Бедаквилин* (Bedaquiline)

Фармакодинамика

Бедаквилин относится к группе диарилхинолинов — новому классу противотуберкулезных соединений. Бактерицидное действие бедаквилина обусловлено специфическим ингибированием протонной помпы АТФ-синтазы микобактерий (аденозин 5'трифосфат-синтазы) — фермента, играющего основную роль в процессе клеточного дыхания Mycobacterium tuberculosis. Угнетение синтеза АТФ приводит к нарушению выработки энергии и, как результат, к гибели микробной клетки.

Бедаквилин in vitro активен в отношении лекарственно-чувствительных и лекарственно-устойчивых (в т.ч. с множественной, пре-широкой и широкой лекарственной устойчивостью^*) штаммов Mycobacterium tuberculosis с минимальной ингибирующей концентрацией (МИК) в диапазоне ≤0,008–0,12 мкг/мл (МИК₅₀ 0,03 мкг/мл и МИК₉₀ 0,06 мкг/мл).

^* Множественная лекарственная устойчивость (МЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину, при чувствительности к фторхинолонам и инъекционным препаратам второго ряда.

Пре-широкая лекарственная устойчивость (пре-ШЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду и рифампицину и к любому из фторхинолонов или к любому из инъекционных препаратов второго ряда (но не в комбинации фторхинолонов с инъекционными препаратами второго ряда).

Широкая лекарственная устойчивость (ШЛУ) — устойчивость возбудителя к изониазиду, рифампицину и к любому инъекционному препарату второго ряда.

В низких концентрациях бедаквилин может проявлять бактериостатический эффект и потенцировать риск развития резистентности, в высоких концентрациях — оказывает бактерицидный эффект.

Фармакокинетика

Всасывание. При пероральном приеме отмечена высокая абсорбция бедаквилина. C_max в плазме достигается приблизительно через 5 ч после приема бедаквилина. C_max и AUC увеличиваются пропорционально возрастанию дозы вплоть до самых высоких исследованных доз (700 мг в сутки однократно и 400 мг в несколько приемов) без изменения Т_max и T_1/2. Наибольшая биодоступность достигается при приеме с пищей (до 95%), которая примерно в 2 раза превышает биодоступность при приеме натощак. Таким образом, для повышения биодоступности бедаквилина его следует принимать во время еды.

Распределение. Бедаквилин и его активный метаболит N-монодезметил (М2) характеризуются высоким V_d (примерно 164 л), соотношение концентрации в тканях к концентрации в плазме = 30. Связывание с белками плазмы составляет >99,9%. Наивысшие концентрации создаются в легочной ткани, лимфатических узлах, селезенке, почках и печени. Проникновение через ГЭБ незначительно.

Метаболизм. Бедаквилин подвергается метаболизму в первую очередь путем окисления, приводящего к образованию М2. Основным изоферментом семейства Р450, участвующим в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro, является CYP3A4.

В исследованиях in vitro бедаквилин не оказывает значимого воздействия на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (не ингибирует CYP1A2, CYP2A6, CYP2C8/9/10, CYP2C19, CYP2D6, CYP2E1, CYP3A4, CYP3A4/5, CYP4A и не индуцирует активность CYP1А2, CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4).

Метаболит М2 не оказывает существенный клинический эффект с учетом его более слабой антибактериальной активности (в 4–6 раз ниже) по сравнению с исходным соединением.

Выведение. Бедаквилин выводится из организма главным образом через кишечник. В клинических исследованиях выведение неизмененного бедаквилина почками составило ≤0,001% от введенной дозы, что свидетельствует о незначительном почечном клиренсе неизмененного бедаквилина. После достижения C_max концентрация бедаквилина в плазме снижается триэкспоненциальным образом. Терминальный T_1/2 бедаквилина и М2 составляет около 5,5 мес (в среднем от 2 до 8 мес), что, вероятно, отражает медленное высвобождение бедаквилина и М2 из периферических тканей.

Фармакокинетика в различных группах

По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов с диагнозом туберкулез легких не установлено возрастных, половых и этнических клинически значимых различий в фармакокинетике бедаквилина.

Педиатрические пациенты (<18 лет). Фармакокинетика бедаквилина в педиатрической практике не оценивалась.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Данные о фармакокинетике бедаквилина у пациентов с диагнозом туберкулез легких в возрасте 65 лет и старше ограничены.

Пациенты с недостаточностью функции почек. Бедаквилин исследовали главным образом среди пациентов с нормальной функцией почек. Выведение неизмененного бедаквилина через почки незначительно (<0,001%). По результатам популяционного фармакокинетического анализа пациентов, получавших по 200 мг бедаквилина 3 раза в неделю, клиренс креатинина не оказывал влияние на фармакокинетические параметры бедаквилина. Поэтому предполагается, что почечная недостаточность легкой или умеренной степени не будет иметь клинически значимое влияние на фармакокинетику бедаквилина. У пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²) или терминальной стадией почечной недостаточности с необходимостью применения гемодиализа или перитонеального диализа концентрация бедаквилина может увеличиваться за счет изменения всасывания, распределения и метаболизма бедаквилина на фоне нарушения функции почек. Так как бедаквилин в значительной степени связывается с белками плазмы, эффективность гемодиализа или перитонеального диализа для удаления его из плазмы будет низкой.

Пациенты с недостаточностью функции печени. После однократного приема бедаквилина (400 мг) у 8 пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по шкале Чайлд-Пью), AUC_{672 ч} для бедаквилина и М2 была примерно на 20% ниже по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. Фармакокинетика бедаквилина у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью не изучалась.

ВИЧ-инфицированные пациенты. Данные о фармакокинетике бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов ограничены.

Расовая/этническая принадлежность. Данные популяционного фармакокинетического анализа у пациентов с МЛУ-ТБ, получавших бедаквилин, свидетельствуют о том, что системная экспозиция (AUC) бедаквилина у афроамериканцев на 34% ниже, чем у пациентов других расовых категорий. Это снижение экспозиции не является клинически значимым, также не наблюдается четкой взаимосвязи между экспозицией бедаквилина и ответом на лечение в клинических испытаниях у больных с МЛУ-ТБ. Кроме того, степень ответа была сопоставима у пациентов различных расовых категорий, которые завершили 24 недельное лечение бедаквилином.

Беременность. Безопасность бедаквилина при беременности не установлена, поэтому он противопоказан к применению у беременных женщин.

Период лактации. Данных о выделении бедаквилина или его метаболитов с грудным молоком нет. Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Категория действия на плод по FDA — B.

Исследования репродукции у животных (крысы, кролики) не выявили неблагоприятное влияние бедаквилина на плод. Адекватные и строго контролируемые исследования применения бедаквилина у беременных женщин не проведены.

Применение бедаквилина при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли бедаквилин и его метаболит в молоко женщин, но исследования у крыс показали, что ЛС концентрируется в грудном молоке. У крыс, получавших бедаквилин в дозах, равных или превышающих в 2 раза клиническую дозу (на основе сравнения AUC) концентрации в молоке были в 6 и 12 раз выше, чем C_max в плазме матери. У детенышей этих крыс наблюдалось снижение массы тела в сравнении с контрольными животными в течение всего периода лактации. Бедаквилин не следует применять в период кормления грудью из-за возможности неблагоприятных реакций у грудных детей, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.

Противотуберкулезное средство. Бедаквилина фумарат — белый или почти белый порошок, практически нерастворим в водных средах.

Бедаквилин показан к применению у взрослых пациентов (≥18 лет) в составе комбинированной терапии туберкулеза легких, вызванного штаммами Mycobacterium tuberculosis с множественной лекарственной устойчивостью. Бедаквилин следует использовать в случае, когда не может быть назначен другой эффективный режим терапии при устойчивости возбудителя или непереносимости ЛС.

Беременность. Безопасность бедаквилина при беременности не установлена, поэтому он противопоказан к применению у беременных женщин.

Период лактации. Данных о выделении бедаквилина или его метаболитов с грудным молоком нет. Данные о применении бедаквилина у женщин в период лактации отсутствуют, поэтому его применение в период грудного вскармливания противопоказано.

Категория действия на плод по FDA — B.

Исследования репродукции у животных (крысы, кролики) не выявили неблагоприятное влияние бедаквилина на плод. Адекватные и строго контролируемые исследования применения бедаквилина у беременных женщин не проведены.

Применение бедаквилина при беременности возможно только в случае, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода.

Неизвестно, экскретируется ли бедаквилин и его метаболит в молоко женщин, но исследования у крыс показали, что ЛС концентрируется в грудном молоке. У крыс, получавших бедаквилин в дозах, равных или превышающих в 2 раза клиническую дозу (на основе сравнения AUC) концентрации в молоке были в 6 и 12 раз выше, чем C_max в плазме матери. У детенышей этих крыс наблюдалось снижение массы тела в сравнении с контрольными животными в течение всего периода лактации. Бедаквилин не следует применять в период кормления грудью из-за возможности неблагоприятных реакций у грудных детей, за исключением случаев, когда польза для матери превышает потенциальный риск для новорожденного.

Удлинение интервала QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования); декомпенсированная сердечная недостаточность; у пациентов с личным или семейным анамнезом врожденного удлинения интервала QT или с развитием аритмии по типу torsade de pointes; у пациентов с брадиаритмией, в т.ч. в анамнезе; у пациентов с электролитными нарушениями (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия); у пациентов с гипотиреозом, в т.ч. в анамнезе; одновременное применение с ЛС, удлиняющими интервал QT; совместное применение с лопинавиром/ритонавиром; у больных пожилого возраста (65 лет и старше).

Не следует использовать бедаквилин для лечения латентной инфекции, вызванной Mycobacterium tuberculosis, лекарственно-чувствительного туберкулеза, внелегочного туберкулеза, инфекций, вызванных нетуберкулезными микобактериями.

Безопасность и эффективность бедаквилина в лечении ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ не установлена, клинические данные ограничены.

Гиперчувствительность к бедаквилину; беременность; период лактации (грудное вскармливание); детский и подростковый возраст до 18 лет; тяжелая почечная недостаточность (Cl креатинина ≤30 мл/мин/1,73 м²); тяжелая печеночная недостаточность (в связи с отсутствием клинических данных по безопасности в этой группе).

Нежелательные побочные реакции на бедаквилин были определены на основании объединенных данных (335 пациентов), получавших бедаквилин в составе комбинированного режима противотуберкулезной терапии в проведенных контролируемых и неконтролируемых клинических исследованиях. Наиболее частыми побочными реакциями во время лечения были тошнота (35,3% в группе бедаквилина и 25,7% в группе плацебо); боль в суставах (29,4 в группе бедаквилина и 20% в группе плацебо); головная боль (23,5 в группе бедаквилина и 11,4% в группе плацебо); рвота (20,6 в группе бедаквилина и 22,9% в группе плацебо) и головокружение (12,7 в группе бедаквилина и 11,4% в группе плацебо).

Нежелательные реакции на бедаквилин перечислены в соответствии с системами классов органов и частотой развития (очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1 /100); редко (от ≥1/10000 до <1 /1000); очень редко (<1/10000)):

Нарушения со стороны нервной системы (ЦНС) : очень часто — головная боль, головокружение.

Нарушения со стороны ССС: часто — удлинение интервала QT на ЭКГ.

Нарушения со стороны ЖКТ: очень часто — тошнота, рвота; часто — диарея.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности трансаминаз (АЛТ, ACT).

Нарушения со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в суставах; часто — боль в мышцах.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в различных условиях, частота возникновения неблагоприятных реакций, наблюдаемых в ходе клинических исследований ЛС, не может непосредственно сравниваться с частотой побочных эффектов в других клинических исследованиях и может не отражать частоту этих эффектов в клинической практике.

Неблагоприятные реакции при применении бедаквилина были выявлены на основании объединенных данных по безопасности, полученных при лечении 335 больных, получавших бедаквилин в течение 8 нед (исследование 2) и 24 нед (исследования 1 и 3) в предлагаемой дозе. Исследования 1 и 2 — рандомизированные двойные слепые, плацебо-контролируемые исследования у пациентов с диагностированным легочным туберкулезом с множественной лекарственной устойчивостью (МЛУ-ТБ). В исследованиях 1 и 2 пациенты получали бедаквилин или плацебо в сочетании с другими ЛС, которые используются для лечения МЛУ-ТБ. Исследование 3 — открытое несравнительное исследование с применением бедаквилина у ранее леченных пациентов с легочным МЛУ-ТБ.

В исследовании 1 35% больных были темнокожие, 17,5% — латиноамериканцы, 12,5% — белокожие, 9,4% — азиаты и 25,6% — другой расы. Восемь из 79 (10,1%) пациентов в группе бедаквилина и 16 из 81 (19,8%) пациентов в группе плацебо были ВИЧ-инфицированными. Семь (8,9%) больных, получавших бедаквилин, и шесть (7,4%) больных в группе плацебо выбыли из исследования 1 из-за развития побочных эффектов.

Далее приведены побочные эффекты, которые были зарегистрированы в исследовании 1 и отмечавшиеся у больных, принимавших бедаквилин (N=79) чаще, чем при приеме плацебо (N=81).

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта (N/%) при приеме бедаквилина, в скобках — аналогичные данные в группе плацебо.

Тошнота 30/38% (26/32%), артралгия 26/33% (18/22%), головная боль 22/28% (10/12%), кровохарканье 14/18% (9/11%), боль в груди 9/11% (6/7%), анорексия 7/9% (3/4%), повышение трансаминаз^* 7/9% (1/1%), сыпь 6/8% (3/4%), увеличение амилазы крови 2/3% (1/1%).

^* — термин «повышение трансаминаз» включает увеличение активности трансаминаз, увеличение активности АСТ, увеличение активности АЛТ, повышение активности печеночных ферментов, нарушение функции печени.

В неконтролируемом исследовании 3 никаких дополнительных побочных реакций выявлено не было.

В исследованиях 1 и 2 увеличение уровня аминотрансфераз по крайней мере в 3 раза выше ВГН, выявлялось чаще в группе лечения бедаквилином (11/102 [10,8%] против 6/105 [5,7%]), чем в группе плацебо. В исследовании 3 у 22/230 (9,6%) пациентов уровень АЛТ или АСТ был ≥3 ВГН в течение всего периода лечения.

Бедаквилин in vitro не оказывает значимое воздействие на активность известных изоферментов семейства цитохрома Р450 (см. «Фармакология. Фармакокинетика. Метаболизм.»).

CYP3A4 является основным изоферментом семейства цитохрома Р450, принимающим участие в метаболизме бедаквилина и образовании М2 in vitro. Поэтому содержание бедаквилина в плазме крови может уменьшиться при совместном применении с индукторами CYP3A4 и увеличиться при совместном назначении с ингибиторами CYP3A4.

Антибиотики группы рифампицина и другие индукторы CYP3A4. В исследовании лекарственного взаимодействия бедаквилина (300 мг однократно) и рифампицина (по 600 мг в сутки 21 день) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина снизилась на 52%. В связи с возможностью уменьшения терапевтического эффекта бедаквилина по причине снижения его системного действия, следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других сильных индукторов CYP3A4, назначаемых системно (эфавиренз, этравирин, карбамазепин, фенитоин, зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)) (см. «Меры предосторожности»).

Кетоконазол и другие ингибиторы CYP3A4. При совместном применении кетоконазола (по 400 мг 4 дня) и бедаквилина (по 400 мг в сутки в течение 14 дней) у здоровых добровольцев AUC бедаквилина увеличилась на 22%, C_max и C_min на 9 и 33% соответственно. В связи с потенциальным риском возникновения нежелательных реакций за счет увеличения терапевтического действия бедаквилина, следует избегать длительного совместного применения (более 14 дней) бедаквилина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4 (ципрофлоксацин, эритромицин, флуконазол, кларитромицин, кетоконазол, ритонавир), назначаемыми системно. В случае необходимого совместного применения рекомендуется более частый мониторинг ЭКГ и активности печеночных трансаминаз (см. «Меры предосторожности»).

Другие противотуберкулезные препараты. Совместное применение бедаквилина (400 мг в сутки) с изониазидом (300 мг в сутки 5 дней)/пиразинамидом (1000 мг в сутки 5 дней) у здоровых добровольцев в течение 14 суток не вызвало клинически значимых изменений AUC бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении бедаквилина с изониазидом или пиразинамидом коррекция дозы не требуется.

Противомикробные ЛС. Совместное применение многократных доз бедаквилина (400 мг в сутки) с многократными дозами изониазида/пиразинамида (300 мг/2000 мг в сутки) у здоровых добровольцев не вызвало клинически значимых изменений экспозиции (AUC) бедаквилина, изониазида или пиразинамида. При совместном применении бедаквилина с изониазидом или пиразинамидом коррекция дозы не требуется.

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании у больных МЛУ-ТБ не наблюдалось значительное влияние бедаквилина на фармакокинетику этамбутола, канамицина, пиразинамида, офлоксацина или циклосерина при их совместном применении.

Антиретровирусные ЛС. В исследовании лекарственного взаимодействия между бедаквилином (400 мг однократно) и комбинацией лопинавир (400 мг)/ритонавир (100 мг) в режиме приема 2 раза в сутки в течение 24 дней у здоровых добровольцев AUC бедаквилина возросла на 22%. Следует назначать бедаквилин совместно с комбинацией лопинавир/ритонавир с осторожностью только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации ЛС (см. «Меры предосторожности»).

Совместное применение невирапина (200 мг 2 раза в сутки 4 нед) с бедаквилином (400 мг однократно) не вызывало клинически значимые изменения содержания бедаквилина в плазме крови.

Клинические данные по совместному применению антиретровирусных ЛС и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ отсутствуют (см. «Меры предосторожности»).

Эфавиренз. Сочетанное применение разовой дозы бедаквилина 400 мг и 600 мг эфавиренза ежедневно в течение 27 дней у здоровых добровольцев приводило примерно к 20% снижению в AUC_inf бедаквилина; C_max бедаквилина не изменялась. AUC и C_max основного метаболита бедаквилина (М2) увеличивались на 70 и 80% соответственно. Эффект эфавиренца на фармакокинетику бедаквилина и М2 в равновесном состоянии не был оценен. Одновременного применения бедаквилина и эфавиренза или других умеренных индукторов CYP3A следует избегать.

ЛС, удлиняющие интервал QT. Информация о возможном фармакодинамическом взаимодействии между бедаквилином и ЛС, удлиняющими интервал QT, ограничена.

Наблюдался аддитивный или синергический эффект в отношении удлинения интервала QT при совместном применении бедаквилина с ЛС, которые удлиняют интервал QT. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия кетоконазола и бедаквилина после повторного совместного приема ЛС наблюдалось более значительное влияние на QTc, чем после повторного приема каждого из этих ЛС по отдельности.

В открытом исследовании фазы 2 отмечается удлинение интервала QT у 17 пациентов при добавлении в схему лечения клофазимина 24 нед (на 31,9 мс), по сравнению с пациентами, в схеме которых не использовался клофазимин (на 12,3 мс).

Внутрь.

Лечение должно осуществляться под непосредственным наблюдением специалиста.

Штаммы М. tuberculosis, выделенные от пациента, у которого не произошла конверсия мокроты на фоне терапии или отмечен случай рецидива после завершения лечения, должны быть исследованы на чувствительность к бедаквилину (МИК).

Влияние на летальность. В рандомизированном клиническом исследовании С208 фазы 2 было отмечено увеличение уровня летальности в группе бедаквилина (10/79) по сравнению с группой плацебо (3/81). В группе бедаквилина во всех 5 случаях смерти от туберкулеза не достигнута конверсия мокроты при последнем обследовании. В остальных случаях причинами смерти в группе бедаквилина были алкогольное отравление, гепатит/цирроз печени, септический шок, перитонит, нарушение мозгового кровообращения, дорожно-транспортное происшествие. Один случай смерти из 10 в группе бедаквилина наступил в период первых 24 нед терапии. Остальные 9 случаев летальности у пациентов в группе бедаквилина произошли после окончания приема бедаквилина (в диапазоне 86–911 дней, медиана времени развития смерти составила 344 дня после приема последней дозы). Наблюдаемый дисбаланс летальности между двумя группами необъясним. Значимая корреляция между летальностью и конверсией мокроты, рецидивом, данными чувствительности к другим противотуберкулезным ЛС, ВИЧ-статусом или тяжестью заболевания не выявлена. Во время клинического исследования у пациентов, которые умерли, не наблюдалось значительное удлинение интервала QTc или клинически значимые аритмии.

В открытом исследовании С209 фазы 2 16 из 233 (6,9%) пациентов умерли, у 9 пациентов причина смерти — туберкулез, из них у 8 пациентов имелся риск развития неблагоприятной динамики или рецидив процесса. В остальных случаях смерть была от других причин.

Влияние на удлинение интервала QT. В контролируемом исследовании фазы 2 наблюдалось среднее увеличение QT, с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF), начиная с 1 нед терапии (в группе бедаквилина — на 9,9 мс и на 3,5 мс в группе плацебо). Наибольшее увеличение среднего значения QTcF в течение 24-х нед терапии наблюдалось на 18-й нед и составило 15,7 мс в группе приема бедаквилина в сравнении с 6,2 мс в группе плацебо. После окончания приема бедаквилина (т.е. после 24-й нед) интервал QTcF не достиг нормальных величин в данной группе.

В открытом исследовании С209 фазы 2 у пациентов, в схеме лечения которых были другие противотуберкулезные ЛС, влияющие на удлинение интервала QTcF, включая клофазимин, наблюдалось увеличение интервала пропорционально количеству препаратов в схеме лечения. У пациентов, в схеме лечения которых был только бедаквилин, как ЛС влияющее на удлинение интервала QTcF, максимально увеличение интервала составляло 23,7 мс и не превышало 480 мс. У пациентов, имеющих по крайней мере 2 препарата в схеме лечения с побочным действием на интервал QTcF, отмечалось максимальное увеличение интервала на 30,7 мс, удлинение интервала свыше 500 мс наблюдалось у одного пациента. Случаи развития полиморфной желудочковой тахикардии torsade de pointes не зарегистрированы. Данные об изменении интервала QTcF при совместном применении бедаквилина и клофазимина см. «Взаимодействие».

В ходе клинических исследований не отмечена четкая корреляция клинически значимого удлинения интервала QT или нарушения сердечного ритма среди пациентов с летальным исходом (см. «Побочные действия», «Взаимодействие»).

Перед началом терапии бедаквилином и затем ежемесячно необходимо проведение ЭКГ-исследования для динамического контроля за интервалом QTcF.

Перед началом терапии бедаквилином необходимо провести оценку концентрации калия, магния и кальция сыворотки крови и скорректировать показатели в случае отклонения от нормальных значений. Последующий мониторинг электролитов рекомендуется проводить ежемесячно.

Начало терапии бедаквилином не рекомендуется у пациентов со следующими состояниями, за исключением случаев, когда преимущества применения бедаквилина превышают потенциальные риски:

- интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >450 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования);

- декомпенсированная сердечная недостаточность;

- личный или семейный анамнез врожденного удлинения интервала QT или развитие аритмии по типу torsade de pointes;

- брадиаритмия, в т.ч. в анамнезе;

- электролитные нарушения (гипокальциемия, гипомагниемия, гипокалиемия);

- гипотиреоз, в т.ч. в анамнезе.

Отсутствуют данные по применению бедаквилина у пациентов с желудочковыми аритмиями и инфарктом миокарда в анамнезе.

Терапию бедаквилином и любыми другими ЛС, удлиняющими интервал QT, следует прекратить, если у пациента развиваются клинически значимая желудочковая аритмия или интервал QT с коррекцией по формуле Фредерика (QTcF) >500 мс (с подтверждением при помощи повторного ЭКГ-исследования). Следует проводить частый ЭКГ мониторинг до тех пор, пока значение интервала QT не вернется к норме. В случае развития приступа кратковременной потери сознания необходимо проведение ЭКГ исследования для подтверждения удлинения интервала QT.

При совместном применении бедаквилина с ЛС, вызывающими удлинение интервала QT (в частности с антибиотиками группы фторхинолонов, макролидов, клофазимином), следует проявлять осторожность, т.к. нельзя исключать аддитивный или синергический эффект, который может приводить к значительному удлинению интервала QT. В случае, если совместное применение таких ЛС с бедаквилином необходимо, рекомендуется клиническое наблюдение пациента, в т.ч. регулярный мониторинг ЭКГ (см. «Взаимодействие»).

Совместное применение с индукторами/ингибиторами CYP3A4. Следует избегать совместного применения бедаквилина и антибиотиков группы рифампицина (рифампицин, рифапентин и рифабутин) или других сильных индукторов CYP3A4, назначаемых системно, т.к. возможно снижение его терапевтического действия (см. «Взаимодействие»).

Следует избегать одновременного приема бедаквилина с умеренными или сильными ингибиторами CYP3A4, назначаемыми системно, более 14 дней подряд, т.к. возможно увеличение времени терапевтического действия бедаквилина и риска возникновения нежелательных реакций. В случае необходимости более длительного (≥14 суток) приема ингибиторов CYP3A4 с бедаквилином необходима оценка отношения риска к пользе такой комбинации ЛС и адекватный мониторинг возможных нежелательных реакций, связанных с применением бедаквилина (см. «Взаимодействие»).

Следует назначать бедаквилин совместно с лопинавиром/ритонавиром с осторожностью — только после оценки отношения риска к пользе такой комбинации ЛС и при регулярном мониторинге возможных нежелательных реакций, связанных с применением бедаквилина.

Гепатотоксичность. На фоне терапии бедаквилином (в комбинации с другими противотуберкулезными ЛС) в клинических исследованиях отмечены более частые побочные реакции со стороны печени в сравнении с комбинированным режимом терапии противотуберкулезными ЛС без добавления бедаквилина (плацебо): в клиническом исследовании С208 увеличение активности аминотрансфераз в крови более чем в 3 раза выше ВГН встречалось чаще в группе бедаквилина 11/102 (10,8 %), чем в группе плацебо 6/105 (5,7%). В группе бедаквилина большинство случаев было зарегистрировано в период первых 24 нед терапии и данные случаи были обратимыми.

Во 2 стадии исследования С208 повышение активности аминотрансфераз в крови наблюдалось у 7/79 (8,9%) пациентов в группе бедаквилина и у 1/81 (1,2%) пациентов в группе плацебо (см. «Побочные действия»). В связи с этим следует проводить мониторинг клинического состояния пациента и биохимический анализ крови с определением активности печеночных ферментов (ACT, АЛТ) и показателей холестаза (уровень ЩФ, билирубина) перед началом терапии бедаквилином, ежемесячно в процессе лечения и при необходимости чаще.

У пациентов, принимающих бедаквилин, при появлении ранее не документированных клинически значимых изменений функциональных показателей работы печени или дальнейшее ухудшение ее функции (оцененной по уровню ACT, AЛT и/или билирубина), а также наличие клинических симптомов (таких как усталость, анорексия. тошнота, желтуха, потемнение мочи, гепатомегалия) необходимо проводить особо тщательное наблюдение за больным и следовать алгоритму купирования побочных реакций.

Если активность аминотрансфераз (AЛT, ACT) превышает ВГН в 5 раз, то необходимо пересмотреть режим терапии и прекратить прием бедаквилина и/или прием гепатотоксичных ЛС.

Прием бедаквилина необходимо прекратить при повышении активности аминотрансфераз, сопровождаемом повышением общего билирубина более чем в 2 раза больше ВГН; при повышении активности аминотрансфераз более, чем в 8 раз больше ВГН; при повышении активности аминотрансфераз более чем в 5 раз выше ВГН, сохраняющееся в течение 2 нед.

В период применения бедаквилина следует избегать прием алкоголя и ЛС, обладающих гепатотоксическим эффектом.

Серьезные побочные реакции. Необходимо информировать больных о том, что при применении бедаквилина могут возникнуть следующие серьезные побочные эффекты: летальный исход, нарушение сердечного ритма, гепатит. Кроме того, следует сообщить пациентам о других возможных побочных эффектах: тошнота, боль в суставах, головная боль, повышение амилазы крови, кровохарканье, боль в грудной клетке, анорексия, сыпь. Может понадобиться дополнительное исследование для контроля или снижения вероятности побочных эффектов.

Педиатрические пациенты (<18 лет). Безопасность и эффективность бедаквилина у детей и подростков моложе 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Данные о применении бедаквилина у пожилых пациентов (n=2) ограничены.

Пациенты с почечной недостаточностью. Исследования бедаквилина проводили, главным образом, среди пациентов с нормальной функцией почек. Для пациентов с легкой или умеренной почечной недостаточностью коррекция дозы не требуется. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности, требующей гемо- или перитонеального диализа, бедаквилин применять не рекомендовано (см. «Фармакокинетика»).

Пациенты с печеночной недостаточностью. Фармакокинетические свойства бедаквилина оценивали в исследованиях однократного приема у пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс В по шкале Чайлд-Пью). У пациентов с легкой или умеренной печеночной недостаточностью изменение в режиме дозирования бедаквилина не требуется. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью эффективность и безопасность бедаквилина не изучена и применять его в данной группе пациентов не рекомендовано (см. «Фармакокинетика»).

ВИЧ-инфицированные пациенты. Отсутствует опыт совместного применения антиретровирусных ЛС и бедаквилина у ВИЧ-инфицированных пациентов с МЛУ-ТБ, и имеются ограниченные клинические данные об использовании бедаквилина у пациентов (n=22) с ВИЧ-инфекцией и МЛУ-ТБ, не принимающих антиретровирусную терапию.

Пациенты с внелегочным туберкулезом. У пациентов с поражением ЦНС и при костно-суставной форме туберкулеза эффективность и безопасность бедаквилина не изучены.

Пациентам различных этнических групп коррекция дозы не требуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. При возникновении побочных реакций со стороны ЦНС на фоне применения бедаквилина пациентам рекомендуется воздержаться от управления автотранспортом и занятий другими потенциально опасными видами деятельности, требующих повышенной концентрации внимания, быстроты психомоторных и двигательных реакций.

Информация о случаях намеренной или случайной острой передозировки бедаквилина отсутствует. В исследовании с участием 44 здоровых добровольцев, получавших однократно 800 мг бедаквилина, побочные реакции соответствовали тем, которые наблюдались при приеме рекомендуемой дозы (см. «Побочные действия»).

Лечение. Опыт лечения острой передозировки бедаквилина отсутствует. В случае преднамеренной или случайной передозировки следует принимать общие меры поддержания основных жизненно важных функций и проводить ЭКГ-мониторинг интервала QT. Неабсорбировавшийся бедаквилин может быть удален при приеме активированного угля. Поскольку бедаквилин в значительной степени связывается с белками, эффективность диализа для удаления бедаквилина из плазмы будет низкой. По возможности следует продолжать клиническое наблюдение за пациентом.

Таблетки бедаквилина содержат лактозу. Поэтому их нельзя назначать при врожденной непереносимости лактозы, дефиците лактазы, глюкозо-галактозной мальабсорбции.