, были слабо или умеренно выраженными. В цикле 1 побочные эффекты были отмечены примерно у 69% пациентов, получавших апрепитант, в сравнении с 68% пациентов, находящихся на стандартной терапии. В таблице представлены побочные эффекты, наблюдавшиеся с частотой ≥3%.

Таблица

Побочные эффекты, отмеченные при проведении высокоэметогенной терапии в цикле 1 во время клинических испытаний апрепитанта

Кроме того, отмечались следующие клинически выраженные побочные эффекты (частота встречаемости >0,5% и выше, чем при стандартной терапии) вне зависимости от причинной связи с приемом апрепитанта:

Организм в целом: повышенная потливость, отеки, приливы, недомогание, злокачественная опухоль, боль в области таза, септический шок, инфекции верхних дыхательных путей.

Сердечно-сосудистая система: тромбоз глубоких вен, гипертензия/гипотензия, инфаркт миокарда, эмболия легочной артерии, тахикардия, анемия, фебрильная нейтропения, тромбоцитопения.

Пищеварительная система: кислотный рефлюкс, нарушение глотания, извращение вкуса, диспепсия, дисфагия, метеоризм, запор, повышение слюноотделения, нарушение вкуса, повышение аппетита, повышение активности печеночных трансаминаз (АЛТ, АСТ).

Нервная система и органы чувств: периферическая нейропатия, сенсорная нейропатия, тревожность, дезориентация, депрессия.

Респираторная система: назальная секреция, фарингит, расстройство голоса, кашель, диспноэ, инфекции нижних дыхательных путей, немелкоклеточный рак легких, пневмонит, дыхательная недостаточность.

Прочие: гипокалиемия, сахарный диабет, снижение массы тела, мышечная слабость, мышечная боль, миалгия, алопеция, сыпь, дизурия, почечная недостаточность.

Кроме того, в отдельных случаях были отмечены следующие серьезные побочные реакции безотносительно причины их возникновения — брадикардия, дезориентация, перфоративная язва двенадцатиперстной кишки.

Апрепитант является субстратом, умеренным ингибитором (дозозависимым) и индуктором изофермента CYP3A4, а также индуктором изофермента CYP2C9. При одновременном применении апрепитант (в дозе более 40 мг или при повторных дозах) может клинически значимо повышать концентрации в плазме ЛС, метаболизм которых происходит при участии CYP3A4.

Апрепитант не следует применять одновременно с пимозидом, терфенадином, астемизолом и цизапридом (см. «Противопоказания»), поскольку дозозависимое ингибирование изофермента CYP3A4 цитохрома Р450 под влиянием апрепитанта может привести к повышению концентраций этих ЛС в плазме и к потенциально серьезным и опасным для жизни реакциям.

Апрепитант индуцирует метаболизм S(−)-варфарина и толбутамида. Одновременное назначение апрепитанта с этими или другими препаратами, которые метаболизируются CYP2C9 (например с фенитоином), может привести к снижению их концентрации в плазме. Не отмечено влияния апрепитанта на AUC R(+)- или S(−)-варфарина, однако при совместном применении наблюдалось снижение минимальной концентрации S(−)-варфарина, которое сопровождалось снижением МНО на 14% через 5 дней после окончания приема апрепитанта.

Взаимодействие с препаратами, являющимися субстратами переносчика P-гликопротеина, маловероятно (в клиническом исследовании показано отсутствие взаимодействия с дигоксином). Апрепитант не вызывает клинически значимых изменений фармакокинетики антагонистов 5-HT₃-рецепторов — ондансетрона, гранисетрона и гидродоласетрона (активного метаболита доласетрона).

При одновременном приеме апрепитанта и глюкокортикоидов отмечено увеличение AUC для дексаметазона (при приеме внутрь) в 2,2 раза, для метилпреднизолона, вводимого в/в,  — в 1,3 раза и метилпреднизолона, принимаемого внутрь — в 2,5 раза. В связи с этим для достижения необходимого эффекта стандартную дозу дексаметазона при его приеме внутрь в комбинации с апрепитантом снижают на 50%, метилпреднизолона при в/в введении уменьшают приблизительно на 25%, при назначении внутрь — на 50%.

При применении апрепитанта совместно с химиотерапевтическими препаратами, метаболизм которых главным образом или частично происходит при участии CYP3A4 (этопозид, винорелбин, доцетаксел и паклитаксел), дозы этих препаратов можно не корректировать. Однако рекомендуется соблюдать осторожность при применении у пациентов, получающих данные препараты, и обеспечить дополнительное наблюдение. Влияние апрепитанта на фармакокинетику доцетаксела не выявлено.

Эффективность пероральных контрацептивов, содержащих этинилэстрадиол/норэтидрон в период приема и в течение 28 дней после окончания приема апрепитанта может быть снижена (во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы апрепитанта следует применять альтернативные или резервные методы контрацепции).

При одновременном пероральном приеме мидазолама и апрепитанта отмечено увеличение AUC мидазолама. Возможное повышение концентрации в плазме крови мидазолама или других бензодиазепинов, метаболизм которых осуществляется при участии CYP3A4 (алпразолам, триазолам), следует принимать во внимание при одновременном назначении этих препаратов.

Совместное применение апрепитанта с ЛС, которые ингибируют активность CYP3A4, может привести к увеличению концентрации апрепитанта в плазме крови, поэтому необходимо с осторожностью назначать апрепитант в комбинации с сильными ингибиторами CYP3A4 (например с кетоконазолом). Однако одновременный прием апрепитанта с умеренными ингибиторами CYP3A4 (например с дилтиаземом) не вызывает клинически значимых изменений концентрации апрепитанта в плазме крови. Одновременный прием апрепитанта с препаратами, которые являются сильными индукторами CYP3A4 (например с рифампином), может привести к уменьшению концентрации апрепитанта в плазме крови и, таким образом, к снижению его эффективности.

У пациентов с легкой и умеренной степенью артериальной гипертензии прием 1 табл. апрепитанта, содержащей дозу, сопоставимую с 230 мг препарата в капсулах, в комбинации с дилтиаземом в дозе 120 мг 3 раза в сутки в течение 5 дней приводил к увеличению AUC апрепитанта в 2 раза и одновременному увеличению AUC дилтиазема в 1,7 раза. Эти фармакокинетические эффекты не вызывали клинически значимых изменений на ЭКГ, ЧСС или АД по сравнению с изменениями данных показателей при приеме только дилтиазема.

Одновременный прием апрепитанта 1 раз в сутки в форме таблеток в дозе, сопоставимой с 85 или 170 мг препарата в капсулах, и пароксетина в дозе 20 мг 1 раз в сутки приводил к уменьшению AUC приблизительно на 25% и C_max приблизительно на 20% как для апрепитанта, так и для пароксетина.

Внутрь.

C осторожностью следует применять у пациентов, одновременно получающих ЛС, которые метаболизируются главным образом при участии изофермента CYP3A4 (в т.ч. некоторые химиотерапевтические препараты), т.к. ингибирование CYP3A4 апрепитантом может привести к повышению концентрации этих препаратов в плазме крови. Одновременное назначение с варфарином может привести к клинически значимому снижению МНО. У пациентов, получающих длительную терапию варфарином, следует тщательно мониторировать значение МНО в течение 2 нед при каждом цикле химиотерапии и особенно через 7–10 дней после начала приема апрепитанта по 3-дневной схеме. Эффективность гормональных контрацептивов может снизиться во время и в течение 28 дней после лечения апрепитантом. Во время лечения апрепитантом и в течение 1 мес после приема последней дозы следует использовать альтернативные и резервные методы контрацепции.

У пациентов с легкой или умеренной степенью печеночной недостаточности (от 5 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (клиренс креатинина <30 мл/мин), а также у пациентов в терминальной стадии почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, коррекции дозы не требуется. Пациентам пожилого возраста (65 лет и старше) коррекции дозы не требуется. Коррекции дозы в зависимости от пола и расовой принадлежности не требуется.

Симптомы: имеющиеся данные по применению апрепитанта в высоких дозах без химиотерапии (однократно до 600 мг или по 375 мг ежедневно в течение 42 дней) свидетельствуют о его хорошей переносимости. У 1 пациента, принявшего 1440 мг апрепитанта, наблюдались сонливость и головная боль.

Лечение: прекращение приема препарата, контроль за состоянием пациента; при необходимости — симптоматическая терапия. В связи с противорвотным действием апрепитанта ЛС, вызывающие рвоту, скорее всего не будут эффективны. Антидот неизвестен. Гемодиализ не эффективен.