Дасабувир; Омбитасвир + Паритапревир + Ритонавир (Dasabuvir; Ombitasvir+Paritaprevir+Ritonavir...)

Фармакодинамика

Механизм действия

Набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, сочетает в себе 3 противовирусных вещества прямого действия для лечения вирусного гепатита С (ВГС) с различными механизмами действия и с непересекающимися профилями резистентности, что позволяет бороться с вирусом гепатита С на разных этапах его жизненного цикла, и ритонавир.

Дасабувир

Дасабувир является ненуклеозидным ингибитором РНК-зависимой РНК-полимеразы вируса, кодируемой геном NS5B, которая необходима для репликации вирусного генома. Согласно биохимическим исследованиям, дасабувир ингибирует полимеразную активность NS5B ферментов рекомбинантного генотипа 1а и 1b ВГС со значениями IC₅₀ 2,8 и 10,7 нМ соответственно.

Омбитасвир

Омбитасвир является ингибитором белка NS5A ВГС, необходимого для репликации вируса. В исследованиях на репликонных клеточных культурах значения ЕС₅₀ для омбитасвира составляли 14,1 и 5 нМ для генотипов 1а и 1b ВГС соответственно.

Паритапревир

Паритапревир является ингибитором протеазы ВГС NS3/4A, которая необходима для протеолитического расщепления кодированного полипротеина ВГС (в зрелые формы белков NS3, NS4A, NS4B, NS5A и NS5B) и имеет важное значение для репликации вируса. Согласно биохимическому анализу, паритапревир ингибирует протеолитическую активность протеазы NS3/4A рекомбинантного генотипа ВГС 1а и 1b со значениями IC₅₀ 0,18 и 0,43 нМ соответственно.

Ритонавир

Ритонавир не обладает противовирусной активностью в отношении ВГС. Ритонавир выступает как фармакокинетический усилитель, который увеличивает C_max паритапревира в плазме крови и концентрацию паритапревира, измеряемую непосредственно перед приемом его очередной дозы, и увеличивает общую экспозицию препарата (т.е. AUC).

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира были оценены у здоровых взрослых и у пациентов с хроническим гепатитом С.

Средние значения С_max (нг/мл) и AUC (нг·ч/мл) омбитасвира/паритапревира/ритонавира 25/150/100 мг при приеме 1 раз в день в сочетании с дасабувиром 250 мг 2 раза в день, полученные у здоровых добровольцев после приема нескольких доз с пищей, составили: дасабувир — 1030 и 6840, омбитасвир — 127 и 1420, паритапревир — 1470 и 6990, ритонавир — 1600 и 9470 соответственно.

Всасывание

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир всасываются после приема внутрь при среднем Т_mах от 4 до 5 ч. Экспозиция омбитасвира и дасабувира увеличивается пропорционально дозе, в то время как экспозиция паритапревира и ритонавира увеличивается более, чем пропорционально дозе. Коэффициент кумуляции омбитасвира и дасабувира минимален, в то время как для ритонавира и паритапревира он составляет от 1,5 до 2. Фармакокинетическая C_ss для комбинации достигается примерно через 12 дней применения.

Влияние пищи на всасывание

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир следует принимать с пищей. При проведении всех клинических исследований омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир принимались во время приема пищи.

Прием с пищей увеличивает экспозицию (AUC) омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира почти на 82, 211, 49 и 30% соответственно, по отношению к приему натощак. Увеличение экспозиции было одинаковым независимо от типа пищи (например еда с высоким содержанием жира по сравнению с умеренно жирной пищей) или калорийности (приблизительно 600 ккал по сравнению с 1000 ккал). Чтобы биодоступность была максимальной, набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, следует принимать во время еды, независимо от жирности или калорийности пищи.

Распределение

Омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир активно связываются с белками плазмы крови. Связывание с белками плазмы крови практически не изменяется у больных с почечной или печеночной недостаточностью. Соотношение концентраций в крови и плазме крови у человека составляет от 0,6 до 0,8, что указывает на то, что паритапревир, омбитасвир и дасабувир преимущественно распределяются в плазме крови. Паритапревир примерно на 97–98,6% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,08 до 8 мкг/мл. Ритонавир более чем на 99% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,007 до 22 мкг/мл. Омбитасвир приблизительно на 99,9% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,09 до 9 мкг/мл. Дасабувир более чем на 99,9% связывается с белками плазмы крови человека при диапазоне концентраций от 0,05 до 5 мкг/мл.

В исследованиях на животных концентрация паритапревира в печени была значительно выше по сравнению с концентрацией в плазме крови (например соотношение в печени и в плазме крови более чем 300:1 у мышей). Данные исследований in vitro указывают на то, что паритапревир является субстратом для печеночных транспортеров OATP1B1 и OATP1B3.

Метаболизм и выведение

Метаболизм и выведение препарата изучались с помощью паритапревира, омбитасвира, ритонавира и дасабувира, меченных изотопом углерода ¹⁴С.

Методы радиоизотопной диагностики основаны на обнаружении, регистрации и измерении излучений радиоактивных изотопов. Эти методы позволяют исследовать всасывание, передвижение в организме, накопление в отдельных тканях, биохимические превращения и выделение из организма исследуемых веществ.

Дасабувир

Дасабувир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP2C8 и в меньшей степени — изоферментом CYP3A. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) у людей дасабувир в неизмененном виде был основным компонентом (приблизительно 60%); в плазме крови обнаружены 7 метаболитов дасабувира. Наиболее распространенный метаболит в плазме — M1, который составил 21% от AUC и in vitro проявил те же свойства в отношении ВГС генотипа 1, что и дасабувир.

Омбитасвир

Омбитасвир метаболизируется посредством амидного гидролиза с последующим окислительным метаболизмом. После приема разовой дозы 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) без приема других ЛС, на исходный препарат, не претерпевший изменений, приходилось 8,9% от общего объема в плазме крови; в общей сложности было обнаружено 13 метаболитов в плазме. Эти метаболиты не обладают противовирусной или какой-либо другой фармакологической активностью.

Паритапревир

Паритапревир метаболизируется преимущественно изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5. После приема разовой пероральной дозы 200/100 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴С)/ритонавира, исходный препарат был основным циркулирующим компонентом, составляя примерно 90% в плазме крови. В плазме крови выявлено не менее 5 незначительных метаболитов паритапревира, что соответствует примерно 10%. Эти метаболиты не обладают противовирусной активностью.

Ритонавир

Ритонавир преимущественно метаболизируется изоферментом CYP3A и в меньшей степени изоферментом CYP2D6. Почти вся радиоактивность плазмы крови после однократной дозы перорального раствора 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) в организме человека была связана с неизмененным ритонавиром.

Выведение

Дасабувир

После приема дасабувира с омбитасвиром/паритапревиром/ритонавиром средний T_1/2 дасабувира составил около 5,5–6 ч. После приема 400 мг дасабувира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) около 94,4% изотопов было обнаружено в фекалиях и незначительное количество (около 2%) в моче.

Омбитасвир

После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний T_1/2 омбитасвира составил около 21–25 ч. После приема 25 мг омбитасвира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) около 90,2% изотопов было обнаружено в фекалиях и незначительное количество (1,91%) — в моче.

Паритапревир

После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира с дасабувиром или без него средний T_1/2 паритапревира из плазмы крови составил около 5,5 ч. После совместного применения 200 мг паритапревира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) со 100 мг ритонавира около 88% изотопов было обнаружено в фекалиях и незначительное количество (8,8%) — в моче.

Ритонавир

После приема омбитасвира/паритапревира/ритонавира средний T_1/2 ритонавира из плазмы составил около 4 ч. После приема 600 мг ритонавира (меченного изотопом углерода ¹⁴С) в виде раствора для приема внутрь 86,4% изотопов было обнаружено в фекалиях и 11,3% от дозы — в моче.

Особые группы пациентов

Возраст

Пожилые пациенты. Нет необходимости в коррекции дозы у пожилых пациентов.

Дети. Фармакокинетика у пациентов детского возраста не исследована.

Пол и масса тела. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от пола или массы тела.

Раса и этническая принадлежность. Нет необходимости в коррекции дозы в зависимости от расы и этнической принадлежности.

Нарушение функции печени

Изменения экспозиции омбитасвира, паритапревира, дасабувира и ритонавира у пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности не являются клинически значимыми. Не требуется изменять дозу ЛС у инфицированных ВГС пациентов с легкой и средней степенью печеночной недостаточности.

Фармакокинетику комбинации 200 мг паритапревира, 100 мг ритонавира, 25 мг омбитасвира и 400 мг дасабувира оценивали у пациентов с легкой (класс А по Чайлд-Пью), средней (класс В по Чайлд-Пью) и тяжелой (класс С по Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности. По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности С_max и AUC паритапревира, ритонавира и омбитасвира снизились на 29–48, 34–40 и до 8% соответственно, средние значения С_max и AUC для дасабувира были на 17–24% выше.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности средние значения С_max и AUC для паритапревира были увеличены на 26–62%, для омбитасвира и ритонавира средние С_max и AUC снижены на 29–30 и 30–33% соответственно; средние значения С_max и AUC дасабувира были снижены на 16–39%. Безопасность и эффективность набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, у ВГС-инфицированных пациентов с нарушениями печени средней степени тяжести (класс В по Чайлд-Пью) не установлена; однако согласно данным исследований по фармакокинетике, корректировка дозы вероятнее всего не потребуется.

По сравнению с пациентами с нормальной функцией печени, у пациентов с тяжелой степенью печеночной недостаточности средние значения С_max и AUC паритапревира и дасабувира увеличились в 3,2–9,5 раза и 0,3–3,3 раза соответственно, средние значения С_max ритонавира были на 35% ниже, a AUC на 13% выше, значения С_max и AUC омбитасвира снизились на 68 и 54% соответственно. Таким образом, набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, нельзя применять при тяжелой степени печеночной недостаточности.

Нарушение функции почек

Изменение экспозиции паритапревира, омбитасвира, дасабувира и ритонавира у пациентов с легкой, средней и тяжелой почечной недостаточностью клинически незначимо; следовательно, для инфицированных гепатитом С пациентов с легкой, средней или тяжелой почечной недостаточностью изменение дозы набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир не требуется.

Фармакокинетику комбинации 25 мг омбитасвира, 150 мг паритапревира и 100 мг ритонавира с 400 мг дасабувира или без него оценивали у пациентов с легкой (Cl креатинина от 60 до 89 мл/мин), средней (Cl креатинина от 30 до 59 мл/мин) и тяжелой (Cl креатинина от 15 до 29 мл/мин) степенью почечной недостаточности.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения С_max и AUC для паритапревира были сопоставимыми (до 19% выше), средние значения С_max и AUC для омбитасвира были сопоставимы (до 7% ниже), средние значения С_max и AUC для ритонавира были выше на 26–42%, а для дасабувира средние С_max и AUC — выше на 5–21%.

По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов со средней степенью почечной недостаточности значения С_max были сопоставимыми (увеличение менее 1%), а значения AUC были на 33% выше, средние значения С_max и AUC для омбитасвира были сопоставимыми (до 12% ниже), для ритонавира средние значения С_max и AUC были выше на 48–80%, для дасабувира средние значения С_max и AUC были выше на 9–37%. По сравнению с субъектами с нормальной функцией почек, у пациентов с тяжелой степенью почечной недостаточности средние значения С_max для паритапревира были сопоставимыми (увеличение менее 1%) и значения AUC были на 45% выше, для омбитасвира средние значения С_max и AUC были сопоставимыми (до 15% ниже), для ритонавира средние значения С_max и AUC были на 66–114% выше, а также для дасабувира средние значения С_max и AUC были выше на 12–50%.

Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира, какое-либо влияние на развитие эмбриона и плода отмечено не было. В испытаниях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98-кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В испытаниях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов человека в исследовании на мышах давали экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании рекомендуемых клинических доз. В испытаниях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 48-кратной (у крыс) или 12-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.

В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией.

Совместное применение с рибавирином

Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода. Пациентам-женщинам и партнершам пациентов-мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях на животных у всех видов, подвергшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидный эффект. Не следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 6 мес после его окончания женщинам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется использовать не менее 2 эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.

Нет информации о проникновении омбитасвира, паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин. Паритапревир и продукт его гидролиза M13, омбитасвир и дасабувир в неизмененном виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке кормящих крыс, без влияния на вскармливаемых детенышей. Из-за возможности возникновения побочных реакций вследствие воздействия ЛС на грудных детей, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с учетом важности терапии для матери. Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Противовирусное ЛС, активное в отношении вируса гепатита С.

Хронический гепатит С генотипа 1, включая пациентов с компенсированным циррозом печени, в сочетании с рибавирином или без него.

Результаты качественных и хорошо контролируемых исследований в отношении применения набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, у беременных женщин отсутствуют.

В исследованиях на животных с применением омбитасвира/паритапревира/ритонавира и его основных неактивных метаболитов у человека (М29, М36), а также дасабувира, какое-либо влияние на развитие эмбриона и плода отмечено не было. В испытаниях с применением паритапревира/ритонавира использовались максимальные дозы, соответствующие 98-кратной (у мышей) или 8-кратной (у крыс) рекомендуемой клинической дозе у людей. В испытаниях с применением омбитасвира использовались максимальные дозы, соответствующие 28-кратной (у мышей) или 4-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей. Самые высокие дозы основных неактивных метаболитов человека в исследовании на мышах давали экспозиции в 26 раз выше, чем в организме человека при использовании рекомендуемых клинических доз. В испытаниях с применением дасабувира использовались максимальные дозы, соответствующие 48-кратной (у крыс) или 12-кратной (у кроликов) рекомендуемой клинической дозе у людей.

В связи с тем, что невозможно сделать выводы по применению препарата у беременных женщин, основываясь на данных, полученных на животных, набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости, обоснованной клинической ситуацией.

Совместное применение с рибавирином

Рибавирин может вызывать пороки развития и/или смерть плода. Пациентам-женщинам и партнершам пациентов-мужчин следует принимать максимально возможные меры, чтобы избежать беременности, поскольку в исследованиях на животных у всех видов, подвергшихся воздействию рибавирина, было подтверждено выраженное тератогенное действие и/или эмбриоцидный эффект. Не следует применять схему лечения с использованием рибавирина до тех пор, пока непосредственно перед началом терапии не будет получен отрицательный результат теста на беременность. На период лечения и в течение не менее 6 мес после его окончания женщинам детородного возраста и их партнерам, а также пациентам мужского пола и их партнершам рекомендуется использовать не менее 2 эффективных способов контрацепции. В течение всего времени лечения с применением рибавирина ежемесячно должны проводиться плановые тесты на беременность.

Нет информации о проникновении омбитасвира, паритапревира, ритонавира или дасабувира и их метаболитов в грудное молоко у женщин. Паритапревир и продукт его гидролиза M13, омбитасвир и дасабувир в неизмененном виде были преобладающими компонентами, обнаруженными в молоке кормящих крыс, без влияния на вскармливаемых детенышей. Из-за возможности возникновения побочных реакций вследствие воздействия ЛС на грудных детей, должно быть принято решение о прекращении грудного вскармливания или прерывании лечения набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с учетом важности терапии для матери. Пациентам, получающим рибавирин, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Совместное применение набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, и флутиказона или других ГКС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Совместное применение с антиаритмическими ЛС. Печеночная недостаточность средней степени тяжести.

Гиперчувствительность к омбитасвиру, паритапревиру, ритонавиру, дасабувиру. Известная гиперчувствительность к ритонавиру (например токсический эпидермальный некролиз или синдром Стивенса-Джонсона). Тяжелая степень печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью).

Противопоказания к применению рибавирина (при совместном применении набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, и рибавирина); для получения информации о противопоказаниях к применению рибавирина необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению. Применение рибавирина у женщин во время беременности, а также у мужчин, чьи партнерши беременны. Одновременное применение ЛС, повышение концентрации которых в плазме крови может привести к серьезным побочным реакциям и клиренс которых значительно зависит от метаболизма посредством изофермента CYP3A. Одновременное применение ЛС, являющихся сильными ингибиторами CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному повышению концентрации дасабувира в плазме крови и риску удлинения интервала QT). Одновременное применение ЛС — сильных индукторов изофермента CYP3A (может существенно снижать концентрации паритапревира, омбитасвира и дасабувира в плазме крови). Одновременное применение ЛС, являющихся сильными индукторами изофермента CYP2C8 (т.к. это может привести к существенному снижению концентрации дасабувира в плазме крови). Одновременное применение с ЛС: алфузозин; карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал; эфавиренз; алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин, эргометрин, метилэргометрин); гемфиброзил, ловастатин, симвастатин; мидазолам и триазолам (в ЛФ для приема внутрь); пимозид; рифампицин; салметерол; препараты зверобоя (Зверобой продырявленный, Hypericum perforatum); силденафил (при использовании для лечения легочной артериальной гипертензии); рилпивирин; лопинавир/ритонавир; дарунавир/ритонавир; ЛС, содержащие этинилэстрадиол (например комбинированные пероральные контрацептивы); атазанавир/ритонавир в фиксированной комбинации. Детский возраст до 18 лет.

Опыт клинических исследований

Если набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, применяется с рибавирином, для получения информации о побочных реакциях рибавирина, необходимо ознакомиться с его инструкцией по применению.

Оценка безопасности основана на объединенных данных фазы 2 и 3 клинических испытаний более чем у 2600 пациентов, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином или без него.

Набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в сочетании с рибавирином (в т.ч. у пациентов с циррозом)

У пациентов, получающих набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в сочетании с рибавирином, наиболее частыми наблюдавшимися побочными реакциями (более чем у 20% пациентов) были усталость и тошнота. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 1,2% (25/2044). 1,3% (27/2044) пациентов прервали (с возможностью дальнейшего возобновления) лечение из-за побочных эффектов. 7,7% (158/2044) пациентам потребовалось снижение дозы рибавирина вследствие возникновения побочных реакций.

Профиль безопасности набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, и рибавирина у пациентов с циррозом был таким же, что и у пациентов без цирроза.

Применение набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, без рибавирина

В клиническом исследовании у пациентов, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, без рибавирина, единственной зафиксированной побочной реакцией был зуд. Количество пациентов, полностью прекративших лечение из-за побочных реакций, составило 0,3% (2/588). 0,5% (3/588) пациентов сделали перерывы в лечении из-за побочных реакций.

Далее перечислены нежелательные явления, связанные или не связанные с применением набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, зафиксированные в фазе 3 клинических исследований¹ в двух рандомизированных плацебо-контролируемых испытаниях (SAPPHIRE-I и SAPPHIRE-II), которые наблюдались с частотой как минимум на 5% выше у пациентов, получавших в течение 12 нед набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в комбинации с рибавирином, по сравнению с пациентами, получавшими плацебо. Кроме того, сюда же включены эти побочные реакции в 3 исследованиях, в которых пациенты получали в течение 12 нед набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином или без него (PEARL-II, PEARL-III и PEARL-IV) и эти побочные реакции в исследовании у пациентов с циррозом печени, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в комбинации с рибавирином в течение 12 или 24 нед (TURQUOISE II).

Результаты представлены следующим образом:

Рядом с названием побочного эффекта указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект (в скобках везде указана частота встречаемости побочного эффекта в процентах). Через точку с запятой представлены результаты исследований SAPPHIRE-I и -II (N = 770) в сравнении с плацебо (N = 255); далее результаты исследований PEARL-II, -III и -IV с рибавирином (N = 401) или без рибавирина (N = 509); результаты исследования TURQUOISE-II (пациенты с циррозом) (N = 380).

Усталость 263 (34) и 67 (26,3); 120 (29,9) и 135 (26,5); 148 (38,9).

Тошнота 172 (22,3) и 38 (14,9); 63 (15,7) и 43 (8,4); 72 (18,9).

Зуд² 121 (15,7) и 11 (4,3); 48 (12,0) и 31 (6,1); 71 (18,7).

Другие проявления со стороны кожи³ (16) и (9) — только для исследований SAPPHIRE-I и -II.

Бессонница 108(14) и 19 (7,5); 49 (12,2) и 26 (5,1); 63 (16,6).

Слабость 104 (13,5) и 17 (6,7); 36 (9) и 20 (3,9); 51 (13,4).

Анемия 41 (5,3) и 0; 30 (7,5) и 1 (0,2); 34 (8,9).

¹ Перечисленные побочные реакции возникали с частотой более 5% среди пациентов, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир в комбинации с рибавирином по сравнению с пациентами, получавшими плацебо в SAPPHIRE-I и -II.

² Группировочный термин «зуд» включает предпочтительный термин «зуд» и «генерализованный зуд».

³ Группировочный термин включает: сыпь, эритема, экземы, макуло-папулезная сыпь, макулярная сыпь, дерматит, в т.ч. аллергический и контактный, папулезная сыпь, эксфолиативные явления, сыпь, сопровождающаяся зудом, эритематозная сыпь, генерализованная сыпь, реакции фоточувствительности, псориаз, кожные реакции, изъязвления, крапивница.

Большинство побочных реакций в фазе 3 клинических испытаний были легкой степени тяжести (1 класс). Профиль безопасности набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, при совместном применении с рибавирином согласуется с имеющимся профилем безопасности рибавирина.

Кожные реакции

В исследованиях PEARL-II, -III и -IV, у 7% пациентов, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в виде монотерапии и у 10% пациентов, получавших его в сочетании с рибавирином, отмечались проявления дерматита в виде сыпи. В исследованиях SAPPHIRE-I и -II у 16% пациентов, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином и у 9% пациентов, получавших плацебо, отмечались нежелательные явления со стороны кожи. В исследовании TURQUOISE-II у 18 и 24% пациентов, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в сочетании с рибавирином в течение 12 либо 24 нед отмечались нежелательные явления со стороны кожи. Тяжесть большинства явлений классифицирована как легкая. Не зарегистрировано серьезных явлений и тяжелых кожных реакций, например синдрома Стивенса-Джонсона, токсического эпидермального некролиза, мультиформной эритемы, аллергического дерматита, связанного с приемом ЛС (с эозинофилией и системными симптомами).

Отклонения от нормы лабораторных показателей

Представлены изменения отдельных лабораторных показателей, возникшие во время лечения.

Рядом с названием лабораторного показателя указано количество пациентов, у которых был зафиксирован данный эффект, в скобках указана частота его встречаемости в процентах. Через точку с запятой представлены результаты исследований SAPPHIRE-I и -II у пациентов, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином (N = 770) в сравнении с плацебо (N = 255); исследований PEARL-II, -III и -IV с рибавирином (N = 401) и без рибавирина (N = 509); исследования TURQUOISE-II (пациенты с циррозом) (N = 380).

AЛT > 5–20 × ВГН¹ (3 степень) 6/765 (0,8%) и 10/254 (3,9%); 3/401 (0,7%) и 1/509 (0,2%); 4/380(1,1%).

AЛT > 20 × ВГН (4 степень) 3/765 (0,4%) и 0; 0 и 0; 2/380 (0,5%).

Гемоглобин < 10–8 г/дл (2 степень) 41/765 (5,4%) и 0; 23/401 (5,7%) и 0; 30/380 (7,9%).

Гемоглобин < 8–6,5 г/дл 1/765 (0,1%) и 0; 2/401 (0,5%) и 0; 3/380 (0,8%).

Гемоглобин < 6,5 г/дл (4 степень) 0 и 0; 0 и 0; 1/380 (0,3%).

Общий билирубин > 3–10 × ВГН (3 степень) 19/765 (2,5%) и 0; 23/401 (5,7%) и 2/509 (0,4%); 37/380 (9,7%).

Общий билирубин > 10 × ВГН (4 степень) 1/765 (0,1%) и 0; 0 и 0; 0.

¹ ВГН в соответствии с лабораторными данными.

Повышение активности АЛТ в сыворотке крови

В ходе клинических исследований с применением набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином и без него, у менее 1% пациентов, которые не применяли эстрогенсодержащие ЛС, было обнаружено временное повышение активности АЛТ более чем в 5 раз от ВГН после начала лечения.

У женщин на фоне сопутствующего применения ЛС, содержащих этинилэстрадиол, частота случаев повышения активности АЛТ увеличилась до 25% (4/16). Частота случаев клинически значимого увеличения активности AЛТ среди женщин, получавших другие эстрогены, кроме этинилэстрадиола (например эстрадиол и конъюгированные эстрогены), в качестве гормонозаместительной терапии, составляла 3% (2/59).

Как правило, это явление было бессимптомным, проявлялось в течение первых 4 нед лечения и разрешалось но мере продолжения терапии. Повышение активности АЛТ, как правило, не связано с повышением концентрации билирубина. Цирроз не был фактором риска для повышения активности АЛТ. Для большинства пациентов не требуется особого мониторинга биохимических показателей печени.

Повышение концентрации билирубина

Временное повышение концентрации билирубина (преимущественно непрямого) наблюдалось у пациентов, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в сочетании с рибавирином, что связано с ингибированием паритапревиром транспортеров билирубина ОАTР1В1/1В3 и вследствие гемолиза, вызванного применением рибавирина. Повышение концентрации билирубина происходило после начала лечения, достигало пика на неделе 1 исследования и полностью разрешалось по мере продолжения терапии. Повышение концентрации билирубина не было связано с повышением концентрации аминотрансфераз. Частота повышения непрямого билирубина была ниже среди пациентов, которые не получали рибавирин.

Применение набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Применение набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в сочетании с рибавирином оценивалось у 63 пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получали антиретровирусную терапию на стабильной основе. Наиболее распространенные нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов: слабость (48%), бессонница (19%), тошнота (17%), головная боль (16%), зуд (13%), кашель (11%), раздражительность (10%), иктеричность склер (10%).

Повышение концентрации общего билирубина в 2 и более раз относительно ВГН (чаще — за счет непрямого билирубина) зарегистрировано у 34 пациентов (54%). 15 из них в период повышения концентрации билирубина принимали атазанавир, у 9 пациентов также отмечались иктеричность склер, желтуха или гипербилирубинемия. У пациентов с гипербилирубинемией не отмечалось сопутствующего увеличения активности аминотрансфераз. Случаев увеличения активности АЛТ 3 степени не зарегистрировано.

У 7 пациентов (11%) было зарегистрировано как минимум по 1 случаю снижения концентрации гемоглобина ниже 10 г/дл; у 6 из них проведена коррекция дозы рибавирина. В данных случаях переливание крови и назначение эритропоэтина не потребовалось.

В конце 12 и 24 нед терапии отмечалось уменьшение среднего количества CD4⁺ Т-клеток до концентрации 47 и 62 клеток/мм³ соответственно; в большинстве случаев после завершения курса терапии показатели вернулись к исходным. У 2 пациентов в ходе курса терапии зарегистрировано снижение количества CD4⁺ Т-клеток до концентрации менее 200 клеток/мм³ без снижения CD4⁺. Случаев СПИД-ассоциированных оппортунистических инфекций зарегистрировано не было.

Применение набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, у реципиентов трансплантата печени

Применение набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в сочетании с рибавирином оценивалось у 34 пациентов, перенесших трансплантацию печени, с рецидивом ВГС. Нежелательные явления, зарегистрированные более чем у 20% пациентов: слабость (50%), головная боль (44%), кашель (32%), диарея (26%), бессонница (26%), астения (24%), тошнота (24%), мышечные спазмы (21%), сыпь (21%). У 10 пациентов (29%) отмечалось как минимум по 1 случаю снижения концентрации гемоглобина до концентрации менее 10 г/дл. У 10 пациентов проводилась коррекция дозы рибавирина по причине снижения концентрации гемоглобина; у 3% (1/34) пациентов курс терапии рибавирином прерывался. 5 пациентов получали эритропоэтин; у всех этих пациентов начальная доза рибавирина составляла 1000–1200 мг в сутки. Переливания крови не проводились.

В исследованиях in vitro отмечено, что ритонавир ингибирует некоторые изоферменты цитохрома Р450, однако набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в клинически значимых концентрациях не оказывает существенное влияние на изоферменты CYP2C9 и CYP2C19.

Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами Р-gp in vitro, однако значительных изменений при взаимодействии набора таблеток дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир с дигоксином — чувствительным субстратом Р-gp — не отмечено.

Паритапревир является ингибитором полипептида органических анионов 1B1 и 1В3 (OATP1B1 и OATP1B3). Паритапревир, ритонавир и дасабувир являются ингибиторами белка резистентности рака молочной железы (Breast Cancer Resistance Protein, BCRP).

Паритапревир, омбитасвир и дасабувир являются ингибиторами изоформы 1A1 (UGT1A1) УДФ-ГТ, а ритонавир является ингибитором изофермента цитохрома CYP3A4. Совместное применение набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с ЛС, которые в первую очередь метаболизируются посредством изофермента CYP3A или являются субстратами для UGT1A1, BCRP, OATP1B1 или ОАТР1В3, может привести к увеличению плазменной концентрации таких ЛС.

Паритапревир, омбитасвир, ритонавир и дасабувир in vivo не ингибируют транспортер органических анионов (ОАТ1), также маловероятно то, что они ингибируют транспортеры органических катионов (OCT1 и ОСТ2), транспортеры органических анионов (ОАТ3) или белки множественной резистентности и выведения токсинов (МАТЕ1 и MATЕ2K) в клинически значимых концентрациях; таким образом, набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, не влияет на данные пути выведения через почки.

Влияние других ЛС на набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир

Совместное использование набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с сильными ингибиторами изофермента CYP3A может увеличить концентрацию паритапревира до 2 раз. Совместный прием набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с ЛС, которые индуцируют изофермент CYP3A, ведет к ожидаемому снижению концентрации дасабувира, паритапревира, омбитасвира и ритонавира в плазме крови и снижает их терапевтический эффект. Совместное применение набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с ЛС, которые ингибируют изофермент CYP2C8, может увеличить концентрацию дасабувира в плазме крови. Совместный прием набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с ЛС, которые индуцируют изофермент CYP2C8, ожидаемо ведет к снижению концентрации дасабувира в плазме крови и уменьшает его терапевтический эффект.

Изменение экспозиции (С_mах и AUC) паритапревира, омбитасвира и дасабувира от 0,5 до 2 раз не считается клинически значимым и не требует коррекции дозы.

Набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, может назначаться совместно с ЛС, которые являются ингибиторами изофермента CYP3A. В то же время противопоказано сочетать его прием с сильными ингибиторами изофермента CYP2C8 или индукторами изофермента CYP3A/2C8.

Паритапревир, дасабувир и ритонавир являются субстратами Р-gp. Паритапревир и дасабувир являются субстратами BCRP. Омбитасвир является субстратом Р-gp и/или BCRP. Паритапревир является субстратом OATP1B1 и ОАТР1В3. Однако маловероятно, что ингибирование Р-gp, BCRP, OATP1B1 или ОАТР1В3 приведет к клинически значимому увеличению экспозиции набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

Установленные и другие потенциально возможные лекарственные взаимодействия

Профиль взаимодействия ЛС, используемых совместно с набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, разработан для ряда наиболее часто назначаемых ЛС для совместного применения.

Если пациент в настоящее время уже принимает лекарственный препарат(-ы), который, вероятно, обладает потенциалом для лекарственного взаимодействия, или начал принимать его (их) во время терапии набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, рекомендуется рассмотреть необходимость коррекции дозы сопутствующего препарата(-ов) или проведение необходимого клинического мониторинга.

Если на время лечения набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, производилась коррекция доз совместно применяемых ЛС, по окончании терапии набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, следует еще раз провести их коррекцию.

Установленное лекарственное взаимодействие на основе данных исследований по лекарственным взаимодействиям ЛС

Приведена информация по влиянию совместного применения набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, на концентрации совместно применяемых ЛС. При назначении совместно применяемых перечисленных ниже ЛС коррекция дозы набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир (в дальнейшем именуется Набор), не требуется.

Расположение стрелки указывает направление изменения экспозиции (С_mах и AUC) (# = увеличение более чем на 20%, $ = снижение более чем на 20%, 1 = отсутствие изменения или изменение менее чем на 20%).

Приведены класс сопутствующего(-щих) ЛС/название ДВ, влияние на экспозицию, комментарии.

Антиаритмические ЛС

Дигоксин: 1 экспозиции дигоксина. Несмотря на то, что при приеме дигоксина коррекция дозы не требуется, рекомендуется вести мониторинг сывороточных концентраций дигоксина.

Амиодарон, бепридил, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системное введение), мексилетин, пропафенон, хинидин: # экспозиции антиаритмических ЛС. Применять с осторожностью; рекомендуется мониторинг (по возможности) терапевтической концентрации антиаритмических ЛС на фоне совместного применения с Набором.

Антикоагулянты

Варфарин: 1 экспозиции варфарина. Несмотря на то, что при приеме варфарина коррекция дозы не требуется, рекомендуется вести мониторинг МНО.

Противогрибковые ЛС

Кетоконазол: # экспозиции кетоконазола. Не рекомендуется применять дозы кетоконазола, превышающие 200 мг/день.

Вориконазол: $ экспозиции вориконазола. Совместное применение Набора и вориконазола не рекомендуется, за исключением случаев когда польза от применения данной комбинации превышает потенциальные риски.

БКК

Амлодипин: # экспозиции амлодипина. Рекомендуется уменьшение дозы амлодипина на 50% и проведение клинического мониторинга больных.

ГКС (ингаляционные/назальные)

Флутиказон: # экспозиции флутиказона. Совместное применение Набора с ингаляционным либо назальным флутиказоном может снизить концентрацию кортизола в сыворотке. Следует рассмотреть возможность применения других ГКС, особенно в случае длительных курсов терапии.

Пероральные контрацептивы

Этинилэстрадиол/норгестимат: 1 экспозиции этинилэстрадиола. Противопоказано применение с Набором.

Этинилэстрадиол/ норэтиндрон: метаболиты норгестимата — # экспозиции норгестрела, # экспозиции норэлгестромина. Противопоказано применение с Набором.

Диуретики

Фуросемид: # С_mах фуросемида. Рекомендуется клиническое наблюдение за больными. Допускается снижение дозы до 50% в зависимости от клинического ответа.

Противовирусные (ВИЧ) средства

Атазанавир/ритонавир. Атазанавир, принимаемый в утреннее время: 1 экспозиции атазанавира. Атазанавир следует принимать без ритонавира, поскольку ритонавир уже имеется в составе Набора. Доза атазанавира 300 мг (без ритонавира) должна приниматься только в первой половине дня.

Атазанавир + ритонавир (вечерний прием): 1 экспозиции атазанавира, # экспозиции паритапревира, # экспозиции ритонавира. Атазанавир + ритонавир противопоказано применять совместно с Набором в вечернее время.

Дарунавир/ритонавир: $ C_trough дарунавира. Противопоказано применение с Набором.

Лопинавир/ритонавир: (400/100 мг дважды в день или 800/200 мг 1 раз в день) 1 экспозиции лопинавира/ритонавира, # экспозиции паритапревира.

Лопинавир/ритонавир 400/100 мг дважды в день и 800/200 мг 1 раз в день (вечером) # экспозиции паритапревира. Совместное применение лопинавира/ритонавира и Набора противопоказано.

Рилпивирин: # экспозиции рилпивирина. Совместный прием Набора с рилпивирином 1 раз в день противопоказан в связи с возможностью удлинения интервала QT при более высокой экспозиции рилпивирина.

Ингибиторы ГМГ-КоА- редуктазы

Розувастатин: # экспозиции розувастатина. Доза розувастатина не должна превышать 10 мг в день.

Правастатин: # экспозиции правастатина. Доза правастатина не должна превышать 40 мг в день.

Иммунодепрессанты

Циклоспорин: # экспозиции циклоспорина. В начале схемы совместного применения с Набором необходимо назначить 20% общей суточной дозы циклоспорина 1 раз в день в сочетании с паритапревиром/ритонавиром/омбитасвиром. Необходимо вести мониторинг концентрации циклоспорина и корректировать дозу и/или частоту применения по мере необходимости.

Такролимус: # экспозиции такролимуса. В случае совместного применения такролимуса с Набором следует применять 0,5 мг такролимуса 1 раз в неделю. Необходимо вести мониторинг концентрации такролимуса и корректировать дозу и/или частоту применения при необходимости.

Агонисты бета-адренорецепторов длительного действия

Салметерол: # экспозиции салметерола. Совместное применение Набора и салметерола противопоказано. Комбинированное применение может увеличить риск нежелательных явлений со стороны ССС, связанных с применением салметерола, в т.ч. увеличения интервала QT, сердцебиения и синусовой тахикардии.

Наркотические анальгетики

Бупренорфин/налоксон: # экспозиции бупренорфина, # экспозиции норбупренорфина. На фоне совместного применения с Набором коррекции доз бупренорфина/налоксона не требуется. Рекомендован мониторинг степени седации и когнитивных явлений.

Ингибиторы протонной помпы

Омепразол: $ экспозиции омепразола. Мониторинг пациентов для выявления снижения эффективности омепразола. Рекомендуется увеличить дозу омепразола у пациентов, чьи симптомы недостаточно контролируются; следует избегать использования более 40 мг в день омепразола.

Седативные/снотворные ЛС

Алпразолам: # экспозиции алпразолама. Рекомендуется клиническое наблюдение за больными. Допускается уменьшение дозы алпразолама в зависимости от клинического ответа.

Перечень ЛС, совместное применение которых с набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, противопоказано, представлен в разделе «Противопоказания».

ЛС, с которыми лекарственное взаимодействие при совместном применении не наблюдалось

В исследованиях, касающихся взаимодействия ЛС, не обнаружено никакого клинически значимого взаимодействия между набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, и следующими наиболее часто совместно назначаемыми ЛС: бупренорфин, метадон, налоксон; дулоксетин, эсциталопрам; норэтистерон; тенофовир, эмтрицитабин, ралтегравир; золпидем.

При совместном применении корректировка дозы не требуется.

Внутрь.

В ходе клинических исследований набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином или без рибавирина, приблизительно в 1% случаев наблюдалось преходящее, бессимптомное повышение активности AЛT более чем в 5 раз выше ВГН (см. «Побочные действия»).

Увеличение активности АЛТ значительно чаще отмечалось у женщин, принимавших ЛС на основе этинилэстрадиола, например комбинированные пероральные контрацептивы, контрацептивные пластыри и контрацептивные вагинальные кольца (см. «Противопоказания»). Повышение активности АЛT обычно наблюдалось в течение 4 нед терапии и уменьшалось в течение 2–8 нед с момента начала повышения активности АЛТ при продолжении терапии набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином или без рибавирина. Следует прекратить прием ЛС, содержащих этинилэстрадиол, до начала применения набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир. Во время курса терапии набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, рекомендуется использовать альтернативные методы контрацепции (например пероральные контрацептивы на основе прогестина, либо негормональные контрацептивы). Возобновление приема ЛС, содержащих этинилэстрадиол, рекомендуется начинать спустя примерно 2 нед после окончания курса терапии набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

У женщин, получавших не этинилэстрадиол, а другие эстрогены (например эстрадиол и конъюгированные эстрогены) в качестве заместительной гормонотерапии, показатели активности АЛТ соответствовали показателям, зарегистрированным у пациенток, не получавших эстрогены. Тем не менее, поскольку число пациенток, получавших другие эстрогены, ограничено, применять их в сочетании с набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, следует с осторожностью.

Биохимические показатели печени следует измерять в течение первых 4 нед терапии и если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают ВГН, то необходимо повторно провести исследование и далее контролировать активность АЛТ таких пациентов, а также:

- пациенты должны быть проинформированы о необходимости консультации с лечащим врачом немедленно, если у них наблюдается усталость, слабость, потеря аппетита, тошнота и рвота, желтуха или обесцвечивание кала;

- рассмотреть вопрос о прекращении применения набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, если показатели активности АЛТ в сыворотке превышают ВГН в 10 раз.

Риски, связанные с одновременным применением рибавирина

В случае комбинированного применения набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином следует учитывать предупреждения и предосторожности, применимые к рибавирину, в частности, нежелательность беременности. Полный перечень предупреждений и предосторожностей на фоне применения рибавирина представлен в инструкции по его применению.

Риски, связанные с побочными эффектами или снижением эффекта от терапии вследствие одновременного назначения с другими ЛС

Комбинированное применение ряда ЛС может привести к известным, либо потенциально значимым лекарственным взаимодействиям, в результате которых возможны:

- Потеря терапевтической эффективности, возможно — с развитием резистентности.

- Клинически значимые нежелательные реакции, связанные с увеличением экспозиции ЛС, которые применяются в сочетании с набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, либо со вспомогательными веществами препарата.

В разделе «Взаимодействие» указаны меры по коррекции возможных и известных значимых лекарственных взаимодействий, в т.ч. рекомендации по дозированию ЛС. Следует оценивать возможность развития лекарственных взаимодействий до начала применения набора таблеток, содержащих дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, и во время курса терапии; рекомендован мониторинг побочных реакций, связанных с приемом ЛС, применяемых совместно с активными и вспомогательными веществами набора таблеток, содержащих дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

Использование совместно с флутиказоном

Флутиказон — ГКС, метаболизирующийся посредством изофермента CYP3A.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, и флутиказона или других ГКС, которые метаболизируются с участием изофермента CYP3A4. Совместное применение ингаляционных ГКС, метаболизирующихся посредством изофермента CYP3A, может увеличить системное воздействие ГКС; были зарегистрированы случаи возникновения синдрома Кушинга и последующего подавления функции надпочечников ЛС, содержащими ритонавир. Совместное применение набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в частности для длительной терапии, следует начинать только в случае, если потенциальная польза лечения перевешивает риск системных эффектов ГКС.

Печеночная недостаточность

У пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (класс А по Чайлд-Пью) коррекция дозы не требуется. Безопасность и эффективность набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир у пациентов, инфицированных гепатитом С, со средней степенью печеночной недостаточности (класс В по Чайлд-Пью) не была установлена, поэтому не рекомендуется применять его у пациентов со средней степенью печеночной недостаточности; противопоказан к применению у пациентов с тяжелой формой печеночной недостаточности (класс С по Чайлд-Пью); не рекомендуется для применения у пациентов с декомпенсированными заболеваниями печени.

До начала терапии и в течение курса следует проводить контроль показателей функции печени.

Риск развития резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 у пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1

Ритонавир, который входит в состав набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, относится к ингибиторам протеазы ВИЧ-1 и может способствовать селекции аминокислотных замен, ассоциированных с резистентностью к ингибиторам протеазы ВИЧ-1. У пациентов с ко-инфекцией ВГС/ВИЧ-1, которые получают курс терапии набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, следует также проводить антиретровирусную терапию, направленную на уменьшение риска развития резистентности к ингибиторам протеазы ВИЧ-1.

Пациенты после трансплантации печени

Безопасность и эффективность применения набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в комбинации с рибавирином изучалась у 34 пациентов с ВГС генотипа 1 после трансплантации печени (как минимум 12 мес после трансплантации печени). Основными целями данного исследования было оценить безопасность и определить долю пациентов, достигших устойчивого вирусологического ответа через 12 нед после окончания лечения (SVR12) и после 24 нед лечения набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в комбинации с рибавирином. Начальная доза рибавирина составляла от 600 до 800 мг в день, как наиболее часто применяющаяся в начале и в конце лечения набором таблеток, содержащим дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир.

Тридцать четыре участника, не получавшие лечения но поводу ВГС после трансплантации печени и имевшие оценку фиброза по шкале Metavir — 2 или меньше (29 с генотипом ВГС 1a и 5 с генотипом ВГС 1b) были включены в клинические исследования. Тридцать один из 32 пациентов, для которых были получены данные во временной точке SVR12 (96,9%) достигли SVR12 (96,3% у пациентов с генотипом 1а). Один пациент с генотипом ВГС 1а имел рецидив после лечения.

Общий профиль безопасности набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, с рибавирином у ВГС-инфицированных пациентов после трансплантации печени был таким же, что и у пациентов, получавших набор таблеток, содержащий дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, в комбинации с рибавирином в фазе 3 клинических исследований, за исключением возникновения анемии. Десять пациентов (29,4%) имели хотя бы одно значение гемоглобина (после исходного) менее 10 г/дл. У 55,9% (19/34) пациентов доза рибавирина была снижена и у 2,9% (1/34) применение рибавирина было отменено. Изменение дозы рибавирина не повлияло на частоту достижения устойчивого вирусологического ответа. У 5 пациентов потребовалось применение эритропоэтина (у всех 5 пациентов ежедневно применялся рибавирин в начальной дозе от 1000 до 1200 мг. Ни одному пациенту не потребовалось переливание крови).

Другие генотипы ВГС

В отношении пациентов, инфицированных другими генотипами ВГС, за исключением генотипа 1, безопасность и эффективность набора таблеток, содержащего дасабувир и омбитасвир + паритапревир + ритонавир, не была установлена.

Влияние на ЭКГ

Влияние комбинированного применения омбитасвира/паритапревира/ритонавира и дасабувира на интервал QTc оценивали в рандомизированном двойном слепом исследовании с плацебо и активным контролем (моксифлоксацин 400 мг), 4-полосным перекрестом, тщательным мониторингом QT у 60 здоровых субъектов, получавших омбитасвир/паритапревир/ритонавир и дасабувир. В исследовании с возможностью обнаруживать малые эффекты в дозах, превышающих терапевтические — паритапревир 350 мг, ритонавир 150 мг, омбитасвир 50 мг и дасабувир 500 мг не показали клинически значимой пролонгации интервала QT.

Самые высокие документально зафиксированные разовые дозы, назначаемые здоровым добровольцам, составляли 400 мг для паритапревира (+100 мг ритонавира), 200 мг для ритонавира (+100 мг паритапревира), 350 мг для омбитасвира и 2000 мг для дасабувира. В случае передозировки рекомендуется проводить мониторинг появления любых признаков или симптомов побочных реакций и, в случае необходимости, немедленное проведение соответствующей симптоматической терапии.

Таблетки дасабувира содержат в своем составе лактозу, поэтому противопоказано применять их пациентам с дефицитом лактазы, непереносимостью галактозы, глюкозо-галактозной мальабсорбцией.