Белатацепт* (Belatacept)

Фармакодинамика

Белатацепт селективно модулирует ключевой костимулирующий сигнал, необходимый для полной активации Т-лимфоцитов. Активированные Т-лимфоциты являются основными медиаторами иммунологического ответа отторжения трансплантированного органа. Для полной активации Т-лимфоцитов требуется 2 сигнала от антигенпрезентирующих клеток: первый — через распознавание специфического антигена рецепторами Т-клеток (сигнал 1); второй (неспецифический) костимулирующий сигнал за счет связывания молекул CD80 и CD86, экспрессированных на поверхностной мембране с рецепторами CD28, экспрессированными на мембране Т-лимфоцитов. Белатацепт специфически блокирует взаимодействие CD28 с CD80 и CD86, селективно ингибируя ключевой костимулирующий сигнал, необходимый для активации Т-лимфоцитов. В результате модификации фрагмента CTLA-4 белатацепт более активно связывается с молекулами CD80 и CD86, чем исходная форма CTLA4-IgGl. Это позволяет добиться уровня иммуносупрессии, необходимого для подавления реакции отторжения трансплантата и предупреждения его дисфункции.

В исследованиях in vitro белатацепт ингибировал пролиферацию Т-лимфоцитов и снижал продукцию цитокинов (ИЛ-2, интерферон-γ, ИЛ-4 и ФНО-альфа). Ингибирование ответа Т-лимфоцитов на аллогенный антиген является важнейшим фактором предотвращения отторжения трансплантата. В доклинических исследованиях по пересадке почки у приматов белатацепт в виде монотерапии или в комбинации со стандартной терапией значительно увеличивал время жизни трансплантата по сравнению с плацебо, уменьшая выработку антител против антигенов донорского органа.

Фармакокинетика

Ниже приведены значения фармакокинетических параметров (средние значения и доверительные интервалы) у здоровых добровольцев после однократного введения 10 мг/кг (n=15); пациентов с пересаженной почкой после многократных введений 10 мг/кг¹ (n=14) и пациентов с пересаженной почкой после многократных введений 5 мг/кг² (n=14).

С_mах (мкг/мл): 300±77 (190–492); 247±68 (161–340) и 139±28 (80–176).

AUC³(мкг·ч/мл): 26398±5175 (18964–40684); 22252±7868 (13575–42144) и 14090±3860 (7906–20510).

T_1/2 (дни): 9,8±2,8 (6,4–15,6); 9,8±3,2 (6,1–15,1) и 8,2±2,4 (3,1–11,9).

Системный клиренс (мл/ч/кг): 0,39±0,07 (0,25–0,53); 0,49±0,13 (0,23–0,7) и 0,51±0,14 (0,33–0,75).

Кажущийся V_ss (л/кг): 0,09±0,02 (0,07–0,15); 0,11±0,03 (0,067–0,17) и 0,12±0,03 (0,09–0,17).

¹Дозу 10 мг/кг вводили в 1 день — день операции, до проведения трансплантации; 5, 14 и 28 день после трансплантации.

²Дозу 5 мг/кг вводили 1 раз в 4 нед (±3 дня), начиная с конца 16-й нед после трансплантации.

³Для пациентов с пересаженной почкой AUC определяли после многократных введений с интервалами 4 нед.

Фармакокинетика белатацепта у здоровых добровольцев и пациентов с пересаженной почкой была сопоставима. При однократной в/в инфузии здоровым добровольцам наблюдалось пропорциональное увеличение значений С_mах и AUC в интервале доз от 1 до 20 мг/кг. Концентрация в сыворотке крови достигает равновесного состояния на 8-й нед при назначении в раннем посттрансплантационном периоде и остается стабильной при постоянной терапии в течение 6 мес. При определении через 1, 4 и 6 мес после трансплантации средние значения С_min составили 22,7 (11,1–45,2); 7,6 (2,1–18) и 4 (1,5–6,6) мкг/мл соответственно.

Фармакокинетика белатацепта не изменялась при его применении в течение 1 года после трансплантации почки. С_min белатацепта поддерживались в течение 5 лет после трансплантации на фоне рекомендуемого режима терапии белатацептом.

Системная кумуляция белатацепта в организме была минимальной при продолжительном повторном введении препарата в дозе 5–10 мг/кг с интервалами в 1 мес.

Фармакокинетика у особых категорий пациентов

Было выявлено, что более высокий клиренс белатацепта наблюдается у пациентов с повышенной массой тела.

Возраст, пол, раса, функция почек (оценка по значению гломерулярной фильтрации), функция печени (оценка по концентрации альбуминов), сахарный диабет и проведение сеансов диализа не влияют на клиренс белатацепта.

Не существует достаточных сведений о применении белатацепта у беременных женщин. Белатацепт может применяться при беременности, только если потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Также нет данных о том, проникает ли белатацепт в грудное молоко. В связи с этим кормить грудью при применении белатацепта не следует.

Категория действия на плод по FDA — C.

Иммунодепрессивное средство. Белатацепт представляет собой растворимый белок, состоящий из модифицированного внеклеточного домена антигена-4 цитотоксических Т-лимфоцитов (CTLA-4), в котором была произведена замена двух аминокислот (лейцина в 104 позиции на глутаминовую кислоту, аланина в 29 позиции — на тирозин), связанного с частью Fc фрагмента IgG1 человека. Белатацепт является рекомбинатным белком, получаемым с использованием методов генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих.

Белатацепт в комбинации с ГКС и микофенолата мофетилом применяется для профилактики отторжения трансплантата почки у взрослых. Перед началом данной терапии рекомендуется назначение антагониста рецепторов ИЛ-2 (базиликсимаб).

Не существует достаточных сведений о применении белатацепта у беременных женщин. Белатацепт может применяться при беременности, только если потенциальная польза применения для матери превышает потенциальный риск для плода.

Также нет данных о том, проникает ли белатацепт в грудное молоко. В связи с этим кормить грудью при применении белатацепта не следует.

Категория действия на плод по FDA — C.

Белатацепт следует с осторожностью применять у пациентов хроническими рецидивирующими инфекциями; состояниями, предрасполагающими к инфекциям (сахарный диабет). Введение белатацепта следует прекратить в случае развития инфекционного заболевания.

Гиперчувствительность к белатацепту; серонегативный или неустановленный серологический статус в отношении вируса Эпштейна-Барр; период лактации; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не установлены).

Ниже перечислены нежелательные лекарственные реакции (НЛР) при применении белатацепта в клинических исследованиях. НЛР представлены по органам и системам и частоте: очень часто (≥10%); часто (≥1% и <10%); нечасто (≥0,1% и <1%); редко (≥0,01% и <0,1%).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции мочевыводящих путей, инфекции верхних дыхательных путей, бронхит, назофарингит, ЦМФ-инфекция; часто — сепсис, гастроэнтерит, простой и опоясывающий герпес, кандидоз, в т.ч. полости рта, грипп, инфекции нижних дыхательных путей, пневмония, ринит, синусит, пиелонефрит, раневые инфекции, полиомавирусные инфекции, онихомикоз, вирусный гастроэнтерит, воспаление подкожной клетчатки, разноцветный лишай, инфекция, вызванная Escherichia coli, локализованные инфекции; нечасто — нефропатия, вызванная полиомавирусом, генитальный герпес, стафилококковые инфекции, ЦМФ-колит, прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия, грибковая инфекция ЦНС.

Доброкачественные и злокачественные опухоли (включая кисты и полипы): часто — кожные папилломы, плоскоклеточный рак кожи, базальноклеточный рак, лимфоцеле; нечасто — лимфопролиферативные нарушения, вызванные вирусом Эпштейна-Барр.

Со стороны органов кроветворения: очень часто — анемия, лейкопения; часто — тромбоцитопения, нейтропения, лейкоцитоз, лимфопения, полицитопения; нечасто — моноцитопения.

Со стороны иммунной системы: часто — снижение концентрации IgG, снижение концентрации IgМ.

Метаболические нарушения: очень часто — гипофосфатемия, гипокалиемия, гиперкалиемия, дислипидемия, гипергликемия, гипокальциемия, гиперхолестеринемия; часто — гипомагниемия, гиперурикемия, увеличение или снижение массы тела, ацидоз, сахарный диабет, дегидратация.

Психические расстройства: очень часто — бессонница, тревожность.

Неврологические расстройства: очень часто — головная боль; очень часто — тремор, парестезия; нечасто — энцефалит, синдром Гийена-Барре.

Со стороны ССС: очень часто — артериальная гипертензия, артериальная гипотензия; часто — венозный тромбоз, тахикардия, брадикардия, гематомы, фибрилляция предсердий.

Со стороны органов дыхания: очень часто — кашель, диспноэ; часто — охриплость, боли в ротовой полости и гортани, отек легкого.

Со стороны ЖКТ: очень часто — запор, диарея, тошнота, рвота, абдоминальные боли; часто — стоматит, в т.ч. афтозный, диспепсия, гастрит; нечасто — желудочно-кишечные расстройства.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — повышение активности печеночных ферментов, цитолитический гепатит.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — акне, зуд, алопеция, сыпь, гипергидроз, повышенное ночное потоотделение, повреждения кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — артралгия, боли в спине, боли в конечностях; часто — миалгия, мышечно-скелетная боль.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — повышение концентрации креатинина, протеинурия, дизурия, дисфункция трансплантата почки; часто — некроз почечных канальцев, хроническая нефропатия трансплантата почки, тромбоз почечной вены, гематурия, протеинурия, гидронефроз, почечная недостаточность, недержание мочи; часто — тромбоз почечной артерии.

Общие симптомы и реакции в месте введения: очень часто — боль при введении, боль в месте введения, периферические отеки, лихорадка; часто — утомляемость, плохое самочувствие, боли в груди, расхождение краев раны, тромбоз артериовенозной фистулы.

В клинических исследованиях более чем у 2% пациентов к 3-му году применения белатацепта наблюдались следующие серьезные нежелательные реакции: инфекции мочевыводящих путей, ЦМФ-инфекция, лихорадка, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, пиелонефрит, диарея, гастроэнтерит, дисфункция трансплантанта почки, лейкопения, пневмония, анемия, базальноклеточный рак, дегидратация.

Самыми частыми нежелательными реакциями (более чем у 20% пациентов) к 3-му году применения белатацепта были диарея, анемия, инфекции мочевыводящих путей, переферические отеки, запор, артериальная гипертензия, лихорадка, тошнота, дисфункция трансплантанта, кашель, рвота, лейкопения, гипофосфатемия и головная боль.

Нежелательные реакции, такие как почечная тромбоэмболия и ЦМФ-инфекция, развившиеся на 3-м году лечения белатацептом, привели к прерыванию терапии или отмене препарата более чем у 1% пациентов.

Белатацепт представляет собой рекомбинатный белок, который не метаболизируется с помощью ферментных систем цитохрома Р450 и УДФ-ГТ, в связи с чем не предполагается наличие у него способности вызывать ингибирование или индукцию этих ферментов. Кроме того, при изменении активности изоферментов системы цитохрома Р450 или УДФ-ГТ в результате приема сопутствующих препаратов не ожидается влияние на метаболизм и выведение белатацепта.

При введении дозы микофенолата мофетила продолжительность жизни микофенольной кислоты (активного метаболита микофенолата мофетила) приблизительно на 40% выше при совместном назначении с белатацептом, чем при совместном применении с циклоспорином, поскольку белатацепт не препятствует гепатоэнтеральной рециркуляции микофенольной кислоты. Клиническая значимость увеличения продолжительности жизни микофенольной кислоты неизвестна.

Иммуносупрессивная терапия снижает эффект вакцинации.

Белатацепт нельзя вводить одновременно с другими препаратами через одну инфузионную систему.

В/в.

Посттрансплантационное лимфопролиферативное расстройство

При назначении белатацепта повышается риск развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания (в первую очередь с вовлечением ЦНС). Следует уделять особое внимание пациентам с впервые выявленными симптомами неврологических и когнитивных расстройств и изменениями поведения, а также при ухудшении уже имевшейся подобной симптоматики.

В клинических исследованиях применение белатацепта у пациентов серонегативных по вирусу Эпштейна-Барр приводило к значительно более высокой частоте возникновения посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания по сравнению с серопозитивными пациентами. Ввиду этого перед назначением белатацепта следует определить серологический статус пациента по этому вирусу. Противопоказано применение белатацепта у пациентов с серонегативным или неустановленным серологический статусом.

Другими факторами риска развития посттрансплантационного лимфопролиферативного заболевания являются ЦМФ-инфекция и применение антилимфоцитарных ЛС в случае развития реакции острого отторжения трансплантата. Следует соблюдать осторожность при применении этих ЛС. Рекомендуется проводить профилактику ЦМФ-инфекции как минимум в течение 3 мес после операции трасплантации почки.

Инфекции

Использование иммунодепрессантов, включая белатацепт, может повысить чувствительность к бактериальным, вирусным, грибковым и протозойным инфекциям, включая оппортунистические, туберкулез, герпес, которые могут приводить к серьезным, в т.ч. фатальным, последствиям. Профилактику ЦМФ-инфекции рекомендуется проводить в течение не менее 3 мес после трансплантации, особенно у пациентов группы риска. Профилактику пневмоцистной пневмонии рекомендуется проводить в течение не менее 6 мес после трансплантации. Перед назначением белатацепта необходимо проводить кожную туберкулиновую пробу для выявления наличия туберкулезной инфекции. При наличии положительной реакции перед назначением белатацепта необходимо провести стандартную противотуберкулезную терапию.

Прогрессирующая мультифокальная лейкоэнцефалопатия (ПМЛ)

ПМЛ — редкая оппортунистическая инфекция ЦНС, вызываемая JC-полиомавирусом. ПМЛ обычно диагностируется при помощи сканирования мозга методами МРТ или КТ, а также исследованиями спинномозговой жидкости на наличие ДНК JC-полиомавируса методом полимеразной цепной реакции. В случае подозрения на ПМЛ и при невозможности подтверждения диагноза стандартными методами может применяться биопсия мозга. Следует уделять особое внимание пациентам с впервые выявленными симптомами неврологических и когнитивных расстройств, а также пациентам с изменениями поведения и когнитивными расстройствами. При выявлении ПМЛ у пациента следует рассмотреть возможность уменьшения дозы иммуносупрессивной терапии или ее отмены, учитывая риск отторжения пересаженной почки.

Нефропатия, вызванная вирусом полиомы

Ввиду повышенного риска развития нефропатии, вызываемой полиомавирусом, необходим мониторинг для выявления риска развития данного заболевания у пациентов, получающих иммуносупрессивную терапию. При выявлении признаков вирусной нефропатии следует рассмотреть возможность уменьшения иммуносупрессорной терапии в соответствии с рекомендациями по применению микофенолата мофетила. Режим дозирования белатацепта изменять нежелательно, т.к. уменьшение его доз и изменение режима дозирования в клинических исследованиях не изучено.

Опухоли

В связи с повышением риска развития злокачественных новообразований, включая рак кожи, при применении иммунодепрессантов пациентам следует предохранять кожу от воздействия УФ-излучения.

Аллергические реакции

Аллергические реакции на введение белатацепта наблюдались у 5% пациентов, получающих белатацепт в течение 3 лет. При возникновении серьезной аллергической реакции или анафилаксии применение белатацепта должно быть прекращено.

Вакцинация

Во время лечения белатацептом и в течение 3 мес после его отмены не должна проводиться вакцинация живыми вакцинами. Лекарства, влияющие на иммунную систему, включая белатацепт, могут уменьшать эффективность вакцинации.

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами не установлена. Пациент должен быть проинформирован о том, что при развитии недомогания и слабости в период лечения необходимо воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Белатацепт вводится в виде в/в инфузии под медицинским наблюдением. Дозы до 20 мг/кг не вызывали явных токсических эффектов.

При передозировке рекомендуется наблюдение врача и при необходимости — симптоматическое лечение. Случаев передозировки не зарегистрировано.