Эсциталопрам* (Escitalopram)

Механизм антидепрессивного действия предположительно связан с усилением серотонинергической активности в ЦНС в результате ингибирования обратного нейронального захвата серотонина. В исследованиях in vitro и in vivo на животных показана способность эсциталопрама высокоселективно ингибировать обратный нейрональный захват серотонина в ЦНС с минимальным эффектом в отношении обратного захвата норадреналина и дофамина. Эсциталопрам является по меньшей мере в 100 раз более мощным ингибитором обратного захвата серотонина, чем R-энантиомер. Толерантность при моделировании антидепрессивного эффекта не развивается при длительном (до 5 нед) введении крысам. Эсциталопрам не взаимодействует или обладает очень слабой способностью связываться с серотониновыми (5-HT_1–7) или другими рецепторами, в т.ч. с альфа- и бета-адренорецепторами, дофаминовыми (D_1–5), гистаминовыми (H_1–3), мускариновыми (M_1–5) и бензодиазепиновыми рецепторами (антагонизм к мускариновым, гистаминовым и адренергическим рецепторам, предположительно, обусловливает различные антихолинергические, седативные, кардиоваскулярные побочные эффекты других психотропных ЛС). Эсциталопрам также не связывается или обладает очень низким сродством по отношению к различным ионным каналам, включая Na⁺, K⁺, Cl^- и Ca²⁺ каналы.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эсциталопрама носит линейный и дозозависимый характер при приеме однократной и многократных доз (в диапазоне 10–30 мг/сут). Таблетки и раствор для приема внутрь, содержащие эсциталопрама оксалат, биоэквивалентны. Абсорбция эсциталопрама не зависит от приема пищи. При приеме внутрь однократной дозы 20 мг T_mах составляет около 5 ч. Связывание эсциталопрама с белками плазмы человека — примерно 56%. При приеме 1 раз в сутки равновесная концентрация в плазме устанавливается в течение примерно 1 нед терапии. В равновесном состоянии уровень эсциталопрама в плазме у молодых здоровых субъектов в 2,2–2,5 раза превышает концентрацию после приема однократной дозы.

Метаболизируется преимущественно в печени с образованием S-деметилциталопрама (S-ДЦТ) и S-дидеметилциталопрама (S-ДДЦТ). Исследования in vitro с использованием микросом печени человека свидетельствуют о вовлеченности изоферментов CYP3A4 и CYP2С19 в процесс N-деметилирования эсциталопрама. В плазме крови человека преобладает эсциталопрам в неизмененном виде. В равновесном состоянии концентрация S-ДЦТ в плазме составляет примерно 1/3 от концентрации эсциталопрама. Уровень S-ДДЦТ не определялся у большинства субъектов. Исследования in vitro показали, что фармакологическая активность эсциталопрама (ингибирование обратного захвата серотонина) превышает таковую S-ДЦТ по крайней мере в 7 раз, S-ДДЦТ — в 27 раз, что свидетельствует о том, что метаболиты не вносят существенного вклада в антидепрессивное действие эсциталопрама. S-ДЦТ и S-ДДЦТ также не взаимодействуют или обладают очень слабой аффиностью к серотониновым (5-HT_1–7) или другим рецепторам, в т.ч. альфа- и бета-адренорецепторам, дофаминовым (D_1–5), гистаминовым (H_1–3), мускариновым (M_1–5) и бензодиазепиновым рецепторам, не связываются с различными ионными каналам, включая Na⁺, K⁺, Cl^- и Ca²⁺ каналы.

Показано, что после приема внутрь эсциталопрам определяется в моче в неизмененном виде (около 8%) и в виде S-ДЦТ — 10%. Оральный клиренс эсциталопрама — 600 мл/мин, из них примерно 7% — почечный. Терминальный Т_1/2 около 27–32 ч.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Возраст. Фармакокинетические параметры эсциталопрама при приеме однократной и многократных доз у людей старше 65 лет и молодых людей сравнимы. При приеме рекомендуемой дозы (10 мг) у пожилых людей примерно на 50% повышались AUC и Т_1/2, C_mах не изменялась.

Пол. При использовании многократных доз эсциталопрама (10 мг/сут в течение 3 нед) у 18 мужчин (9 пожилых и 9 молодых) и 18 женщин (9 пожилых и 9 молодых) не обнаружено различий в значениях AUC, C_mах и Т_1/2. Необходимость в корректировке дозы в зависимости от пола отсутствует.

Снижение функции печени. Для большинства пациентов с нарушением функции печени рекомендуемой является доза эсциталопрама 10 мг.

Снижение функции почек. Нет информации о фармакокинетических параметрах эсциталопрама у пациентов c выраженной почечной недостаточностью (при Cl креатинина менее 20 мл/мин).

Клинические испытания

Большое депрессивное расстройство

Эффективность эсциталопрама оксалата при лечении депрессии была установлена в 3 плацебо-контролируемых исследованиях продолжительностью 8 нед у взрослых амбулаторных пациентов (возраст 18–65 лет) с большим депрессивным расстройством (в соответствии с критериями DSM-IV). Главным критерием эффективности во всех 3 исследованиях было изменение суммарного балла по шкале Монтгомери — Асберг (MADRS).

Исследование с фиксированными дозами при сравнении 10 и 20 мг/сут эсциталопрама оксалата, плацебо и 40 мг/сут циталопрама показало, что улучшение было значительно более выражено в группах пациентов, принимавших 10 и 20 мг/сут эсциталопрама, в сравнении с плацебо (в соответствии с оценкой по MADRS). Показатели эффективности в группах пациентов, получавших 10 или 20 мг/сут эсциталопрама, были сходными.

В другом исследовании с фиксированной дозой эсциталопрама оксалата 10 мг/сут улучшение было значительно выше в этой группе в сравнении с плацебо (в соответствии с оценкой по MADRS).

В исследовании с использованием различных диапазонов доз эсциталопрама, титруемых в интервале между 10 и 20 мг/сут, в сравнении с плацебо и разных доз циталопрама, титруемых между 20 и 40 мг/сут, улучшение в группе, получавшей эсциталопрама оксалат, было значительно выше по сравнению с плацебо (в соответствии с оценкой по MADRS).

Эффективность применения эсциталопрама для поддерживающей терапии при лечении депрессии оценивалась в плацебо-контролируемом исследовании с 36-недельной открытой фазой. В исследование были включены 274 пациента с большим депрессивным расстройством (в соответствии с критериями DSM-IV), которые являлись респондерами после начального 8-недельного лечения острого состояния и затем были рандомизированы для продолжения терапии эсциталопрамом в той же дозе (10 или 20 мг/сут), либо плацебо. Ответ на лечение в открытой фазе исследования определяли как снижение баллов по шкале MADRS ≤12. Рецидив во время  двойного слепого исследования определяли как увеличение количества баллов по шкале MADRS ≥22 или отмену терапии вследствие неудовлетворительного клинического ответа. У пациентов, продолжавших получать эсциталопрам на протяжении 36 нед, время ремиссии было значительно больше по сравнению с плацебо.

Адекватные контролируемые исследования эффективности эсциталопрама при лечении госпитализированных больных с депрессией не проводились.

Генерализованное тревожное расстройство (ГТР)

Эффективность эсциталопрама при лечении генерализованного тревожного расстройства была продемонстрирована в 3 многоцентровых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью 8 нед с использованием доз 10–20 мг/сут. В исследование были включены пациенты в возрасте от 18 до 80 лет с диагнозом ГТР (в соответствии с критериями DSM-IV). Во всех 3 исследованиях улучшение при приеме эсциталопрама было достоверно выше в сравнении с плацебо (оценка проводилась по Шкале тревоги Гамильтона, HAM-A).

В этих группах было слишком мало пациентов с этническими или возрастными особенностями,  чтобы оценить их влияние на эффект терапии. Ответ на лечение не зависел от пола пациентов.

Эффективность эсциталопрама при длительном (более 8 нед) лечении ГТР в контролируемых испытаниях систематически не оценивалась.

Паническое расстройство*

Эффективность эсциталопрама была показана в 10-недельном рандомизированном двойном слепом исследовании с участием 351 пациента. Пациентам после 2-недельного вводного плацебо-периода методом рандомизации назначали эсциталопрам (n=125), плацебо (n=114) или активный препарат сравнения циталопрам (n=112).

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения эсциталопрама у беременных женщин не проведено).

Категория действия на плод по FDA — C.

Введение беременным крысам эсциталопрама в дозах 6, 12, 24 или 48 мг/кг/сут, начиная с поздних сроков беременности и до отнятия от груди, приводило к незначительному увеличению смертности потомков и задержке роста при дозе 48 мг/кг/сут (примерно в 24 раза превышающей МРДЧ, при расчете в мг/м²). При этой же дозе отмечалась слабая токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи). Доза 12 мг/кг/сут, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов, примерно в 6 раз выше МРДЧ, при расчете в мг/м².

По результатам исследования эмбрио/фетального развития у крыс, введение эсциталопрама беременным крысам внутрь в дозах 56, 112 или 150 мг/кг/сут в период органогенеза сопровождалось снижением массы тела плодов и задержкой оссификации при 2 высших дозах (примерно в 56 раз превышающих МРДЧ — 20 мг/сут, при расчете в мг/м²). Токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи), умеренная при дозе 56 мг/кг/сут, наблюдалась при всех уровнях доз. Доза 56 мг/кг/сут, при которой не наблюдалось влияния на развитие плода, примерно в 28 раз превышала МРДЧ, при расчете в мг/м². Не было выявлено тератогенности ни при одной из тестируемых доз (до более чем в 75 раз выше МРДЧ, при расчете в мг/м²).

Нетератогенные эффекты

У новорожденных, которые подвергались воздействию эсциталопрама и других СИОЗС или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина в конце III триместра беременности матери, развивались осложнения, требующие продления госпитализации, поддержания дыхания, питания через зонд. Такие осложнения могут проявляться немедленно после родоразрешения. Отмеченные клинические симптомы включали: расстройство дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру, затруднения при кормлении, рвоту, гипогликемию, гипотонию, гиперрефлексию, тремор, нервное возбуждение, раздражительность, постоянный плач. Эти симптомы связаны либо с прямым токсическим действием СИОЗС или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, или, возможно, являются проявлениями реакции отмены у новорожденного. В некоторых случаях клиническая картина была сходна с развитием серотонинового синдрома.

Если пациентка принимает эсциталопрам в течение III триместра беременности, врач должен тщательно оценить соотношение риск/польза, при этом необходимо учитывать возможность развития реакций отмены (a drug discontinuation syndrome) у новорожденного. Врач может принять решение о постепенном прекращении лечения эсциталопрамом в III триместре.

Влияние эсциталопрама оксалата на роды и родоразрешение у человека не известно.

Кормление грудью. Кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо прием эсциталопрама оксалата.

Антидепрессант группы СИОЗС, S-энантиомер циталопрама.

Эсциталопрама оксалат — порошок белого или слегка желтого цвета. Легко растворим в метаноле и диметилсульфоксиде, трудно растворим в воде и этаноле, незначительно растворим в этилацетате, нерастворим в гептане. Молекулярная масса — 414,40.

По данным Госреестра¹, эсциталопрам показан для лечения депрессии, панических расстройств (в т.ч. с агорафобией).

По данным Physicians Desk Reference (2009)², эсциталопрам показан для лечения большого депрессивного расстройства, генерализованного тревожного расстройства.

При беременности возможно, если ожидаемый эффект терапии превышает потенциальный риск для плода (адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения эсциталопрама у беременных женщин не проведено).

Категория действия на плод по FDA — C.

Введение беременным крысам эсциталопрама в дозах 6, 12, 24 или 48 мг/кг/сут, начиная с поздних сроков беременности и до отнятия от груди, приводило к незначительному увеличению смертности потомков и задержке роста при дозе 48 мг/кг/сут (примерно в 24 раза превышающей МРДЧ, при расчете в мг/м²). При этой же дозе отмечалась слабая токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи). Доза 12 мг/кг/сут, при которой не наблюдалось неблагоприятных эффектов, примерно в 6 раз выше МРДЧ, при расчете в мг/м².

По результатам исследования эмбрио/фетального развития у крыс, введение эсциталопрама беременным крысам внутрь в дозах 56, 112 или 150 мг/кг/сут в период органогенеза сопровождалось снижением массы тела плодов и задержкой оссификации при 2 высших дозах (примерно в 56 раз превышающих МРДЧ — 20 мг/сут, при расчете в мг/м²). Токсичность для материнского организма (клинические признаки, уменьшение прибавки массы тела и потребления пищи), умеренная при дозе 56 мг/кг/сут, наблюдалась при всех уровнях доз. Доза 56 мг/кг/сут, при которой не наблюдалось влияния на развитие плода, примерно в 28 раз превышала МРДЧ, при расчете в мг/м². Не было выявлено тератогенности ни при одной из тестируемых доз (до более чем в 75 раз выше МРДЧ, при расчете в мг/м²).

Нетератогенные эффекты

У новорожденных, которые подвергались воздействию эсциталопрама и других СИОЗС или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина в конце III триместра беременности матери, развивались осложнения, требующие продления госпитализации, поддержания дыхания, питания через зонд. Такие осложнения могут проявляться немедленно после родоразрешения. Отмеченные клинические симптомы включали: расстройство дыхания, цианоз, апноэ, судороги, нестабильную температуру, затруднения при кормлении, рвоту, гипогликемию, гипотонию, гиперрефлексию, тремор, нервное возбуждение, раздражительность, постоянный плач. Эти симптомы связаны либо с прямым токсическим действием СИОЗС или ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина, или, возможно, являются проявлениями реакции отмены у новорожденного. В некоторых случаях клиническая картина была сходна с развитием серотонинового синдрома.

Если пациентка принимает эсциталопрам в течение III триместра беременности, врач должен тщательно оценить соотношение риск/польза, при этом необходимо учитывать возможность развития реакций отмены (a drug discontinuation syndrome) у новорожденного. Врач может принять решение о постепенном прекращении лечения эсциталопрамом в III триместре.

Влияние эсциталопрама оксалата на роды и родоразрешение у человека не известно.

Кормление грудью. Кормящим женщинам следует прекратить либо грудное вскармливание, либо прием эсциталопрама оксалата.

Гиперчувствительность, одновременный прием ингибиторов МАО, возраст до 18 лет (см. «Меры предосторожности»).

В таблицах представлены побочные эффекты, частота которых выражена в процентах и отражает количество пациентов, у которых отмечался хотя бы один случай отдельного побочного эффекта за период наблюдений. Для группировки побочных эффектов, отмеченных в различных исследованиях, использована стандартная терминология ВОЗ.

Побочные эффекты, обусловившие прекращение лечения

Большое депрессивное расстройство

По результатам двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний у больных депрессией 6% из 715 пациентов, получавших эсциталопрам, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, в сравнении с 2% из 592 пациентов, получавших плацебо.

В исследованиях с фиксированными дозами доля пациентов, получавших 10 мг/сут эсциталопрама и прервавших лечение из-за возникновения побочных эффектов, значимо не отличалась от таковой среди пациентов, получавших плацебо. Доля пациентов, получавших фиксированную дозу эсциталопрама 20 мг/сут и прекративших лечение, составила 10%, что значимо отличалось от таковой среди пациентов, получавших 10 мг/сут (4%) и плацебо (3%). Побочные эффекты, явившиеся причиной прекращения лечения эсциталопрамом по крайней мере у 1% пациентов, с частотой возникновения в 2 раза больше плацебо — тошнота (2%), нарушение эякуляции (2% пациентов-мужчин).

Генерализованное тревожное расстройство

По результатам двойных слепых плацебо-контролируемых испытаний у больных ГТР, 8% из 429 пациентов, получавших 10–20 мг/сут эсциталопрама, прервали лечение из-за возникновения побочных эффектов, в сравнении с 4% из 427 пациентов, получавших плацебо. Побочные эффекты, явившиеся причиной прекращения лечения эсциталопрамом по крайней мере у 1% пациентов, с частотой возникновения в 2 раза больше плацебо — тошнота (2%), инсомния (1%), утомляемость (1%).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях

Большое депрессивное расстройство

В таблице 1 представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших эсциталопрам в дозах 10–20 мг/сут (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 2% пациентов и превышающие по частоте плацебо).

Следует иметь в виду, что данные о побочных эффектах, полученные в плацебо-контролируемых исследованиях, не могут быть использованы для прогнозирования возникновения побочных эффектов в обычной медицинской практике, т.к. состояние пациентов и другие факторы могут отличаться от тех, которые превалировали в клинических испытаниях. Подобным образом приведенная в таблицах частота встречаемости побочных эффектов (в процентах) может отличаться от полученной другими клиническими исследователями, т.к. каждое испытание ЛС может проводиться с различным набором условий. Однако приведенные цифры дают врачу представление об относительном вкладе самого вещества и других факторов (не связанных с ЛС), в развитие побочных эффектов при применении ЛС в популяции.

Таблица 1

Побочные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении больных депрессией

* Фиксировалось только у мужчин: N=225 (эсциталопрам), N=188 (плацебо).
** Фиксировалось только у женщин: N=490 (эсциталопрам), N=404 (плацебо)

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом эсциталопрама (частота встречаемости 5% и более), не равнозначными по частоте встречаемости в группе плацебо, т.е. наблюдавшиеся при приеме эсциталопрама по крайней мере в 2 раза чаще, чем в группе плацебо, были инсомния, нарушение эякуляции (главным образом задержка) у мужчин, тошнота, повышенная потливость, утомляемость и сонливость.

Неблагоприятные эффекты, отмеченные в этих клинических испытаниях по крайней мере у 2% пациентов и наблюдавшиеся реже, чем плацебо: головная боль, инфекция нижних дыхательных путей, боль в спине, фарингит, травма, тревога.

Генерализованное тревожное расстройство

В таблице 2 представлены побочные эффекты, которые наблюдались в плацебо-контролируемых исследованиях у пациентов, получавших эсциталопрам в дозах 10–20 мг/сут (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 2% пациентов и превышающие по частоте плацебо).

Наиболее частыми побочными эффектами, связанными с приемом эсциталопрама (частота встречаемости 5% и более), не равнозначными по частоте встречаемости в группе плацебо, т.е. при приеме эсциталопрама наблюдавшиеся по крайней мере в 2 раза чаще, чем в группе плацебо, были тошнота, нарушение эякуляции (главным образом задержка) у мужчин, инсомния, утомляемость, понижение либидо и аноргазмия.

Таблица 2

Побочные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях при лечении больных ГТР

* Фиксировалось только у мужчин: N=182 (эсциталопрам), N=195 (плацебо).
** Фиксировалось только у женщин: N=247 (эсциталопрам), N=232 (плацебо)

Неблагоприятные эффекты, отмеченные в этих клинических испытаниях по крайней мере у 2% пациентов и наблюдавшиеся реже, чем плацебо: головокружение, боль в спине, инфекция нижних дыхательных путей, ринит, фарингит и др.

Зависимость побочных эффектов от дозы

Зависимость от дозы частых побочных эффектов (частота встречаемости ≥5% в группах, получавших 10 или 20 мг) исследовалась в 2 испытаниях с фиксированной дозой. Суммарная частота неблагоприятных эффектов в группе пациентов, получавших 10 мг, составила 66% и была сравнима с тем же показателем в группе, получавшей плацебо (61%), тогда как в группе, получавшей 20 мг, частота побочных эффектов была выше и составляла 86%.

В таблице 3 представлены распространенные побочные эффекты (≥5%), наблюдавшиеся в группе, получавшей 20 мг/сут эсциталопрама, с частотой примерно в 2 раза превышающей частоту побочных эффектов в группе, получавшей 10 мг/сут, и примерно в 2 раза превышавшей плацебо.

Таблица 3

Побочные явления, наблюдавшиеся у пациентов с депрессией, получавших плацебо, 10 или 20 мг/сут эсциталопрама

Сексуальная дисфункция у мужчин и женщин при приеме СИОЗС

В таблице 4 представлена частота побочных явлений, связанных с нарушениями сексуальной функции у пациентов с депрессией и ГТР (данные плацебо-контролируемых испытаний).

Таблица 4

Побочные явления в сексуальной сфере, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях

Специальных исследований по изучению сексуальной дисфункции при лечении эсциталопрамом не проводилось.

Изменение жизненно важных функций. Не выявлено клинически значимых изменений показателей жизненно важных функций (пульс, сАД, дАД) на фоне лечения эсциталопрамом по сравнению с плацебо, в т.ч. ортостатических изменений при изменении положения тела.

Изменение массы тела. В контролируемых испытаниях не выявлено изменения массы тела у пациентов, получавших эсциталопрам, по сравнению с плацебо.

Изменение лабораторных показателей. Клинически значимых изменений лабораторных тестов не наблюдалось.

Изменение ЭКГ. Сравнение ЭКГ у пациентов, получавших эсциталопрам (N=625), рацемат циталопрама (N=351) и плацебо (N=527), выявило снижение ЧСС на 2,2 мин^-1 на фоне приема эсциталопрама и на 2,7 мин^-1 для рацемата циталопрама, в сравнении с повышением на 0,3 мин^-1 для плацебо, а также увеличение QT интервала на 3,9 мсек на фоне приема эсциталопрама и 3,7 мсек для рацемата циталопрама в сравнении с 0,5 мсек для плацебо. Ни эсциталопрам, ни рацемат циталопрама не вызывали развития клинически значимых изменений ЭКГ.

ЛС, действующие на ЦНС. Необходимо соблюдать осторожность при одновременном приеме с другими ЛС центрального действия.

Алкоголь. Хотя эсциталопрам не потенцирует эффекты алкоголя (данные клинических исследований), как и в случае с другими психотропными ЛС, одновременное применение эсциталопрама и алкоголя не рекомендуется.

Ингибиторы МАО. Несовместим c ингибиторами МАО (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Средства, влияющие на свертываемость крови (НПВС, ацетилсалициловая кислота, варфарин и др.). Высвобождение серотонина из тромбоцитов играет важную роль в гемостазе. Эпидемиологические исследования (и исследование случай-контроль, и когортное исследование) продемонстрировали связь между использованием психотропных средств, влияющих на обратный захват серотонина и частотой кровотечений из верхних отделов ЖКТ. В двух исследованиях одновременное применение НПВС, в т.ч. ацетилсалициловой кислоты, потенцировало риск кровотечения. Хотя эти исследования были сфокусированы на кровотечениях из нижних отделов ЖКТ, есть основание полагать, что возможны кровотечения и других локализаций, поэтому при одновременном приеме эсциталопрама и средств, влияющих на свертываемость крови, необходима осторожность и контроль показателей свертывания крови.

Литий. Литий может усиливать серотонинергический эффект эсциталопрама, поэтому при совместном применении необходимо соблюдать осторожность.

Суматриптан. Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о развитии у пациентов слабости, гиперрефлексии и нарушения координации движений при использовании СИОЗС и суматриптана. В случае, если применение суматриптана и СИОЗС (таких как флуоксетин, флувоксамин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам) клинически обосновано, рекомендуется соответствующее наблюдение за пациентом.

Карбамазепин. Карбамазепин, индуцируя микросомальные ферменты печени, может увеличивать клиренс эсциталопрама, что следует иметь в виду при одновременном назначении этих ЛС.

Ритонавир. Совместное применение однократной дозы ритонавира (600 мг), являющегося и субстратом, и мощным ингибитором CYP3A4, и эсциталопрама (20 мг) не сопровождалось изменением фармакокинетики ни ритонавира, ни эсциталопрама.

В исследованиях in vitro не выявлено ингибирующего эффекта эсциталопрама на CYP3A4, CYP1А2, CYP2С9, CYP2С19 и CYP2E1. Основываясь на этих данных, предполагается слабое действие на метаболизм, опосредованный этой группой ферментов цитохрома P450 in vivo.

CYP3A4 и CYP2С9 ингибиторы. Исследования in vitro показывают, что CYP3A4 и CYP2С9 являются основными ферментами, вовлеченными в метаболизм эсциталопрама. Однако совместный прием эсциталопрама (20 мг) и ритонавира (600 мг), сильного ингибитора CYP3A4, не оказывал значимого влияния на фармакокинетику эсциталопрама. Поскольку эсциталопрам метаболизируется различными ферментными системами, ингибирование одного фермента не может существенно снижать клиренс эсциталопрама.

ЛС, метаболизирующиеся с участием изофермента CYP2D6 цитохрома P450. Исследования in vitro не выявили ингибирующего эффекта эсциталопрама на CYP2D6. Кроме того, равновесные уровни рацемата циталопрама значимо не отличаются у слабых и сильных CYP2D6 метаболизантов. Это свидетельствует о малой вероятности клинически значимого влияния ингибиторов CYP2D6 на метаболизм эсциталопрама. Однако ограниченные данные in vivo показывают умеренный CYP2D6-ингибирующий эффект эсциталопрама: совместное применение эсциталопрама (21 мг/сут в течение 21 дня) с трициклическим антидепрессантом дезипрамином (однократная доза 50 мг), субстратом CYP2D6, приводило к 40% увеличению С_max и 100% увеличению AUC дезипрамина. Клиническая значимость этого наблюдения неизвестна. Тем не менее, при совместном приеме эсциталопрама и ЛС, метаболизирующихся с участием CYP2D6, показана осторожность.

Метопролол. Прием здоровыми добровольцами 20 мг/сут эсциталопрама в течение 21 дня приводил к 50% увеличению С_max и 82% увеличению AUC метопролола (однократная доза 100 мг). При повышении плазменного уровня метопролола наблюдалось снижение кардиоселективности. Совместный прием эсциталопрама и метопролола не имел клинически значимого эффекта на АД и ЧСС.

Электросудорожная терапия. Нет клинических исследований по совместному использованию электросудорожной терапии и эсциталопрама.

Поскольку эсциталопрам — активный изомер рацемата циталопрама, нельзя применять эти два ЛС одновременно.

Внутрь.

Клиническое ухудшение и риск суицида

В краткосрочных исследованиях большого депрессивного расстройства по критериям DSM-IV (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (4th ed.) — Справочник по диагностике и статистике психических расстройств, 4-е издание) и других психических заболеваний наблюдалось повышение риска суицидальности (суицидальных намерений или попыток суицида) при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо у детей, подростков и людей молодого возраста (от 18 до 24 лет). При назначении эсциталопрама или любого другого антидепрессанта пациентам этих возрастных групп следует оценивать возможный риск. В краткосрочных исследованиях у взрослых старше 24 лет показано, что риск суицидальности при приеме антидепрессантов по сравнению с плацебо не повышается, а у пациентов старше 65 лет — снижается. Депрессия и некоторые другие психические заболевания ассоциированы с повышенным риском суицида. При начале терапии антидепрессантами необходимо тщательное наблюдение за пациентами любого возраста для своевременного обнаружения клинического ухудшения, суицидальности или необычного изменения поведения. Родственникам больных и лицам, ухаживающим за ними, нужно знать о необходимости внимательного наблюдения за пациентами и своевременного информирования врача. Эсциталопрам не показан для применения у пациентов младше 18 лет.

Сочетание с ингибиторами МАО (см. «Противопоказания»)

При совместном приеме препаратов из группы ингибиторов обратного захвата серотонина в комбинации с ингибиторами МАО сообщалось о возникновении у пациентов серьезных, иногда смертельных, реакций, включая гипертермию, ригидность, миоклонус, нестабильность показателей жизненно важных функций с возможными быстрыми колебаниями, изменение психического состояния (включая чрезмерную ажитацию, вплоть до делирия и комы). Сообщалось о таких же реакциях у пациентов, начавших прием ингибиторов МАО вскоре после прекращения лечения СИОЗС. В некоторых случаях признаки имели сходство с нейролептическим злокачественным синдромом. Кроме того, ограниченные сведения о совместном применении СИОЗС и ингибиторов МАО, полученные на животных, свидетельствуют о синергизме действия этих ЛС в отношении повышения давления и поведенческого возбуждения. Поэтому не следует сочетать эсциталопрам с ингибиторами МАО или назначать его в течение первых 2 нед после их отмены. По окончании курса лечения эсциталопрамом также следует сделать перерыв по крайней мере 2 нед до приема ингибиторов МАО.

Сообщалось о развитии серотонинового синдрома у 2 пациентов, получавших одновременно линезолид — антибиотик, являющийся обратимым неселективным ингибитором МАО.

Хотя эффективность применения эсциталопрама для поддерживающей терапии при лечении депрессии была продемонстрирована в плацебо-контролируемом исследовании длительностью 36 нед, тем не менее, врач, назначающий эсциталопрам для длительной терапии, должен периодически оценивать полезность данного ЛС для каждого пациента.

Прекращение лечения эсциталопрамом

Имеются сообщения о появлении у пациентов эффектов, обусловленных прекращением лечения эсциталопрамом или другими СИОЗС или ингибиторами обратного захвата серотонина и норадреналина, особенно при резкой отмене. Эти симптомы включают: дисфорию, раздражительность, ажитацию, головокружение, нарушение чувствительности (в т.ч. парестезию, ощущение удара электрическим током), тревогу, спутанность сознания, головную боль, ступор, эмоциональную лабильность, инсомнию, гипоманию. В связи с этим отмену эсциталопрама следует проводить постепенно, путем снижения дозы, чтобы уменьшить риск возникновения синдрома отмены, при этом рекомендуется наблюдение за состоянием пациента.

Анормальное кровотечение

Имеются сообщения о случаях кровотечений у пациентов при приеме психотропных средств, которые влияют на обратный захват серотонина (см. «Взаимодействие»). Следует предупредить пациентов о необходимости соблюдать осторожность при совместном приеме эсциталопрама с НПВС, в т.ч. с ацетилсалициловой кислотой или другими ЛС, влияющими на коагуляцию.

Гипонатриемия

Сообщалось об одном случае гипонатриемии на фоне лечения эсциталопрамом. Несколько случаев гипонатриемии или синдрома неадекватной секреции АДГ были отмечены при лечении рацематом циталопрама. У всех пациентов состояние нормализовалось после отмены эсциталопрама или циталопрама и/или медицинского вмешательства.

Активация мании/гипомании

По результатам плацебо-контролируемых испытаний у пациентов с депрессией мания/гипомания была отмечена у 1 (0,1%) из 715 пациентов, получавших эсциталопрам, и не было зафиксировано ни одного случая в группе плацебо (592 пациента). Как и другие антидепрессанты, эсциталопрам следует назначать с осторожностью пациентам с манией в анамнезе. При развитии маниакального состояния следует отменить эсциталопрам.

Судороги

Во время клинических испытаний эсциталопрама отмечались случаи возникновения судорог. В связи с этим необходимо с осторожностью назначать эсциталопрам пациентам с указанием на судорожные припадки в анамнезе. При развитии припадка следует прекратить прием препарата.

Влияние на когнитивные способности и двигательную активность

В исследовании на здоровых добровольцах, получавших дозы 10 мг/сут, не отмечено снижения интеллектуальной деятельности и скорости психомоторных реакций. Однако, поскольку любой психоактивный препарат может снижать рассудительность, процесс мышления, двигательные навыки, пациенты должны быть предупреждены о необходимости соблюдать осторожность при работе с потенциально опасными механизмами и при вождении автомобиля.

Применение у пациентов с сопутствующими заболеваниями

Клинический опыт применения эсциталопрама при наличии у пациентов сопутствующих заболеваний ограничен. Необходимо соблюдать осторожность при заболеваниях, сопровождающихся нарушением метаболизма или гемодинамики.

Не было проведено систематических наблюдений у пациентов с инфарктом миокарда или нестабильными сердечными заболеваниями, т.к. эти пациенты исключались из клинических премаркетинговых исследований.

Злоупотребление и зависимость

Исследования, проведенные на животных, говорят о низкой способности циталопрама вызывать зависимость. Систематических наблюдений у человека по оценке потенциальной способности эсциталопрама вызывать злоупотребление, толерантность, физическую зависимость не проведено. Однако требуется внимательное наблюдение за пациентами, у которых в анамнезе отмечено злоупотребление лекарственными средствами.

Применение у пациентов пожилого возраста

В контролируемых испытаниях эффективности эсциталопрама среди пациентов с депрессией и ГТР примерно 6% из 1144 пациентов были в возрасте 60 лет и старше. Пожилые пациенты при проведении этих исследований получали дневную дозу эсциталопрама между 10 и 20 мг. Количество пожилых пациентов не было достаточным для адекватной оценки зависимости эффективности и безопасности ЛС от возраста. Однако нельзя исключать возможность повышенной чувствительности у некоторых больных к данному ЛС.

При проведении клинических испытаний эсциталопрама были сообщения о передозировке (до 600 мг) без летального исхода.

Лечение: обеспечение и поддержание проходимости дыхательных путей для адекватной вентиляции и оксигенации, промывание желудка и применение активированного угля. Рекомендуется тщательное наблюдение и мониторинг жизненно важных функций, в т.ч. функции сердца, симптоматическая и поддерживающая терапия. Вследствие большого объема распределения эсциталопрама маловероятна эффективность таких мероприятий, как форсированный диурез, диализ, гемоперфузия и обменное переливание крови. Специфический антидот отсутствует.