Гидрохлоротиазид + Фозиноприл* (Hydrochlorothiazide + Fosinopril)

Фармакодинамика

Фозиноприл. В организме из фозиноприла образуется активный метаболит — фозиноприлат, который препятствует превращению ангиотензина I в ангиотензин II. Оказывает вазодилатирующее, диуретическое, калийсберегающее и антигипертензивное действие. Снижает ОПСС и АД. Подавляет синтез альдостерона, ингибирует тканевые АПФ.

Гидрохлоротиазид. Действует на механизм реабсорбции электролитов в почечных канальцах, повышая выделение ионов натрия и хлора примерно в одинаковой степени, а также ионов калия и гидрокарбоната. Повышает активность ренина плазмы крови, секрецию альдостерона и снижает содержание ионов калия в сыворотке крови.

Фозиноприл и гидрохлоротиазид обладают аддитивным действием. Фозиноприл уменьшает потерю ионов калия, вызываемую приемом гидрохлоротиазида. Антигипертензивный эффект начинает проявляться через 1 ч после приема комбинации внутрь, максимальный эффект развивается через 2–6 ч. Снижение АД через 24 ч составляет 60–90% от максимального снижения АД, что позволяет применять комбинацию 1 раз в сутки.

Фармакокинетика

Фармакокинетика фозиноприла и гидрохлоротиазида при одновременном применении не отличается от таковой при их раздельном назначении.

Фозиноприл

Фармакокинетика фозиноприла имеет линейный характер.

Всасывание. После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет приблизительно 30–40%. Степень абсорбции не зависит от приема пищи, но скорость всасывания может быть замедлена. C_max фозиноприлата в плазме крови достигается приблизительно через 3 ч и не зависит от принятой дозы фозиноприла.

Распределение. Связь с белками плазмы крови — 95%. Фозиноприл имеет относительно небольшой V_d. Не проникает через ГЭБ.

Метаболизм. 50–100% абсорбировавшегося фозиноприла гидролизуется в печени до фозиноприлата. При нарушенной функции печени скорость гидролиза может быть замедлена, при этом степень гидролиза заметно не изменяется.

Выведение. Фозиноприлат выводится через кишечник и почками. У пациентов с артериальной гипертензией при нормальной функции почек и печени T_1/2 фозиноприлата составляет приблизительно 11,5 ч. У пациентов с ХСН Т_1/2 составляет 14 ч. Клиренс фозиноприлата при гемодиализе и перитонеальном диализе в среднем составляет 2 и 7% соответственно по отношению к значениям клиренса мочевины.

У пациентов с нарушенной функцией почек (Cl креатинина <80 мл/мин) общий клиренс фозиноприлата примерно вдвое ниже, чем у пациентов с нормальной функцией почек. В то же время всасывание, биодоступность и связь с белками плазмы крови заметно не изменены.

У пациентов с нарушенной функцией печени (при алкогольном или билиарном циррозе) скорость гидролиза фозиноприла может быть снижена, но степень существенно не изменяется. Общий клиренс фозиноприлата у таких пациентов составляет примерно половину от наблюдаемого у пациентов с нормальной функцией печени.

Гидрохлоротиазид

Всасывание. После приема внутрь абсорбция из ЖКТ составляет 60–80%. C_max в плазме крови достигается через 1–5 ч после приема внутрь.

Распределение. Связывание с белками плазмы составляет 64%. Не проникает через ГЭБ.

Метаболизм и выведение. Гидрохлоротиазид не метаболизируется и быстро выводится почками. Т_1/2 составляет 5–15 ч.

Применение комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл противопоказано при беременности. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместре может вызывать повреждение или даже гибель плода (возможно развитие нарушений функции почек плода, снижение АД, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких).

Фозиноприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Комбинация ингибитора АПФ и тиазидного диуретика.

Артериальная гипертензия (в случаях, когда показана комбинированная терапия).

Применение комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл противопоказано при беременности. Применение ингибиторов АПФ во II и III триместре может вызывать повреждение или даже гибель плода (возможно развитие нарушений функции почек плода, снижение АД, гипоплазия костей черепа, олигогидрамнион, контрактура конечностей, гипоплазия легких).

Фозиноприл выделяется с грудным молоком. При необходимости применения комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл в период лактации, грудное вскармливание необходимо прекратить.

Артериальная гипотензия; заболевания соединительной ткани (в т.ч. системная красная волчанка, склеродермия); нарушение функции печени или прогрессирующее заболевание печени (выраженные нарушения водно-электролитного баланса могут стать причиной печеночной комы); метаболический ацидоз; нарушение функции почек; двусторонний стеноз почечных артерий или стеноз артерии единственной почки (возможно повышение концентрации азота мочевины и креатинина сыворотки крови); нарушение кроветворения (агранулоцитоз, нейтропения); состояния, сопровождающиеся снижением ОЦК (диарея, рвота); аортальный стеноз; цереброваскулярные заболевания (в т.ч. недостаточность мозгового кровообращения); ишемическая болезнь сердца; хроническая сердечная недостаточность; соблюдение диеты с ограничением поваренной соли; состояния после трансплантации почек; сахарный диабет; пожилой возраст.

Повышенная чувствительность к фозиноприлу, другим ингибиторам АПФ, тиазидным диуретикам или производным сульфонамида; наследственный или идиопатический ангионевротический отек (в т.ч. после приема других ингибиторов АПФ в анамнезе); тяжелая почечная недостаточность (СКФ < 30 мл/мин/1,73 м²); анурия; подагра; выраженные нарушения водно-электролитного баланса или кислотно-щелочного состояния; одновременное применение с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом и нарушением функции почек при СКФ <60 мл/мин/1,73 м²; беременность; кормление грудью; возраст до 18 лет.

В соответствии с рекомендациями ВОЗ, побочные эффекты классифицированы по частоте: очень часто (более 1/10); часто (более 1/100, менее 1/10); нечасто (более 1/1000, менее 1/100); редко (более 1/10000, менее 1/1000); очень редко (менее 1/10000, в т.ч. отдельные сообщения); частота неизвестна (частота не может быть подсчитана по доступным данным).

Побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл, схожи с побочными эффектами, отмечавшимися при применении каждого компонента комбинации в монотерапии.

Общие

Аллергические реакции: ангионевротичский отек, крапивница.

Со стороны ЦНС: головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, сонливость, депрессия.

Со стороны нервной системы: парестезия.

Со стороны кожных покровов: кожная сыпь, кожный зуд.

Со стороны мочевыделительной системы: учащение мочеиспускания, дизурия.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: мышечные боли, боли в суставах, судороги.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, рвота, диарея, изжога, боль в животе, гастрит, эзофагит.

Со стороны дыхательной системы: кашель, заложенность носовых пазух, фарингит, ринит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны органов чувств: снижение слуха.

Со стороны ССС: ортостатическая гипотензия, приливы крови к коже лица, обморок, периферические отеки, нарушения ритма сердца, загрудинные боли.

Со стороны репродуктивной системы: снижение половой функции, изменение либидо.

Со стороны лабораторных показателей: снижение содержания ионов калия, натрия, хлора, магния, глюкозы, повышение содержания ионов кальция, мочевой кислоты в крови, повышение концентрации Хс и триглицеридов, нейтропения.

Прочие: озноб, боль в груди.

Побочные эффекты, описанные при применении фозиноприла

Со стороны ЦНС: инсульт, ишемия головного мозга, головокружение, головная боль, слабость; при применении в высоких дозах — бессонница, тревога, депрессия, спутанность сознания, нарушения вестибулярного аппарата.

Со стороны нервной системы: парестезия.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, диарея, кишечная непроходимость, панкреатит, гепатит, холестатическая желтуха, боль в животе, рвота, запор, снижение аппетита, изменение массы тела, стоматит, глоссит, интестинальный отек.

Со стороны дыхательной системы: сухой кашель, легочные инфильтраты, бронхоспазм, одышка, ринорея, фарингит, дисфония.

Со стороны органов чувств: нарушения слуха и зрения, шум в ушах.

Со стороны ССС: выраженное снижение АД, ортостатический коллапс, тахикардия, ощущение сердцебиения, аритмия, стенокардия, инфаркт миокарда.

Со стороны лабораторных показателей: повышение концентрации мочевины, повышение активности печеночных трансаминаз, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, гиперкалиемия, гипонатриемия; снижения Hb и гематокрита, повышение СОЭ.

Побочные эффекты, описанные при применении гидрохлоротиазида

Аллергические реакции: аллергический дерматит, фотосенсибилизация.

Со стороны ЦНС: слабость, повышенная утомляемость, головокружение, головная боль.

Со стороны мочевыделительной системы: острый интерстициальный нефрит.

Со стороны пищеварительной системы: сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, диарея, геморрагический панкреатит, острый холецистит (на фоне холелитиаза), внутрипеченочная холестатическая желтуха.

Со стороны ССС: ощущение сердцебиения, ортостатическая гипотензия, тромбоз, тромбоэмболия, васкулит.

Со стороны дыхательной системы: отек легких, респираторный дистресс-синдром.

Со стороны системы кроветворения: гемолитическая анемия, апластическая анемия.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипомагниемия, гипонатриемия, гиперурикемия, гиперкальциемия, гипергликемия, нейтропения, тромбоцитопения.

Со стороны кожных покровов: синдром Стивенса-Джонсона.

Прочие: судороги икроножных мышц, обострение течения подагры, прогрессирование близорукости, обострение течения системной красной волчанки.

При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазид + фозиноприл калийсодержащих ЛС, калийсберегающих диуретиков (спиронолактон, амилорид, триамтерен) повышается риск развития гиперкалиемии. Необходим контроль содержания калия в сыворотке крови (1 раз в 2–3 нед).

Применяемые одновременно другие гипотензивные ЛС, диуретики, наркотические анальгетики, средства для общей анестезии усиливают антигипертензивное действие комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл.

Комбинация гидрохлоротиазид + фозиноприл при одновременном применении усиливает гипогликемический эффект производных сульфонилмочевины, инсулина.

При одновременном применении комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл с аллопуринолом, цитостатическими ЛС, иммунодепрессантами, прокаинамидом усиливается риск развития лейкопении.

НПВС снижают выраженность антигипертензивного эффекта комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл.

При одновременном приеме комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл с солями лития возможно повышение содержания лития в сыворотке крови и риска развития литиевой токсичности.

При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазид + фозиноприл может потребоваться повышение доз пробенецида или сульфинпиразона, применяемых для лечения подагры, поскольку гидрохлоротиазид может увеличивать концентрацию мочевой кислоты в крови.

Антациды (алюминия или магния гидроксид), симетикон могут снижать абсорбцию компонентов комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл. Принимать указанные ЛС необходимо с интервалом не менее 2 ч. Колестирамин и колестипол могут снижать всасывание гидрохлоротиазида. Комбинацию гидрохлоротиазид + фозиноприл следует принимать по крайней мере за 1 ч до или через 4–6 ч после приема указанных ЛС.

Гидрохлоротиазид может повышать содержание ионов кальция в сыворотке крови за счет уменьшения выведения его из организма. При одновременном применении с комбинацией гидрохлоротиазид + фозиноприл может потребоваться уменьшение дозы препаратов кальция.

Биодоступность комбинациии гидрохлоротиазид + фозиноприл при одновременном применении с хлорталидоном, нифедипином, пропранололом, циметидином, метоклопрамидом, пропантелина бромидом, дигоксином, ацетилсалициловой кислотой и варфарином не меняется. Всасывание гидрохлоротиазида повышается при одновременном приеме с ЛС, снижающими моторику ЖКТ.

Двойная блокада РААС ингибиторами АПФ с одновременным применением АРА II или алискирена по сравнению с монотерапией связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. Пациенты, принимающие фозиноприл и гидрохлоротиазид в комбинации с другими ЛС, влияющими ренин-ангиотензиновую систему, подлежат тщательному наблюдению, контролю АД, функции почек и содержания электролитов. Противопоказано назначать алискирен совместно с фозиноприлом и гидрохлоротиазидом пациентам с сахарным диабетом, нарушением функции почек при СКФ <60 мл/мин/1,73 м² .

Внутрь.

Перед началом терапии комбинацией гидрохлоротиазид + фозиноприл необходимо провести коррекцию водно-электролитного баланса. Фозиноприл может вызвать симптоматическую артериальную гипотензию, вероятность которой выше у пациентов со сниженным ОЦК в результате длительного предшествующего лечения диуретиками, ограничения поступления соли в организм, диализа, диареи или рвоты.

Артериальная гипотензия не является абсолютным противопоказанием для дальнейшего применения комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл. Максимальное снижение АД отмечается на ранних этапах лечения и стабилизируется обычно на второй неделе терапии. При дальнейшем применении комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл снижение ее терапевтической эффективности не наблюдается.

При применении ингибиторов АПФ, включая фозиноприл, может развиться ангионевротический отек. При отеке языка, глотки, гортани может развиться обструкция дыхательных путей. Пациенты должны прекратить прием комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл и немедленно сообщить лечащему врачу о появлении отеков на лице, глазах, губах и языке, спазме мышц гортани или затрудненном дыхании. В таких случаях необходимо быстрое принятие мер неотложной помощи.

Следует также соблюдать осторожность при применении комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл во время проведения процедур десенсибилизации.

В ходе проведения гемодиализа через высокопроницаемые мембраны, а также во время афереза ЛПНП с адсорбцией на декстрана сульфате могут возникнуть анафилактические реакции. В этих случаях следует использовать диализные мембраны другого типа или другое медикаментозное лечение.

У пациентов с нарушением функции почек, особенно при наличии системных заболеваний соединительной ткани, могут развиться агранулоцитоз и подавление функции костного мозга. В этом случае следует следить за содержанием клеток лейкоцитарного ряда в периферической крови. Таких пациентов следует предупредить о необходимости сообщать о появлении каких-либо признаков инфекции — лихорадка, боль в горле.

У пациентов с артериальной гипертензией со стенозом почечной артерии единственной или обеих почек, а также при одновременном применении диуретиков во время лечения ингибиторами АПФ может повышаться концентрация азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Эти эффекты обратимы и проходят после прекращения лечения. У таких пациентов необходимо следить за функцией почек в течение двух первых недель лечения. Может потребоваться снижение дозы комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл.

У пациентов с тяжелой сердечной недостаточностью, олигурией и/или прогрессирующей азотемией при наличии или отсутствии почечной недостаточности лечение ингибиторами АПФ может вызвать избыточный гипотензивный эффект, который может усилить олигурию или азотемию, а в редких случаях — привести к летальному исходу. Поэтому у таких пациентов применение комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл следует начинать с минимальных терапевтических доз и под строгим контролем АД, особенно на протяжении первых двух недель лечения.

Гидрохлоротиазид может вызывать гипокалиемию, гипонатриемию и гипохлоремический алкалоз. В присутствии фозиноприла риск гипокалиемии уменьшается.

Гидрохлоротиазид способствует снижению выведения ионов кальция из организма, повышению выведения ионов магния почками, что может привести к гипомагниемии. Необходим периодический контроль содержания электролитов в сыворотке крови.

Гидрохлоротиазид может вызывать идиосинкразию, приводящую к развитию острой миопии и острого приступа закрытоугольной глаукомы. Симптомы включают в себя внезапное снижение остроты зрения или боль в глазах, которые проявляются, как правило, в течение нескольких часов или недель от начала терапии гидрохлоротиазидом. При отсутствии лечения острый приступ закрытоугольной глаукомы может привести к устойчивой потере зрения. Необходимо как можно быстрее прекратить прием гидрохлоротиазида. Если ВГД остается неконтролируемым, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторами риска развития острого приступа закрытоугольной глаукомы являются аллергическая реакция на сульфонамид или бензилпенициллин в анамнезе.

Концентрация мочевой кислоты в крови может повышаться, и у некоторых пациентов, принимающих тиазидные диуретики, может развиться острый приступ подагры.

У пациентов с сахарным диабетом может меняться потребность в инсулине, латентные формы сахарного диабета могут приобретать манифестную форму на фоне применения тиазидных диуретиков. Повышение концентрации триглицеридов и Хс связано с лечением тиазидными диуретиками.

Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, включая фозиноприл, обычно носит непродуктивный и персистирующий характер и проходит после прекращения приема комбинации гидрохлоротиазид + фозиноприл. Кашель, вызываемый ингибиторами АПФ, должен рассматриваться как один из вариантов при дифференциальной диагностике кашля.

В редких случаях применение ингибиторов АПФ может привести к появлению холестатической желтухи с развитием молниеносного некроза гепатоцитов. Двойная блокада РААС ингибиторами АПФ с одновременным применением АРА II или алискирена, по сравнению с монотерапией, связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушения функции почек вплоть до острой почечной недостаточности. Пациенты, принимающие фозиноприл и гидрохлоротиазид в комбинации с другими ЛС, влияющими на ренин-ангиотензиновую систему, подлежат тщательному наблюдению, контролю АД, функции почек и содержания электролитов. Противопоказано назначать алискирен совместно с фозиноприлом и гидрохлоротиазидом пациентам с сахарным диабетом, а также нарушением функции почек при СКФ <60 мл/мин/1,73 м². Применение ЛС, влияющих на ренин-ангиотензиновую систему, в течение II–III триместра беременности угнетает функцию почек плода и увеличивает смертность во внутриутробном периоде и у новорожденных. Возникающее маловодие может приводить к гипоплазии легких и деформациям скелета. Возможными нежелательными реакциями у новорожденных являются гипоплазия черепа, почечная недостаточность, анурия, артериальная гипотензия и смерть.

Симптомы: выраженное снижение АД, брадикардия, шок, нарушение водно-электролитного баланса, острая почечная недостаточность, ступор.

Лечение: больного уложить с приподнятыми ногами. В легких случаях показано промывание желудка, провокация рвоты, введение адсорбентов и натрия сульфата в течение 30 мин после приема. При выраженном снижении АД — в/в введение вазопрессорных средств, катехоламинов, ангиотензина II; при брадикардии — применение искусственного водителя ритма. Компоненты комбинации не выводятся при гемодиализе и перитонеальном диализе.