Ипилимумаб (Ipilimumab)

Фармакодинамика

Связывается с цитотоксическим Т-лимфоцитассоциированным антигеном 4 (CTLA- 4).

CTLA-4 является ключевым регулятором активации Т-лимфоцитов. Ипилимумаб является ингибитором CTLA-4, блокирует тормозные сигналы каскада CTLA-4, увеличивая количество противоопухолевых Т-хелперов, которые в свою очередь вызывают рост числа прямых Т-киллеров. Показано, что блокада CTLA-4 также уменьшает регуляторную функцию Т-клеток, что может приводить к усилению иммунного противоопухолевого ответа. Ипилимумаб может селективно уменьшать количество Т-регуляторных клеток в области опухоли, приводя к росту отношения противоопухолевых Т-хелперов к Т-регуляторам, что способствует гибели опухолевых клеток.

Фармакокинетика

Фармакокинетику ипилимумаба изучали у пациентов с прогрессирующей меланомой, получавших ипилимумаб в дозах от 0,3 до 10 мг/кг каждые 3 нед, совокупно — 4 дозы. Установлено, что в изученном диапазоне доз С_max и С_min, а также AUC пропорциональны введенной дозе. При повторном введении каждые 3 нед клиренс не зависел от времени; показатель минимальной системной кумуляции составлял 1,5 и менее для С_max, С_min и AUC. C_ss ипилимумаба в плазме достигалась при введении 3-й дозы. Средний конечный T_1/2 составил 15 сут; средний системный клиренс — 15,3 мл/ч (коэффициент вариабельности — 38,5%); средний V_d при равновесной концентрации — 7,22 л (коэффициент вариабельности — 10,5%). При введении в дозе 3 мг/кг средняя минимальная C_ss ипилимумаба в плазме крови составляла 21,8 мкг/мл.

Клиренс ипилимумаба возрастал при увеличении массы тела пациента, а также при повышении активности ЛДГ; однако коррекция дозы в этих случаях не требуется. Клиренс не зависит от возраста пациента, пола, функции печени, функции почек, статуса физической активности пациента, статуса HLA-A2*0201 (HLA — человеческий лейкоцитарный антиген), а также от предшествующей противоопухолевой терапии.

Фармакокинетика

Фармакокинетика ипилимумаба изучалась у 785 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, которые получали дозы 0,3; 3 или 10 мг/кг 1 раз каждые 3 нед, всего 4 дозы. Фармакокинетика ипилимумаба носила линейный характер в интервале доз от 0,3 до 10 мг/кг. После применения ипилимумаба каждые 3 нед показатель системной кумуляции составил ≤1,5. C_ss ипилимумаба достигалась к 3-й дозе, средняя C_min в стадии равновесия составила 19,4 и 58,1 мкг/мл для дозы 3 и 10 мг/кг каждые 3 нед соответственно. По данным популяционного фармакокинетического анализа, средний конечный T_1/2 составил 15,4 дня (коэффициент вариации 34%) и клиренс — 16,8 мл/ч (коэффициент вариации 38%).

Данные популяционного анализа. В ходе популяционного фармакокинетического анализа оценивалось влияние различных факторов на фармакокинетику ипилимумаба. Клиренс ипилимумаба повышался с увеличением массы тела, подтверждая правильность рекомендованного дозирования в зависимости от массы тела (мг/кг). Следующие факторы не имели клинически значимое влияние на клиренс ипилимумаба: возраст (в диапазоне 23–88 лет), пол, общее состояние, почечная недостаточность, легкая печеночная недостаточность, предшествующая противораковая терапия и исходный уровень ЛДГ. Влияние расы не оценивалось из-за ограниченных данных, доступных в этнических группах, не относящихся к европеоидной расе.

Почечная недостаточность. В популяционном фармакокинетическом анализе влияние почечной недостаточности на клиренс ипилимумаба оценивалось у пациентов с легкой (СКФ <90 и ≥60 мл/мин/1,73 м²; N=349), умеренной (СКФ <60 и ≥30 мл/мин/1,73 м²; N=82) и тяжелой (СКФ <30 и ≥15 мл/мин/м²; N=4) почечной недостаточностью в сравнении с пациентами с нормальной функцией почек (СКФ ≥90 мл/мин/1,72 м²; N=350). Не выявлено клинически значимое различие в клиренсе ипилимумаба между пациентами с почечной недостаточностью и нормальной функцией почек.

Печеночная недостаточность. В популяционном фармакокинетическом анализе влияние печеночной недостаточности на клиренс ипилимумаба оценивали у пациентов с легкой печеночной недостаточностью (N=76) в сравнении с пациентами с нормальной функцией печени (N=708); клинически значимое различие в клиренсе ипилимумаба не выявлено. Ипилимумаб не изучался у пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью.

Исследования по применению ипилимумаба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ипилимумаба. IgG1 может проникать через плацентарный барьер, последствия применения ипилимумаба на развитие плода не изучены.

Применение ипилимумаба при беременности противопоказано. Во время лечения у женщин детородного периода рекомендуется применение контрацепции.

В исследованиях на приматах была обнаружена очень низкая концентрация ипилимумаба в грудном молоке. Нет данных о том, проникает ли ипилимумаб в грудное молоко женщин в период лактации. Согласно общим сведениям, секреция IgG в грудное молоко сильно ограничена, также IgG обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь. Ввиду ограниченного системного действия, при грудном вскармливании развитие побочных эффектов у ребенка не ожидается, однако ввиду потенциальной опасности серьезных побочных реакций, применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Рекомбинантное человеческое моноклональное антитело. Представляет собой IgG1каппа, который производится методом генной инженерии на выделенной культуре клеток млекопитающих; приблизительная молекулярная масса составляет 148 кДа.

Неоперабельная или метастатическая меланома у взрослых пациентов при неэффективности или непереносимости предшествующей терапии.

Исследования по применению ипилимумаба у беременных женщин не проводились. Исследования на животных показали репродуктивную токсичность ипилимумаба. IgG1 может проникать через плацентарный барьер, последствия применения ипилимумаба на развитие плода не изучены.

Применение ипилимумаба при беременности противопоказано. Во время лечения у женщин детородного периода рекомендуется применение контрацепции.

В исследованиях на приматах была обнаружена очень низкая концентрация ипилимумаба в грудном молоке. Нет данных о том, проникает ли ипилимумаб в грудное молоко женщин в период лактации. Согласно общим сведениям, секреция IgG в грудное молоко сильно ограничена, также IgG обладает низкой биодоступностью при приеме внутрь. Ввиду ограниченного системного действия, при грудном вскармливании развитие побочных эффектов у ребенка не ожидается, однако ввиду потенциальной опасности серьезных побочных реакций, применение ипилимумаба в период грудного вскармливания противопоказано.

Тяжелые аутоиммунные заболевания в активной стадии, при которых дальнейшая активация иммунной системы может представлять потенциальную угрозу жизни; нарушение функции печени (активность печеночных трансаминаз >5×ВГН; концентрация билирубина >3×ВГН).

Гиперчувствительность; детский возраст до 18 лет в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности; беременность и период грудного вскармливания.

В клинических исследованиях более 10000 пациентов с различными типами опухолей применяли ипилимумаб с введением различных доз.

При применении ипилимумаба чаще всего отмечались побочные реакции, обусловленные повышением активности иммунной системы. Большинство таких побочных реакций, включая тяжелые, удавалось устранить при помощи соответствующей терапии или путем отмены ипилимумаба.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, выявленными более чем у 10% пациентов в клинических исследованиях, были диарея, сыпь, зуд, повышенная утомляемость, тошнота, рвота, снижение аппетита и абдоминальные боли. В большинстве случаев побочные реакции были от легкой до средней степени тяжести (степени тяжести 1 и 2). Терапия была прекращена из-за побочных реакций у 10% пациентов.

Ниже приведены побочные реакции, отмечавшиеся у пациентов с прогрессирующей меланомой, которым в рамках клинических исследований назначали ипилимумаб в дозе 3 мг/кг. Побочные реакции представлены по частоте их регистрации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, < 1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000).

Частота иммуноопосредованных побочных реакций у HLA-A2*0201-позитивных пациентов не отличалась от таковой в общей клинической программе.

Инфекции и инвазии: нечасто — сепсис¹, септический шок¹, менингит (асептический), гастроэнтерит, дивертикулит, инфекции мочевыводящих путей, инфекции дыхательных путей.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неустановленной природы: часто — боль в опухоли; нечасто — паранеопластический синдром.

Со стороны крови и лимфатической системы: часто — анемия, лимфопения; нечасто — нейтропения, тромбоцитопения, эозинофилия, гемолитическая анемия.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность; очень редко — анафилактические реакции (шок);

Со стороны эндокринной системы: часто — гипопитуитаризм (включая гипофизит), гипотиреоз; нечасто — недостаточность функции надпочечников, гипертиреоз, гипогонадизм.

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гипокалиемия, дегидратация; нечасто — гипонатриемия, алкалоз, гипофосфатемия, синдром лизиса опухоли.

Со стороны нервной системы: часто — спутанность сознания, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, головная боль, летаргия; нечасто — изменение психического статуса, депрессия, снижение либидо, синдром Гийена-Барре¹, синкопе, краниальная нейропатия, отек мозга, периферическая нейропатия, атаксия, тремор, миоклония, нарушения речи.

Со стороны органа зрения: часто — нечеткость зрения, боль в глазах; нечасто — увеит, кровоизлияние в стекловидное тело, воспаление радужной оболочки глаза, снижение остроты зрения, ощущение инородного тела в глазу, конъюнктивит.

Со стороны ССС: часто — снижение АД, гиперемия, приливы с ощущением жара; нечасто — аритмия, фибрилляция предсердий, васкулит, ангиопатия¹, периферическая ишемия, ортостатическая гипотензия.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка, кашель; нечасто — дыхательная недостаточность, острый респираторный дистресс-синдром¹, инфильтрация легких, отек легких, пневмонит, аллергический ринит.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, рвота, тошнота; часто — желудочно-кишечное кровотечение, колит¹, запор, ГЭРБ, абдоминальные боли; нечасто — желудочно-кишечная перфорация¹, перфорация толстой кишки¹, перфорация кишечника¹, перитонит (в т.ч. инфекционный)¹, панкреатит (в т.ч. аутоиммунный), энтероколит, язва желудка, язва толстой кишки, эзофагит, кишечная непроходимость, воспаление слизистых оболочек.

Со стороны печени и желчных путей: часто — нарушение функции печени; нечасто — печеночная недостаточность¹, гепатит, гепатомегалия, желтуха.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: очень часто — сыпь, зуд; часто — дерматит, эритема, витилиго, крапивница, алопеция, ночная потливость, сухость кожи; нечасто — токсический эпидермальный некролиз^1,2, лейкоцитокластический васкулит, эксфолиация кожи, экзема, изменение цвета волос.

Со стороны опорно-двигательной системы: часто — миалгия, артралгия, костно-мышечная боль, мышечные спазмы; нечасто — ревматическая полимиалгия, артрит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: нечасто — почечная недостаточность¹, гломерулонефрит, ацидоз почечных канальцев.

Со стороны репродуктивной системы: нечасто — аменорея.

Общие нарушения и реакции на введение препарата: очень часто — усталость, реакции в месте введения, пирексия, снижение массы тела; часто — озноб, астения, отеки, боли, гриппоподобное заболевание; нечасто — полиорганная недостаточность¹, реакции на введение; редко — синдром системной воспалительной реакции¹.

Со стороны лабораторных показателей: часто — повышение активности АЛТ и АСТ, повышение концентрации общего билирубина в крови, повышение активности ЩФ; нечасто — повышение активности ГГТ, повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации ТТГ в крови, снижение концентрации кортизола в крови, снижение концентрации кортикотропного гормона в крови, повышение активности липазы, повышение активности амилазы в крови, снижение концентрации тестостерона в крови; редко — аномальное содержание пролактина в крови.

¹ Включая побочные реакции с летальным исходом.

² Дополнительная информация по данным нежелательным явлениям представлена в разделе «Меры предосторожности».

В клинических исследованиях по изучению применения других доз ипилимумаба по показанию меланома (<3, >3 мг/кг) отмечались следующие побочные реакции (с частотой <1%): менингизм, миокардит, перикардиальный выпот (перикардит), кардиомиопатия, аутоиммунный гепатит, мультиформная эритема, узловая эритема, аутоиммунный нефрит, симптомы, напоминающие миастению гравис, мышечная слабость, аутоиммунный тиреоидит, гиперпитуитаризм, вторичная недостаточность коры надпочечников, недостаточность паращитовидных желез, тиреоидит, эписклерит, блефарит, отек глаз, склерит, воспаление височной артерии, синдром Рейно, болезнь Рейно, проктит, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, псориаз, гематурия, протеинурия, снижение концентрации ТТГ в крови, снижение концентрации гонадотропина в крови, снижение концентрации тироксина в крови, лейкопения, полицитемия, гипокальциемия, лимфоцитоз, синдром высвобождения цитокинов, саркоидоз, нейросенсорная тугоухость, аутоиммунная центральная нейропатия (энцефалит), миозит, полимиозиты, миозит глазных мышц.

Следующие побочные реакции более подробно рассмотрены в других разделах описания:

- иммуноопосредованный энтероколит (см. «Меры предосторожности»);

- иммуноопосредованный гепатит (см. «Меры предосторожности»);

- иммуноопосредованный дерматит (см. «Меры предосторожности»);

- иммуноопосредованные нейропатии (см. «Меры предосторожности»);

- иммуноопосредованные эндокринопатии (см.«Меры предосторожности»).

Среди пациентов, получавших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг по показанию неоперабельная или метастатическая меланома в исследовании 1, у 15% пациентов, получавших ипилимумаб в виде монотерапии, и 12% — в комбинации с пептидной вакциной gp100, отмечались иммуноопосредованные реакции степени тяжести 3–5. Среди пациентов, получавших ипилимумаб в дозе 10 мг/кг в качестве адъювантной терапии при лечении меланомы в исследовании 2, у 21% участников отмечались иммуноопосредованные реакции степени тяжести 3–5.

Опыт клинических испытаний

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Приведенные ниже данные отражают применение ипилимумаба в дозе 3 мг/кг в исследовании 1 (рандомизированное испытание у пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой, см. далее) и в дозе 10 мг/кг в исследовании 2 (рандомизированное испытание у пациентов с операбельной меланомой кожи в стадии IIIA (узелки >1 мм), IIIB и IIIC (без транзитных метастазов, см. далее).

Клинически значимые побочные реакции были оценены в целом у 982 пациентов, участвовавших в испытаниях 1 и 2, и в 21 испытании по изучению диапазона доз (N=2478) с применением ипилимумаба в дозах от 0,1 до 20 мг/кг (см. «Меры предосторожности»).

Неоперабельная или метастатическая меланома

Безопасность ипилимумаба оценивали в исследовании 1 (рандомизированное двойное слепое клиническое испытаниие), в котором 643 пациента с неоперабельной или метастатической меланомой и предшествующей терапией получали ипилимумаб в виде 4 в/в инфузий в дозе 3 мг/кг в качестве монотерапии (N=131), ипилимумаб и проходящую клинические испытания пептидную вакцину gp100 (N=380) или пептидную вакцину gp100 в виде монотерапии (N=132). В этом исследовании пациенты получали в среднем 4 дозы (диапазон 1–4 дозы).

Из исследования 1 были исключены пациенты с активными аутоиммунными заболеваниями или получающие системные иммунодепрессанты по поводу трансплантации органа.

Популяционные характеристики исследования составили: средний возраст 57 лет (диапазон 19–90 лет), 59% — мужчины, 94% — европеоидной расы и исходный функциональный статус по шкале ECOG — 0 (56%).

Лечение ипилимумабом было прекращено из-за побочных реакций у 10% пациентов.

Ниже приведены данные по частоте побочных реакций, возникавших в исследовании 1 по крайней мере у 5% пациентов в группах, получавших ипилимумаб; с частотой по крайней мере на 5% более по сравнению с контрольной группой, получавшей gp100, для случаев всех степеней тяжести; с частотой по крайней мере на 1% более по сравнению с контрольной группой для случаев со степенью тяжести 3–5. Данные приведены в процентах от числа участников в следующей последовательности: первая группа цифр — доля побочных реакций всех степеней тяжести в группе получавших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг (N=131) (в скобках — для степеней тяжести 3–5); вторая — аналогичные данные для группы получавших ипилимумаб в комбинации с gp100 (N=380) и третья — для группы, получавшей gp100 (N=132).

Общие нарушения и реакции в месте введения: повышенная утомляемость 41% (7%); 34% (5%) и 31% (3%).

Со стороны ЖКТ: диарея — 32% (5%); 37% (4%) и 20% (1%); колит — 8% (5%); 5% (3%) и 2% (0%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: зуд — 31% (0%); 21% (<1%) и 11% (0%); сыпь — 29% (2%); 25% (2%) и 8% (0%).

Серьезные, угрожающие жизни или фатальные иммуноопосредованные побочные реакции, отмечавшиеся в исследовании 1 в группе получавших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг (N=131) и в группе получавших ипилимумаб в дозе 3 мг/кг в комбинации с gp100 (N=380), перечислены ниже. Данные приведены в процентах от числа участников.

Все иммуноопосредованные побочные реакции — 15 и 12%.

Энтероколит^1,2 — 7 и 7%.

Гепатотоксичность¹ — 1 и 2%.

Дерматит¹ — 2 и 3%.

Нейропатия¹ — 1 и <1%.

Эндокринопатии — 4 и 1%, в т.ч. гипопитуитаризм — 4 и 1%, надпочечниковая недостаточность — 0 и 1%.

Другие, в т.ч. пневмонит — 0 и <1%, менингит — 0 и <1%, нефрит — 1 и 0%, эозинофилия³ — 1 и 0%, перикардит³ — 0 и <1%.

¹ Включая фатальный исход.

² Включая перфорацию кишечника.

³ Лежащая в основе этиология не установлена.

Адъювантная терапия меланомы

Безопасность ипилимумаба оценивали в исследовании 2 (рандомизированное 1:1 двойное слепое плацебо-контролируемое испытание), в котором 945 пациентов с операбельной меланой кожи в стадии IIIA (узелки >1 мм), IIIB и IIIC (без транзитных метастазов) получали ипилимумаб в дозе 10 мг/кг (N=471) или плацебо (N=474), назначаемые в виде в/в инфузии каждые 3 нед, всего четыре дозы, с последующим применением 10 мг/кг каждые 12 нед, начиная с 24-й недели и максимально до 3 лет. В этом исследовании 36% пациентов получали ипилимумаб более 6 мес и 26% — более 1 года. В среднем пациенты, которым назначали ипилимумаб, получили 4 дозы (диапазон 1–16).

Из исследования 2 были исключены пациенты с предшествующей системной терапией меланомы, аутоиммунными заболеваниями, состояниями, требующими применения системных иммунодепрессантов или положительным тестом на гепатит B, C или ВИЧ.

Популяционные характеристики исследования составили: средний возраст 51 год (диапазон 18–84 года), 62% — мужчины, 99% — европеоидной расы и исходный функциональный статус по шкале ECOG — 0 (94%).

Лечение ипилимумабом было прекращено из-за побочных реакций у 52% пациентов.

Ниже приведены данные по частоте побочных реакций, возникавших в исследовании 2 по крайней мере у 5% пациентов в группах, получавших ипилимумаб, и с частотой по крайней мере на 5% более по сравнению с плацебо для случаев всех степеней тяжести. Данные приведены в процентах от числа участников в следующей последовательности: первая группа цифр — доля побочных реакций всех степеней тяжести в группе получавших ипилимумаб в дозе 10 мг/кг (N=471) (в скобках — для степеней тяжести 3–5) и вторая — аналогичные данные для группы плацебо (N=474).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь — 50% (2,1%) и 20% (0%); зуд — 45% (2,3%) и 15% (0%).

Со стороны ЖКТ: диарея — 49% (10%) и 30% (2,1%); тошнота — 25% (0,2%) и 18 (0%); колит¹ — 16% и (8%) и 1,5 (0,4%); рвота — 13% (0,4%) и 6% (0,2%).

Общие состояния и реакции в месте введения: снижение массы тела — 32% (0,2%) и 9% (0,4%); повышенная утомляемость — 46% (2,3%) и 38% (1,5%); гипертермия — 18% (1,1%) и 4,9% (0,2%).

Со стороны нервной системы: головная боль — 33% (0,8%) и 18% (0,2%).

Со стороны обмена веществ и нарушения питания: снижение аппетита — 14% (0,2%) и 3,4% (0,2%).

Нарушения психики: бессонница — 10% (0%) и 4,4% (0%).

¹ Включая 1 случай смерти.

Ниже представлены данные по частоте отклонения отдельных лабораторных показателей от исходного уровня в исследовании 2 у ≥10% пациентов, получавших ипилимумаб по сравнению с плацебо. Данные приведены в процентах, и для каждого показателя доля рассчитывалась исходя из числа пациентов, у которых производились измерения в начале лечения и по крайней мере один раз в ходе исследований. Для всех тестов, за исключением тестов на липазу и амилазу, число пациентов, у которых производились такие измерения, в группе ипилимумаба варьировало от 466 до 470 и в группе плацебо — от 472 до 474. В случае липазы и амилазы аналогичное число пациентов, у которых производились такие измерения, варьировало от 447 до 448 в группе ипилимумаба и от 462 до 464 в группе плацебо. В нижеприведенных данных первая цифра — для группы ипилимумаба и вторая — плацебо, в скобках доля случаев степени тяжести 3 и 4.

Повышение уровня АЛТ — 46% (10%) и 16% (0%); повышение уровня АСТ — 38% (9%) и 14% (0,2%); повышение уровня липазы — 26% (9%) и 17% (4,5%); повышение уровня амилазы — 17% (2%) и 7% (0,6%); повышение уровня ЩФ — 17% (0,6%) и 6% (0,2%); повышение уровня билирубина — 11% (1,5%) и 9% (0%); повышение уровня креатинина — 10% (0,2%) и 6% (0%); снижение уровня Hb — 25% (0,2%) и 14% (0%).

Серьезные, угрожающие жизни или фатальные иммуноопосредованные побочные реакции, отмечавшиеся в исследовании 2 в группе получавших ипилимумаб в дозе 10 мг/кг (N=471), перечислены ниже. Данные приведены в процентах от числа участников.

Все иммуноопосредованные побочные реакции — 41%.

Энтероколит^1,2 — 16%; гепатит — 11%; дерматит — 4%; нейропатия¹ — 1,7%.

Эндокринопатии — 8%, в т.ч. гипопитуитаризм — 7%, первичный гипотиреоз — 0,2%, гипертиреоз — 0,6%.

Другие, в т.ч. миокардит¹ — 0,2%, менингит — 0,4%, 1%, перикардит³ — 0,2%, пневмонит — 0,2%, увеит — 0,2%.

¹ Включая фатальный исход.

² Включая перфорацию кишечника.

³ Лежащая в основе этиология не установлена.

Другие клинические испытания

В ходе клинических исследований по изучению диапазона доз ипилимумаба от 0,3 до 10 мг/кг сообщалось также о следующих побочных реакциях (частота <1%, если иное не отмечено): крапивница (2%), язва толстой кишки, эзофагит, острый респираторный дистресс-синдром, почечная недостаточность и инфузионные реакции.

Опыт постмаркетинговых наблюдений

В период после разрешения ипилимумаба к медицинскому применению отмечены указанные ниже побочные реакции. Так как сообщения о этих побочных реакциях были получены в добровольном порядке и от популяции неустановленного размера, не всегда представляется возможным реально оценить их частоту или установить причинную связь с экспозицией ипилимумаба.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей. Лекарственные реакции с симптомами эозинофилии и системными симптомами.

Иммуногенность

Также как и другие терапевтические белки, ипилимумаб является потенциально иммуногенным веществом.

11 (1,1%) из 1024 пациентов с неоперабельной или метастатической меланомой показали положительный результат при тестировании методом электрохемилюминесцентного анализа на возникавшие в результате лечения связывающие антитела к ипилимумабу (TE-ADAs). Нейтрализующие антитела не были выявлены ни у одного пациента. Не возникало инфузионных реакций у пациентов с положительной реакцией на TE-ADAs.

Фармакокинетические взаимодействия

Молекула ипилимумаба представляет собой моноклональное антитело, поэтому он не подвергается метаболизму при участии изоферментов цитохрома Р450 и других изоферментов, осуществляющих метаболизм ЛС. Фармакокинетические взаимодействия ипилимумаба с другими ЛС маловероятны.

Другие виды взаимодействий

ГКС. В связи с возможностью фармакодинамического взаимодействия следует избегать применения ГКС перед назначением терапии ипилимумабом. После начала терапии ипилимумабом ГКС и другие иммунодепрессанты могут применяться для коррекции иммуноопосредованных побочных реакций, вызванных воздействием ипилимумаба на иммунную систему. Применение системных ГКС после начала лечения не влияет на эффективность терапии.

Антикоагулянты. Известно, что антикоагулянты повышают риск желудочно-кишечных кровотечений. В связи с тем, что это одна из побочных реакций препарата, пациенты, одновременно получающие ипилимумаб и антикоагулянты, должны находиться под тщательным наблюдением.

В/в.

Ипилимумаб может вызывать тяжелые, в т.ч. с летальным исходом, побочные реакции, вызванные влиянием на иммунную систему и обусловленные специфическим механизмом его действия. Побочные реакции, обусловленные воздействием на иммунную систему, могут затрагивать ЖКТ, печень, кожу, нервную систему, органы эндокринной системы и другие системы органов. Они могут быть тяжелыми или жизнеугрожающими, и развиваются обычно во время терапии, однако отмечены также случаи их появления спустя месяцы после введения последней дозы ипилимумаба.

Если не установлена другая этиология, следующие побочные реакции следует считать воспалительными и развившимися в результате применения ипилимумаба: диарея, повышение частоты дефекации, примесь крови в кале, повышение активности печеночных трансаминаз, кожная сыпь, эндокринопатии. Их ранняя диагностика и соответствующее лечение имеют существенное значение для минимизации осложнений, угрожающих жизни пациента. Для лечения тяжелых побочных реакций, вызванных воздействием на иммунную систему, может быть необходимо системное введение высоких доз ГКС с дополнительным применением иммуносупрессивной терапии или без нее. Для коррекции побочных реакций ипилимумаба следует применять специально разработанные для этого схемы лечения.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны ЖКТ

В клинических исследованиях ипилимумаба иммуноопосредованные серьезные побочные реакции со стороны ЖКТ (степень тяжести 3–5), иногда с летальным исходом, отмечались в среднем спустя 8 нед (разброс 5–13 нед) после начала терапии. Также были отмечены случаи летального исхода ввиду желудочно-кишечной перфорации. При применении специально разработанных методов коррекции улучшение (не менее чем до степени тяжести 1 или до исходного уровня) наступало у 90% пациентов в среднем через 4 нед (разброс 0,6–22 нед). Необходимо тщательное наблюдение за пациентами с целью выявления симптомов, которые могут указывать на иммуноопосредованные колит или перфорацию органов ЖКТ (диарея, повышение количества дефекаций, абдоминальные боли, примесь крови в кале — с повышением или без повышения температуры). Пациенты, у которых появились диарея или колит после введения ипилимумаба, должны быть подвергнуты тщательному мониторингу. Следует исключить инфекционную или другую этиологию данных симптомов. В клинических исследованиях иммуноопосредованный колит проявлялся воспалением слизистой с изъязвлениями или без них и инфильтацией лимфоцитами и нейтрофилами. Методы коррекции диареи и колита определяются тяжестью данных побочных эффектов. У пациентов с проявлениями диареи от легкой до средней степени (до 6 дефекаций в сутки) и подозрением на колит (абдоминальные боли, кровянистый стул) от легкой до средней степени лечение ипилимумабом не отменяют. Рекомендуется симптоматическая терапия (лоперамид, введение жидкости) и тщательный контроль состояния пациента. Если симптомы от легкой до средней степени тяжести возобновляются или сохраняются в течение 5–7 сут, запланированную дозу ипилимумаба не вводят и назначают ГКС для приема внутрь в дозе 1 мг/кг/сут (преднизолон или аналогичное ЛС). При улучшении состояния пациента (степень тяжести 0–1 или до исходного уровня) терапию ипилимумабом можно возобновить. Лечение прекращают без возобновления у пациентов с тяжелой диареей или колитом (степень тяжести 3 или 4), которым немедленно назначают терапию высокими дозами ГКС в/в (в клинических исследованиях использовался метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут). При контроле над диареей и другими симптомами начинают медленное снижение дозы ГКС в течение по меньшей мере 1 мес. В клинических исследованиях быстрое снижение дозы (<1 мес) привело к рецидиву диареи или колита у некоторых пациентов. Необходимо убедиться в отсутствии у пациента желудочно-кишечной перфорации или перитонита. Если диарея или колит сохраняются несмотря на применение ГКС, следует рассмотреть вопрос о назначении альтернативного иммунодепрессанта. В клинических исследованиях в таких случаях назначали однократное введение инфликсимаба в дозе 5 мг/кг при отсутствии противопоказаний к его применению. При подозрении на желудочно-кишечную перфорацию или сепсис инфликсимаб применять нельзя.

Иммуноопосредованный энтероколит

При применении ипилимумаба может развиться иммуноопосредованный колит, в т.ч. со смертельным исходом.

Следует контролировать пациента на наличие признаков и симптомов энтероколита (такие как диарея, абдоминальная боль, слизь или кровь в кале, с признаками или без признаков лихорадки) и перфорации кишечника (такие как перитонеальные явления и илеус). У пациентов с подобными симптомами следует исключить инфекционную этиологию и провести эндоскопическую оценку на наличие и тяжесть этих симптомов. У пациентов с тяжелым энтероколитом следует исключить ипилимумаб и начать применение системных ГКС, например преднизолона в дозе 1–2 мг/кг/сут или аналогичного ЛС. По улучшению состояния до степени тяжести ≤1 можно постепенно снижать дозу ГКС в течение не менее 1 мес. В клинических испытаниях быстрое снижение дозы ГКС приводило к рецидиву или ухудшению симптомов энтероколита у некоторых пациентов. Возможно добавление иммунодепрессанта к терапии иммуноопосредованного энтероколита, если нет ответа на системный ГКС в течение 3–5 дней или если симптомы повторяются после улучшения.

У пациентов с энтероколитом средней степени тяжести следует приостановить применение ипилимумаба, назначить приводиарейное лечение и, если диарея длится >1 нед, начать лечение системным ГКС, например преднизоном в дозе 0,5 мг/кг/сут или аналогичным ЛС.

Гепатотоксичность, вызванная иммуноопосредованными побочными реакциями

В клинических исследованиях ипилимумаба серьезные побочные реакции со стороны печени (степени тяжести 2–5), в т.ч. летальная печеночная недостаточность, отмечались спустя 3–9 нед после начала терапии. При применении специально разработанных методов коррекции отклонения исчезали или уменьшались через 0,7– 2 нед.

Следует определять активность печеночных трансаминаз и концентрацию билирубина перед каждым введением ипилимумаба. Нарушение функции печени может протекать бессимптомно. Если у пациента выявлено повышение активности АЛТ и ACT или концентрации общего билирубина, следует исключить такие причины гепатотоксичности, как наличие инфекционного заболевания, прогрессирование онкологического заболевания или сопутствующую терапию и контролировать функцию печени до улучшения показателей печеночных трансаминаз и билирубина. Биопсия печени у пациентов с иммуноопосредованной гепатотоксичностыо показала признаки острого воспаления (нейтрофилы, лимфоциты и макрофаги).

Если активность ACT или АЛТ повышается до >5, но <8×ВГН, а концентрация общего билирубина >3, но <5×ВГН, запланированную последующую дозу ипилимумаба не вводят, осуществляя контроль функции печени до разрешения показателей. После улучшения показателей функции печени (активность ACT и АЛТ <5×ВГН, концентрация общего билирубина <3×ВГН), лечение ипилимумабом может быть возобновлено.

Если у пациента определяется активность ACT или АЛТ >8×ВГН и билирубин повышается >5×ВГН, существует подозрение на связь данных изменений с применением ипилимумаба и терапию прекращают без возобновления и немедленно назначают пациенту лечение высокими дозами ГКС (например метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут или аналогичное ЛС) в/в. Функцию печени мониторируют вплоть до ее нормализации. Как только происходит разрешение симптомов и наблюдается устойчивое улучшение показателей функции печени (или возвращение к исходному уровню), начинают медленное снижение дозы ГКС в течение по меньшей мере 1 мес. Если в период снижения дозы наблюдается ухудшение функции печени, дозу ГКС снова повышают с последующим медленным постепенным снижением.

Если значительные нарушения функции печени сохраняются несмотря на применение ГКС, следует рассмотреть вопрос о дополнительном назначении альтернативного иммунодепрессанта. В клинических исследованиях в таких случаях назначали микофенолата мофетил.

Иммуноопосредованный гепатит

При применении ипилимумаба может развиться иммуноопосредованный гепатит, в т.ч. со смертельным исходом.

Следует контролировать функцию печени (трансаминазы печени и уровень билирубина) и оценивать признаки и симптомы гепатотоксичности у пациентов перед каждой дозой ипилимумаба. У пациентов с признаками гепатотоксичности следует исключить такие причины как инфекционные или злокачественные заболевания и увеличить частоту проверки функции печени до разрешения симптомов.

Необходимо исключить применение ипилимумаба у пациентов с гепатотоксичностью степени тяжести 3 и 4 и назначить системные ГКС, например преднизон в дозе 1– 2 мг/кг/сут или аналогичное ЛС. При улучшении функции печени или возвращении ее показателей на исходный уровень, следует снижать дозу ГКС и продолжать это снижение в течение >1 мес. В программе клинических испытаний ипилимумаба пациентам с хроническим тяжелым гепатитом, не отвечающим на лечение ГКС, назначали микофенолата мофетил. У пациентов с гепатотоксичностью степени тяжести 2 следует приостановить применение ипилимумаба.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны кожи

В клинических исследованиях ипилимумаба серьезные побочные реакции со стороны кожи (степень тяжести 2–5), отмечались в среднем спустя 3 нед (разброс 0,9–16 нед) после начала терапии. В клинических исследованиях отмечены случаи летального токсического эпидермального некролиза. При применении специально разработанных методов коррекции в большинстве случаев (87%) через 5 нед (разброс 0,6–29 нед) наблюдалось улучшение с исчезновением симптомов или возвращением их к исходному уровню.

Если при лечении ипилимумабом у пациента появляются иммуноопосредованные побочные реакции в виде кожных высыпаний и зуда, меры их коррекции зависят от степени тяжести данных побочных реакций. У пациентов с кожными реакциями от легкой до средней степени тяжести (1–2) лечение ипилимумабом не отменяют. Рекомендуется симптоматическая терапия (антигистаминные ЛС). Если кожная сыпь или зуд от легкой до средней степени тяжести сохраняются в течение 1–2 нед и не поддаются лечению местными ГКС, следует начать терапию ГКС для приема внутрь (например преднизолон в дозе 1 мг/кг 1 раз в сутки или аналогичное ЛС).

Пациентам с тяжелыми кожными реакциями (степень тяжести 3) запланированную последующую дозу ипилимумаба не вводят. При улучшении состояния пациента (степень тяжести побочной реакции 1 или полное исчезновение симптомов) терапию ипилимумабом можно возобновить.

Лечение ипилимумабом прекращают без возобновления у пациентов с кожной сыпью степени тяжести 4 или кожным зудом степени тяжести 3, которым немедленно назначают терапию высокими дозами ГКС (например метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут) в/в. При улучшении состояния пациента начинают медленное снижение дозы ГКС в течение по меньшей мере 1 мес.

Иммуноопосредованный дерматит

При применении ипилимумаба может возникнуть иммуноопосредованный дерматит, в т.ч. со смертельным исходом.

Следует наблюдать за наличием у пациентов признаков и симптомов дерматита, таких как сыпь и зуд. Независимо от того, была ли выявлена альтернативная этиология, признаки или симптомы дерматита должны рассматриваться как иммуноопосредованные. Следует отменить применение ипилимумаба у пациентов с синдромом Стивенса-Джонсона, токсическим эпидермальным некролизом или сыпью, осложненной глубокими изъязвлениями на всю толщину кожи или с некротическими, буллезными или геморрагическими проявлениями.

Следует назначить лечение ГКС, например преднизон в дозе 1–2 мг/кг/сут или аналогичное ЛС. При установлении контроля над дерматитом дозу ГКС уменьшают на протяжении ≥1 мес. Применение ипилимумаба приостанавливают у пациентов с признаками и симптомами от умеренных до тяжелых. В случаях от легкого или умеренного дерматита, такого как локализованная сыпь или зуд, назначают симптоматическое лечение. Местные или системные ГКС назначают, если не наступает улучшение симптомов в течение 1 нед.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны нервной системы

В клинических исследованиях ипилимумаба отмечались серьезные неврологические побочные реакции: синдром Гийена-Барре (в т.ч. с летальным исходом), миастения гравис, мышечная слабость, сенсорная нейропатия.

При моторной нейропатии неясной этиологии, мышечной слабости или сенсорной нейропатии, продолжающихся более 4 сут, следует исключить причины невоспалительного характера (прогрессирование онкологического заболевания, инфекции, метаболический синдром, сопутствующая терапия ЛС). У пациентов с нейропатией средней степени тяжести (степень тяжести 2, моторная и сенсорная или только моторная), возможно связанной с применением ипилимумаба, его введение приостанавливают. При разрешении неврологических симптомов до исходного уровня терапию ипилимумабом можно возобновить.

Лечение ипилимумабом прекращают без возобновления у пациентов с тяжелой сенсорной нейропатией (степени тяжести 3–4) при подозрении на ее связь с применением ипилимумаба. Пациентам назначают терапию в соответствии с установленными методами лечения сенсорной нейропатии, а также немедленно начинают в/в введение ГКС (например метилпреднизолон в дозе 2 мг/кг/сут).

Прогрессирование моторной нейропатии следует рассматривать в качестве иммуноопосредованной побочной реакции и применять соответствующие меры коррекции. Лечение ипилимумабом отменяют без возобновления у пациентов с тяжелой двигательной нейропатией (степени тяжести 3–4) вне зависимости от причин ее развития.

Иммуноопосредованные нейропатии

При применении ипилимумаба наблюдались иммуноопосредованные нейропатии, в т.ч. со смертельным исходом.

Следует осуществлять контроль за симптомами моторной или сенсорной нейропатии, такими как односторонняя или двусторонняя слабость, сенсорные изменения или парестезия. Следует отменить применение ипилимумаба у пациентов с тяжелой нейропатией (мешающей повседневной деятельности), такой как синдром Гийена-Барре. Для контроля серьезной нейропатии требуется применение соответствующих ЛС. Следует рассмотреть применение системных ГКС , например преднизон в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут или аналогичное ЛС в случае тяжелой нейропатии. У пациентов с умеренной нейропатией (не мешающей повседневной деятельности) применение ипилимумаба следует приостановить.

Иммуноопосредованные побочные реакции со стороны эндокринной системы

Ипилимумаб может вызывать воспаление органов внутренней секреции, нарушение их функции: гипофизит, гипопитуитаризм, недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз. У пациентов могут наблюдаться неспецифические симптомы, которые могут напоминать другие заболевания, такие как метастазы в мозг или проявления основного заболевания. Основными симптомами являются головная боль и усталость. Могут отмечаться также нарушения полей зрения, изменения поведения, нарушение электролитного баланса, снижение АД. Следует исключить надпочечниково-адреналовый криз как причину появления этих симптомов. В клинических исследованиях ипилимумаба случаи иммуноопосредованной эндокринопатии от средней до тяжелой степени тяжести (степени тяжести 2–4) отмечались спустя 7–20 нед после начала лечения. Обычно в таких случаях состояние пациента удавалось корректировать при помощи иммунодепрессантов и заместительной гормонотерапии.

При появлении любых признаков надпочечниково-адреналового криза (тяжелое обезвоживание, снижение АД или шок) рекомендуется немедленное в/в введение ГКС с минералокортикоидной активностью. Следует установить наличие или отсутствие у пациента сепсиса или инфекций. Если есть признаки недостаточности надпочечников, но пациент не находится в состоянии адреналового криза, необходимо провести обследование пациента. Если результаты обследования (сканирование гипофиза или лабораторные тесты) выявили нарушение эндокринной функции, для подавления воспаления в соответствующей железе следует назначить короткий курс лечения высокими дозами ГКС (например дексаметазон в дозе 4 мг каждые 6 ч). При этом запланированное введение дозы ипилимумаба следует отменить. Неизвестно, способствует ли лечение ГКС восстановлению функции эндокринной железы. Следует также начать заместительную гормонотерапию, при необходимости — длительную.

При улучшении клинической симптоматики или результатов лабораторных тестов пациента лечение ипилимумабом можно возобновить, при этом снижение дозы ГКС проводят медленно и постепенно, как минимум в течение 1 мес.

Иммуноопосредованные эндокринопатии

При применении ипилимумаба возможно возникновение иммуноопосредованных эндокринопатий, в т.ч. со смертельным исходом.

Следует осуществлять контроль за клиническими признаками и симптомами гипофизита, надпочечниковой недостаточности (включая адреналовый криз) и гипер- или гипотиреоза. У пациентов могут отмечаться повышенная утомляемость, головная боль, изменения психического состояния, абдоминальная боль, нарушения дефекации и гипертензия, или неспецифические симптомы, имеющие сходство со случаями метастазов в головной мозг или основным заболеванием. Независимо от того, была ли установлена альтернативная этиология, признаки и симптомы эндокринопатии должны рассматриваться как иммуноопосредованные.

В начале лечения, перед применением каждой дозы и при клинических признаках эндокринопатии необходимо контролировать лабораторные показатели, уровень АКТГ и функцию щитовидной железы. В условиях ограниченного числа пациентов гипофизит диагностировался по увеличению размера гипофиза на изображении.

Следует приостановить применение ипилимумаба у пациентов с симптомами эндокринопатии и направить его к эндокринологу. Показано назначение системных ГКС, например преднизон в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут или аналогичное ЛС и применение соответствующей гормонозаместительной терапии.

Другие побочные реакции, связанные с влиянием ипилимумаба на иммунную систему

В клинических исследованиях ипилимумаба отмечались следующие побочные реакции, которые могут быть опосредованы влиянием на иммунную систему: увеит, эозинофилия, повышение активности липаз, гломерулонефрит. Дополнительно были отмечены воспаление радужной оболочки глаза, гемолитическая анемия, повышение уровня амилазы и пневмония. Если эти побочные реакции выражены в тяжелой степени (степени тяжести 3–4), может потребоваться немедленное применение ГКС в высоких дозах и отмена ипилимумаба. При развитии у пациента на фоне лечения ипилимумабом увеита, воспаления радужной оболочки глаза или эписклерита показано применение местных ГКС в виде глазных капель.

Другие иммуноопосредованные побочные реакции, включая глазные

При появлении клинически значимых или тяжелых побочных реакциях применение ипилимумаба необходимо отменить. В случае тяжелых иммуноопосредованных побочных реакций следует начать лечение системными ГКС, например преднизоном в дозе от 1 до 2 мг/кг/сут или аналогичными ЛС.

Пациентам, у которых развился увеит, ирит или эписклерит, следует назначить глазные капли, содежащие ГКС. Следует отменить применение ипилимумаба у пациентов с иммуноопосредованными глазными проявлениями, не отвечающих на местную иммунодепрессивную терапию.

Инфузионные реакции

Ипилимумаб может вызывать тяжелые инфузионные реакции. В случае развития тяжелой инфузионной реакции инфузию следует прекратить и назначить соответствующее медикаментозное лечение. Пациенты с легкой или средней степенью тяжести инфузионной реакции могут продолжить лечение ипилимумабом с условием тщательного наблюдения за состоянием пациента. Можно рассмотреть вопрос о премедикации антигистаминными и жаропонижающими ЛС.

Особые группы пациентов

Пациенты с меланомой глаза, первичной меланомой ЦНС и активными метастазами в мозг не были включены в основное клиническое исследование ипилимумаба.

В клинических исследованиях также не участвовали пациенты с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе (кроме витилиго и компенсированных эндокринных заболеваний с недостаточностью функции, например гипотиреоз), в т.ч. пациенты, которым необходима системная терапия иммунодепрессантами по поводу имеющегося аутоиммунного заболевания или трансплантации органа. Следует избегать применения ипилимумаба у пациентов с тяжелыми аутоиммунными заболеваниями в активной фазе, т.к. избыточная активация иммунной системы может привести к состоянию, угрожающему жизни пациента. Следует соблюдать осторожность при назначении ипилимумаба всем пациентам с аутоиммунными заболеваниями в анамнезе, тщательно и на индивидуальной основе взвешивая риск и пользу от применения ипилимумаба у каждого пациента.

Совместное введение с вемурафенибом

В клинических исследованиях 1-й фазы было отмечено бессимптомное повышение активности трансаминаз 3 степени (АЛТ/АСТ >5×ВГН) и концентрации билирубина (общий билирубин >3×ВГН) при совместном применении комбинации ипилимумаба (3 мг/кг) и вемурафениба (960 или 720 мг 2 раза в день). Ввиду этого, совместное применение указанных средств не рекомендуется.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Ввиду возможного появления нежелательных реакций, таких как повышенная утомляемость, пациентам следует воздерживаться от вождения автотранспорта и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций, в период лечения ипилимумабом до установления факта, что данные побочные реакции у них отсутствуют.

Максимальная переносимая доза ипилимумаба не установлена. В клинических исследованиях использовались дозы препарата до 20 мг/кг включительно; при введении этой дозы очевидных токсических эффектов не было выявлено.

При передозировке лечение должно заключаться в симптоматической лекарственной терапии в соответствии с возникающими побочными реакциями при тщательном наблюдении за пациентом.