Энфувиртид* (Enfuvirtide)

Фармакодинамика

Ингибитор слияния

Энфувиртид — первый представитель класса ЛС, называемых ингибиторами слияния. Специфически связываясь с гликопротеидом gp41 ВИЧ-1 вне клетки и ингибируя его структурную реаранжировку, блокирует проникновение вируса внутрь клетки. Не требует внутриклеточной активации. Противовирусная активность энфувиртида обусловлена его взаимодействием с первым участком, содержащим гептадные повторы (HR1) в природном gp41 на поверхности вируса.

Противовирусная активность in vitro: была продемонстрирована с использованием лабораторных и клинических ВИЧ-1-изолятов на примере острой инфекции в культуре клеток Т-лимфобластов, клеток моноцитов/макрофагов и первичных мононуклеаров периферической крови. Выявлена селективная анти-ВИЧ-1-активность как в отношении прототипных, так и в отношении первичных вирусных изолятов. При определении чувствительности к энфувиртиду на 612 рекомбинантных образцах ВИЧ, содержащих env-гены (гены env кодируют белки, формирующие вирусную оболочку) РНК-вируса, с помощью рекомбинантного метода фенотипирования с использованием переноса ВИЧ среднее геометрическое ЕС₅₀ (концентрация, при которой достигается половина максимального эффекта) энфувиртида составляло 0,259 мкг/мл (среднее геометрическое ± 2SD = 1,96 мкг/мл). Данные образцы были получены до начала терапии у пациентов, участвовавших в клинических исследованиях III фазы. Исследования энфувиртида в комбинации с другими противовирусными ЛС различных классов (НИОТ, ННИОТ и ингибиторы протеаз), включая зидовудин, ламивудин, нелфинавир, индинавир и эфавиренз, показали наличие аддитивного и синергичного эффектов и отсутствие антагонизма. Взаимосвязи между чувствительностью ВИЧ-1 к энфувиртиду in vitro и ингибированием репликации ВИЧ-1 у человека не установлено. Из-за различных ферментов-мишеней и, как предполагается, за счет активности энфувиртида в отношении штаммов ВИЧ, устойчивых к другим классам противовирусных средств, изоляты ВИЧ, устойчивые к энфувиртиду, должны оставаться чувствительными к НИОТ, ННИОТ и ингибиторам протеаз.

Резистентность in vitro: выделены изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к энфувиртиду и заменами в последовательности аминокислот 36–38 эктодомена gp41. Эти замены коррелировали с различными уровнями сниженной чувствительности к энфувиртиду ВИЧ-мутантов с сайт-направленными мутациями.

Резистентность in vivo: в клинических исследованиях III фазы рекомбинанты ВИЧ, содержащие env-гены РНК ВИЧ из образцов, полученных у 187 пациентов на 24-й нед лечения, продемонстрировали более чем 4-кратное снижение чувствительности к энфувиртиду по сравнению с образцами, взятыми до начала терапии. Из исследованных в данном эксперименте образцов 185 (98,9%) содержали специфические замены в последовательности аминокислот 36–45 gp41 вирусов. Эти замены, возникавшие с уменьшающейся частотой, происходили в последовательности аминокислот в положениях 38, 43, 36, 40, 42 и 45. Специфичные единичные замены в аминокислотных остатках gp41 в разной степени приводили к снижению вирусной чувствительности к энфувиртиду по сравнению с исходным уровнем. Отклонения от показателя среднего геометрического для чувствительности колебались от 15,2-кратного снижения для V38M до 41,6-кратного снижения для V38A. Недостаточное количество образцов, содержащих множественные замены, не позволяет отследить закономерность этих замен, равно как и их воздействие на вирусную чувствительность к энфувиртиду. Взаимосвязь этих замен с эффективностью in vivo не установлена. Степень снижения вирусной чувствительности к энфувиртиду коррелировала с устойчивостью к базовой антиретровирусной терапии до инициации лечения (см. Таблицу 1).

Перекрестная резистентность: благодаря новой вирусной мишени энфувиртид одинаково активен in vitro в отношении диких типов лабораторных изолятов, клинических изолятов и изолятов с генотипической устойчивостью к 1, 2 или 3-му классу противовирусных средств (НИОТ, ННИОТ и ингибиторы протеаз). И наоборот, предполагается, что мутации в gp41 последовательности аминокислот 36–45, которые вызывают устойчивость к энфувиртиду, не должны вызывать перекрестной чувствительности к другим классам антиретровирусных средств.

Эффективность

Через 48 нед терапии неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 (менее 400 копий/мл) отмечен у 30% пациентов, получавших энфувиртид в комбинации с оптимизированной базовой (ОБ) антиретровирусной терапией (APT), по сравнению с 12% у пациентов, получавших только ОБ APT. Более часто неопределяемый уровень РНК ВИЧ-1 отмечен у всех пациентов при терапии энфувиртидом, независимо от исходного уровня РНК ВИЧ-1, количества CD4-клеток, числа предшествующих или получаемых в настоящий момент компонентов APT. В то же время у пациентов с количеством CD4 более 100 клеток/мл, исходной вирусной нагрузкой менее 5 log₁₀ копий/мл, получавших ранее менее 10 ЛС APT и 1 или более ЛС, входящих в ОБ в настоящее время, было больше шансов достичь неопределяемого уровня РНК ВИЧ-1 (см. Таблицу 1). Энфувиртид в комбинации с ОБ лечением при сравнении с применением только базовой терапии у инфицированных ВИЧ-1 пациентов достоверно лучше и статистически значимо изменял уровни РНК ВИЧ-1 в плазме в log₁₀ копий/мл (−1,5 против −0,6), количество CD4 клеток (+91 против +45), процент пациентов со снижением РНК ВИЧ в ≥1 log и более по сравнению с исходным уровнем (37 против 17%), <400 копий/мл (30 против 12%), <50 копий/мл (18 против 8%), через 48 нед (по результатам исследований TOROl и TORO2, IТТ).

Таблица 1

Доля пациентов с уровнем копий РНК ВИЧ-1 менее 400 копий/мл и менее 50 копий/мл через 48 нед в подгруппах (объединенные данные TORO1 и TORO2, ITT)

¹Прекращение лечения или отсутствие вирусологического ответа рассматривались как неудача терапии.

²На основании индекса генотипической чувствительности (GSS — genotypic susceptibility score).

Применение у детей

Данные об эффективности энфувиртида у детей старше 3 лет ограничены.

При проведении комбинированной терапии энфувиртидом в дозе 60 мг/м² с основной АРТ у пациентов в возрасте от 3 и до 12 лет к 48-й нед у 43% пациентов отмечалось снижение >1 log₁₀ РНК ВИЧ-1 и у 29% пациентов уровень РНК ВИЧ-1 был ниже 400 копий/мл. Средние изменения РНК ВИЧ-1 и количества CD4 клеток составляли 1,24 log₁₀ копий/мл и 237 клеток/мкл соответственно.

Данные доклинического изучения безопасности

Канцерогенез. Долговременные исследования канцерогенности энфувиртида на животных не проводились.

Мутагенез. Энфувиртид не проявил мутагенных и кластогенных свойств в сериях анализов in vivo и in vitro, включая тест Ames обратной мутации в бактериях, анализ ранней генной мутации в линии AS52 клеток яичника китайского хомячка и in vivo микронуклеарный анализ на мышах.

Фертильность. Энфувиртид не оказывал нежелательные эффекты на фертильность у самцов и самок крыс в дозах, превосходящих в 0,7; 2,5 и 8,3 раза максимальную рекомендованную суточную дозу для человека и рассчитанных в мг/кг и вводимых п/к.

Фармакокинетика

Всасывание

После однократного п/к введения в область передней брюшной стенки 90 мг энфувиртида инфицированным ВИЧ-1-пациентам С_max составляет (4,59±1,5) мкг/мл, AUC — (55,8±12,1) мкг·ч/мл и абсолютная биодоступность — (84,3±15,5)%. При п/к введении в дозе от 45 до 180 мг биодоступность энфувиртида пропорциональна вводимой дозе. Абсорбция не зависит от места п/к введения.

Распределение

Средний V_d при равновесном состоянии после в/в введения 90 мг составляет (5,5±1) л. В ВИЧ-инфицированной плазме энфувиртид в концентрации в диапазоне 2–10 мкг/мл на 92% связан с белками плазмы, в основном — с альбумином и в меньшей степени — α₁-кислым гликопротеином.

У ВИЧ-инфицированных пациентов уровень содержания энфувиртида в спинномозговой жидкости незначителен. Вероятно, молекулы энфувиртида слишком велики для преодоления ГЭБ.

Метаболизм

Энфувиртид, являясь пептидом, подвергается катаболизму до аминокислот, входящих в его состав, с последующим метаболизмом последних в организме.

Энфувиртид не является ингибитором ферментов семейства цитохрома CYP450.

In vitro гидролиз амидной группы С-конца аминокислоты фенилаланина приводит к образованию дезаминированного метаболита, и образование этого метаболита не зависит от НАДФН. Этот метаболит обнаруживается в плазме человека после введения энфувиртида с AUC соответствующим 2,4–15% от AUC энфувиртида.

Выделение

Меченный ³Н-энфувиртид не полностью обнаруживается в экскрементах грызунов в течение 7 дней после введения дозы. Задержка радиоактивности отмечена в скелетных мышцах.

После п/к введения 90 мг энфувиртида его Т_1/2 равен (3,8±0,6) ч, а клиренс составляет (1,7±0,4) л/ч.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика энфувиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Почечная недостаточность. Анализ концентрации в плазме у пациентов в клинических исследованиях показал, что клиренс энфувиртида не демонстрировал зависимость от клиренса креатинина у пациентов со значением последнего более 35 мл/мин.

По данным клинического исследования, посвященного изучению пациентов с почечной недостаточностью, клиренс энфувиртида снижался на 38% у пациентов с тяжелым нарушением функции почек и на 14–28% — у пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на диализе, a AUC энфувиртида увеличивалась в среднем на 43–62% в обеих группах по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Полученные результаты находились в пределах, которые были зафиксированы в рамках широкомасштабных исследований, проводившихся у пациентов с нормальной функцией почек. Гемодиализ не влиял существенно на клиренс энфувиртида. Коррекция дозы для пациентов с нарушениями функции почек не требуется.

Пол и масса тела. Клиренс энфувиртида на 20% ниже у женщин, чем у мужчин, и увеличивается с увеличением массы тела независимо от пола (на 20% выше у пациентов с массой тела 100 кг и на 20% ниже у пациентов с массой тела 40 кг относительно пациента сравнения с массой тела 70 кг). Эти изменения не являются клинически значимыми и не требуют коррекцию дозы.

Раса. Не выявлено расовых различий клиренса энфувиртида между представителями негроидной, монголоидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы после соответствующей коррекции воздействия с учетом массы тела.

Пожилой возраст. Фармакокинетика энфувиртида у пациентов в возрасте 65 лет и старше не изучалась.

Дети от 3 до 16 лет. При назначении в дозе 2 мг/кг два раза в сутки (не более 90 мг два раза в сутки) отмечена концентрация энфувиртида в плазме, аналогичная той, которая достигается у взрослых пациентов, получавших энфувиртид в дозе 90 мг два раза в сутки.

У детей в возрасте от 5 и до 16 лет, получавших энфувиртид в дозе 2 мг/кг два раза в сутки, значение AUC в равновесном состоянии составляет (54,3±23,5) мкгч/мл, С_max — (6,14±2,48) мкг/мл и C_min между введениями составляет (2,93±1,55) мкг/мл.

Категория действия на плод по FDA — B.

Энфувиртид не оказывал тератогенное действие в исследованиях, проведенных на животных (крысы и кролики), в дозе, в 8,9 раза превышающей терапевтическую для человека.

Исследования по применению энфувиртида у беременных женщин не проводились. Применения энфувиртида во время беременности следует избегать. Применение возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

При введении радиомеченного ³Н-энфувиртида крысам в период лактации в молоке присутствует очень низкий уровень радиоактивности. Выделяется ли энфувиртид с грудным молоком у человека, неизвестно. Кормление грудью следует прекратить до начала терапии, в т.ч. и во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Полипептид.

Лечение ВИЧ-1-инфекции в комбинации с другими антиретровирусными ЛС при неэффективности режимов предыдущей терапии, содержащих как минимум одно из ЛС каждой следующей группы: ингибиторы протеазы, НИОТ, ННИОТ или при непереносимости ранее применяемых режимов антиретровирусной терапии.

Категория действия на плод по FDA — B.

Энфувиртид не оказывал тератогенное действие в исследованиях, проведенных на животных (крысы и кролики), в дозе, в 8,9 раза превышающей терапевтическую для человека.

Исследования по применению энфувиртида у беременных женщин не проводились. Применения энфувиртида во время беременности следует избегать. Применение возможно только в том случае, если потенциальная польза для матери превышает возможный риск для плода.

При введении радиомеченного ³Н-энфувиртида крысам в период лактации в молоке присутствует очень низкий уровень радиоактивности. Выделяется ли энфувиртид с грудным молоком у человека, неизвестно. Кормление грудью следует прекратить до начала терапии, в т.ч. и во избежание передачи ВИЧ ребенку.

Гиперчувствительность к энфувиртиду; период грудного вскармливания; дети с массой тела менее 11 кг.

Местные реакции: боль, дискомфорт в месте инъекции, уплотнение, эритема, узел, киста, зуд, экхимоз; у 1,5% пациентов — абсцесс и флегмона.

Таблица 2

Местные реакции (% пациентов)

¹Любая степень тяжести.

²Степень 3 — сильная боль, требующая применения анальгетиков (или наркотических анальгетиков в течение ≤72 ч) и/или ограничение обычной деятельности; степень 4 — сильная боль, требующая госпитализации или увеличения ее продолжительности, приводящая к смерти или устойчивой или значимой нетрудоспособности/неспособности обслуживать себя, угрожающая жизни, или клинически значимая.

³Степень 3 — средний диаметр ≥50 мм, но <85 мм; степень 4 — средний диаметр ≥85 мм.

⁴Степень 3 — средний диаметр ≥25 мм, но <50 мм; степень 4 — средний диаметр ≥50 мм.

⁵Степень 3 — ≥3 см; степень 4 — если проводится дренаж.

⁶Степень 3 — рефрактерный к местному лечению или требующий перорального или парентерального лечения; степень 4 — не определена.

⁷Степень 3 — >3 см, но <5 см; степень 4 — >5 см.

Другие нежелательные явления, отмечавшиеся не менее чем у 2 взрослых пациентов с нежелательным явлением на 100 пациенто-лет, получавших комбинированное лечение энфувиртидом с ОБ APT.

Со стороны нервной системы: головная боль, периферическая нейропатия, головокружение, нарушение вкуса, бессонница, депрессия, тревога, кошмарные сновидения, раздражительность, гипестезия, нарушения внимания, тремор.

Со стороны органов дыхания: кашель.

Инфекции: кандидоз слизистой ротовой полости, простой герпес, папиллома кожи, грипп, синусит, фолликулит, отит, пневмония, гайморит, инфекции уха.

Со стороны кожи и подкожно-жировой клетчатки: зуд, ночная потливость, сухость кожи, повышенная потливость, себорейная экзема, эритема, акне.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: миалгия, артралгия, боль в спине, боли в конечностях, мышечный спазм.

Со стороны мочеполовой системы: конкременты в почках, гематурия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: заложенность носа.

Со стороны ЖКТ: тошнота, боль в верхнем отделе живота, запор, диарея, панкреатит, ГЭРБ.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит.

Со стороны органа слуха: вертиго.

Со стороны системы кроветворения: лимфоаденопатия.

Со стороны обмена веществ и питания: гипертриглицеридемия, снижение аппетита, анорексия, сахарный диабет.

Реакции гиперчувствительности: сыпь, зуд, лихорадка, тошнота и рвота, озноб, дрожь, снижение АД, повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке, первичная реакция иммунных комплексов, респираторный дистресс-синдром, гломерулонефрит.

Прочие: слабость, снижение веса, астения, боль в горле, гриппоподобный синдром.

Лабораторные показатели

У большинства пациентов степень тяжести изменения любого лабораторного показателя не менялась в течение исследования.

В течение 48 нед терапии эозинофилия (выше ВГН 0,7·10⁹/л) встречалась чаще у пациентов, получавших комбинированную терапию энфувиртидом с ОБ терапией, по сравнению с теми, кто получал только ОБ терапию (12,9 пациента по сравнению с 5,6 пациента на 100 пациенто-лет).

Таблица 3.

Лабораторные нарушения 3 и 4-й степени тяжести, встречавшиеся у 2 пациентов с побочным действием на 100 пациенто-лет, получавших комбинацию энфувиртид + ОБ или только ОБ

Лабораторные нарушения без установленной причинно-следственной связи с энфувиртидом, наблюдавшиеся у более чем 2% больных, а также чаще, в группе пациентов, получавших энфувиртид + ОБ, по сравнению с группой пациентов, получавших только ОБ: повышение активности ГГТ, амилазы, липазы, АЛТ.

Дети

Профиль побочных эффектов у детей сходен с таковым у взрослых.

Пострегистрационное применение

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: амилоидоз кожи в месте инъекции.

Клинически значимое фармакокинетическое взаимодействие между энфувиртидом и ЛС, метаболизм которых протекает с участием изоферментов семейства Р450, не установлено.

Энфувиртид в рекомендованной дозе 90 мг 2 раза в день не ингибирует метаболизм субстратов изофермента CYP3A4 (дапсон), CYP2D6 (дебризохин), CYP1А2 (кофеин), CYP2C19 (мефенитоин) и CYP2E1 (хлорзоксазон).

Введение энфувиртида в сочетании с ритонавиром, саквинавиром и рифампицином не приводило к клинически значимому фармакокинетическому взаимодействию.

Энфувиртид не вытесняется из мест своего связывания с белком саквинавиром, нелфинавиром, лопинавиром, эфавирензом, невирапином, ампренавиром, итраконазолом, мидазоламом или варфарином. Энфувиртид не замещает варфарин, мидазолам, ампренавир или эфавиренз в их местах связывания с белком.

Энфувиртид не следует смешивать с другими ЛС, за исключением растворителя — воды для инъекций.

П/к.

Энфувиртид назначают только в комбинации с другими антиретровирусными ЛС.

Пациенты с симптомами предположительной системной реакции гиперчувствительности должны прекратить лечение и немедленно пройти медицинское обследование. Не следует возобновлять лечение после возникновения системных реакций, возможно, связанных с приемом энфувиртида. Факторы риска, которые могут предопределять развитие или тяжесть реакции гиперчувствительности к энфувиртиду, не установлены.

При терапии энфувиртидом отмечена повышенная частота возникновения бактериальной пневмонии (6,6 пациента с пневмонией по сравнению с 0,6 на 100 пациенто-лет в группах, получавших комбинированную терапию энфувиртидом и ОБ и только ОБ соответственно; в анализ включены бронхопневмония и связанные явления). Факторы риска для развития пневмонии включают низкое исходное количество CD4 лим­фоцитов, высокую исходную вирусную нагрузку, в/в введение ЛС, курение и заболевание легких в анамнезе.

Поскольку причинно-следственная связь между повышением частоты возникновения бактериальной пневмонии и терапией энфувиртидом не была установлена, проведено наблюдательное исследование с участием инфицированных ВИЧ-1-пациентов (наблюдение в группе терапии энфувиртидом составило 2045 пациенто-лет, а в контрольной группе 3501 пациенто-лет).

Данное исследование позволило оценить риск возникновения пневмонии при терапии энфувиртидом, одновременно контролируя другие известные факторы риска. В результате этого обширного исследования значительных отличий в частоте возникновения пневмонии у пациентов, получавших терапию энфувиртидом, по сравнению с пациентами, не получавшими ее, не выявлено (при сравнении были скорректированы эффекты несбалансированных факторов риска). Скорректированное отношение рисков для возникновения пневмонии составило 0,989 в случае подтвержденного диагноза пневмонии, 1,228 — в случае подтвержденного диагноза или подозрения на пневмонию, с нижней границей 95% ДИ: 0,437 и 0,862 соответственно.

Наиболее частыми побочными явлениями (по результатам исследований TOROl и TОRО2) при терапии энфувиртидом были реакции в месте введения (98%). Отмена терапии потребовалась только у 4% пациентов. Подавляющее большинство местных реакций (85%) легкой и средней степени тяжести наблюдается в течение первой недели лечения и не приводит к ограничению обычной деятельности. Степень тяжести болевого синдрома и дискомфорт при продолжении лечения не увеличиваются. Количество местных поражений, наблюдавшихся при запланированном посещении врача во время клинического исследования, составляло менее 5 у 72% пациентов с такими явлениями.

Введение энфувиртида лицам, неинфицированным ВИЧ-1 (например после проведения профилактики), может вызывать появление антиэнфувиртид-антител, имеющих перекрестную реакцию с ВИЧ gp41. Это может привести к ложноположительному ВИЧ-тесту при проведении иммуноферментного анализа с ВИЧ-антителами.

При выборе нового режима терапии необходимо тщательно оценить предшествующую терапию, наличие возможных мутаций, ассоциированных с предшествующим лечением. По возможности, провести исследование резистентности.

Синдром иммунной реактивации (синонимы — синдром реактивации иммунитета, болезнь восстановления иммунитета, синдром воспалительного восстановления иммунитета) наблюдался у пациентов, которые получали комплексную АРТ, включавшую энфувиртид. В начале комплексной АРТ у пациентов может развиться воспалительный ответ на оппортунистические инфекции (такие как инфекция, вызванная Mycobacterium avium; цитомегаловирусная инфекция; пневмония, вызванная Pneumocystis jirovecii; туберкулез и другие), которые могут потребовать немедленной диагностики и лечения.

Синдром иммунной реактивации также может проявляться развитием аутоиммунных нарушений (например болезнь Грейвса и синдром Гийена-Барре), которые развиваются в различные сроки терапии. Развитие аутоиммунных нарушений возможно спустя много месяцев после начала терапии. У пациентов с поздней стадией ВИЧ-инфекции и/или дли­тельным применением комплексной антиретровирусной терапии отмечались случаи раз­вития остеонекроза (несмотря на различную этиологию развития остеонекроза (например применение ГКС, потребление алкоголя, тяжелая иммуносупрессия, высокий ИМТ). При возникновении болей в суставах, чувства ломоты, ско­ванности и ограничения движения пациентам рекомендуется обратиться к лечащему врачу.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Не существует доказательств того, что энфувиртид может влиять на способность управлять автомобилем и работать с механизмами, однако необходимо принимать во внимание побочные действия, возникающие при его введении (см. «Побочные действия»).

Сведений о передозировке энфувиртида у человека нет. Максимальная доза составила 180 мг в виде однократного п/к введения.

Симптомы: побочные действия, отличные от возникающих при введении рекомендованной дозы, не отмечены.

Лечение: специфического антидота при передозировке энфувиртида к нет. Лечение симптоматическое.