Диданозин* (Didanosine)

После проникновения в клетку ферментативно превращается в активный метаболит — 2,3-дидезоксиаденозин−5'-трифосфат (ддАТФ), ингибирующий ДНК-полимеразу (обратная транскриптаза) ВИЧ−1. Кроме того, отсутствие 3'-гидроксила делает невозможной репликацию нуклеиновых кислот, т.к. он является акцептором для 5'-монофосфатной группы, присоединение которой обусловливает дальнейший рост цепей ДНК и РНК; встраивание ддАТФ в цепочку вирусной ДНК приводит, таким образом, к обрыву цепи. Диданозин неустойчив в кислой среде, и поэтому его препараты должны содержать буферные компоненты, увеличивающие значение желудочной pH, позволяющие уменьшить разрушение диданозина в желудке и увеличить абсорбцию; препараты принимают натощак: прием во время или через 5 мин после еды вызывает снижение C_max и AUС на 50%. Биодоступность вариабельна и зависит от возраста, лекарственной формы, длительности применения. У взрослых она составляет 33–37%, у грудных детей (от 7 мес), подростков и юношей (до 19 лет) варьирует в диапазоне от 2 до 89%; биодоступность диданозина из жевательных или дисперсных таблеток на 20–25% выше, чем из др. лекарственных форм. В крови лишь 5% связано с белками. C_max достигается через 0,5–1,0 ч, колеблется от 0,6 до 2,9 мкг/мл (в среднем 1,6 мкг/мл) у взрослых и дозозависима у пациентов в возрасте от 8 мес до 18 лет — от 0,8 до 1,7 мкг/мл. Т_1/2 диданозина составляет 0,8–2,7 ч (в среднем — 1,5 ч) у взрослых; 0,5–1,2 ч (в среднем — 0,8 ч) — у детей и юношей (от 8 мес до 18 лет); ддАТФ — от 8 до 24 ч. Через 1,5–3,5 ч после однократного введения обнаруживается в цереброспинальной жидкости в концентрациях 19–21% от таковой в плазме крови у взрослых и 12–85% (в среднем 46%) — у пациентов в возрасте от 8 мес до 18 лет. Объем распределения колеблется в пределах 0,7–1,0 л/кг у взрослых и 18,4–60,7 л/м² (в среднем 35,6 л/м²) у больных в возрасте от 8 мес до 18 лет. Кроме ддАТФ, образует выделяющиеся с мочой аллантоин, гипоксантин, ксантин, мочевую кислоту. Экскреция диданозина и продуктов его биотрансформации осуществляется клубочковой фильтрацией и канальцевой секрецией. Не кумулирует.

Категория действия на плод по FDA — B.

Белый кристаллический порошок. Растворим в воде (при 25 °C и pH 6 растворимость составляет 27,3 мг/мл). Неустойчив в кислой среде (при pH меньше 3 и температуре 37 °C 10% препарата разрушается до гипоксантина меньше, чем за 2 мин).

ВИЧ-инфекция у взрослых, длительно получавших зидовудин, непереносимость зидовудина или симптомы клинической и иммунологической декомпенсации на фоне его назначения у взрослых и детей (старше 8 мес).

Категория действия на плод по FDA — B.

Нарушение функций печени и почек (Cl креатинина менее 60 мл/мин), т.к. возможна кумуляция и развитие токсических эффектов, периферическая полинейропатия.

Гиперчувствительность, резистентность, алкоголизм, гипертриглицеридемия, панкреатит, в т.ч. в анамнезе (возможно развитие острого панкреатита, иногда с летальным исходом), подагра (увеличивает концентрацию мочевой кислоты в крови), состояния, требующие ограничения поступления натрия в организм: сердечная недостаточность, цирроз или выраженные нарушения функций печени, периферические отеки и/или застойные явления в малом круге кровообращения, гипернатриемия, гипертензия, почечная недостаточность, токсикоз беременных, фенилкетонурия (жевательные и дисперсные таблетки содержат от 45 до 67,4 мг фенилаланина).

Диспептические явления (боль в эпигастральной области, тошнота, диарея), острый панкреатит (боль в животе, тошнота, неукротимая рвота), гепатит (боль в правом подреберье, желтое окрашивание кожи и склер), периферическая полинейропатия (покалывание, жжение, боль и онемение нижних конечностей), тревога, головная боль, раздражительность, бессонница, эпилептические припадки, депигментация сетчатки (только у детей), анемия, гранулоцитопения, лейкопения, тромбоцитопения (повышенная кровоточивость, геморрагические высыпания на коже), аллергические реакции (лихорадка и потливость, кожные высыпания и зуд).

Алкоголь, аспарагиназа, азатиоприн, вальпроевая кислота и ее производные, метилдофа, производные сульфонамидов, тиазидные диуретики и фуросемид, тетрациклины, эстрогены и другие панкреотоксичные препараты увеличивают риск панкреатита, хлорамфеникол (левомицетин), этамбутол, этионамид, гидралазин, изониазид, соли лития, метронидазол, фенитоин, винкристин — периферической полинейропатии. Вследствие повышения pH уменьшает абсорбцию веществ, для всасывания которых необходима кислая среда (дапсон, кетоконазол, итраконазол и др.). Магниевые и алюминиевые соли буферной системы препаратов диданозина образуют хелатные соединения с фторхинолонами, тетрациклинами, что резко снижает их всасывание.

Фторхинолоны, тетрациклины, дапсон, кетоконазол, итраконазол назначаются за 2 ч до или через 2 ч после диданозина.

Симптомы: панкреатит, периферическая полинейропатия, диарея, гиперурикемия, нарушения функций печени.

Лечение: симптоматическое (специфический антидот отсутствует). Гемодиализ дает незначительный эффект (за 4 ч концентрация в сыворотке крови уменьшается лишь на 20%).