Каспофунгин* (Caspofungin)

Каспофунгина ацетат ингибирует синтез (1,3)-β-D-глюкана — важнейшего компонента клеточной стенки многих рифомицетов и дрожжей. (1,3)-β-D-глюкан в клетках млекопитающих отсутствует. Каспофунгин проявляет активность против Candida spp. и в регионах активного клеточного роста гифов Aspergillus fumigatus.

In vitro каспофунгин обладает активностью против различных патогенных грибов рода Aspergillus (включая Aspergillus fumigatus, Aspergillus flavus, Aspergillus terreus) и Candida spp. (включая Candida albicans, Candida glabrata, Candida guilliermondii, Candida krusei, Candida parapsilosis, Candida tropicalis). Тестирование на чувствительность было выполнено согласно методам М38-А (для штаммов Aspergillus) и М27-А (для штаммов Candida) Национального комитета по клиническим лабораторным стандартам (USA, National Committee for Clinical Laboratory Standards — NCCLS). Стандартизованные методы определения чувствительности к ингибиторам синтеза (1,3)-β-D-глюкана не созданы и результаты изучения чувствительности in vitro могут не коррелировать с клиническими результатами.

In vivo выявлена активность каспофунгина при парентеральном введении животным с нормальным и сниженным иммунитетом, инфицированным Candida albicans и Aspergillus fumigatus. Применение каспофунгина в этих случаях способствовало пролонгированию выживаемости мышей (Aspergillus и Candida) и эрадикации патогенных грибов (Candida) из пораженных органов.

Лекарственная устойчивость. У некоторых пациентов в процессе лечения каспофунгином выделяются мутантные разновидности грибов Candida со сниженной чувствительностью. Сходные наблюдения были сделаны в исследовании у мышей, инфицированных Candida albicans при пероральном введении каспофунгина. Определение минимальной ингибирующей концентрации для каспофунгина с целью прогнозирования терапевтического ответа не проводилось, т.к. не наблюдается корреляции между МИК и клинической эффективностью препарата. Случаи резистентности к препарату у пациентов с инвазивным аспергиллезом неизвестны.

Лекарственное взаимодействие. Исследования in vitro и in vivo каспофунгина в комбинации с амфотерицином В указывают на отсутствие антагонизма в противогрибковой активности по отношению как к Aspergillus fumigatus, так и к Candida albicans. Клиническое значение этих результатов неизвестно.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Длительных исследований с целью оценки потенциальной канцерогенности каспофунгина не проводили.

Каспофунгин не проявлял мутагенности и генотоксичности при оценке в тестах in vitro, включая бактериальный тест Эймса, тест на культуре клеток фибробластов легких китайского хомячка — V79, тест хромосомных аберраций на культуре клеток яичников китайского хомячка. Каспофунгин не был генотоксичен в тесте на клетках костного мозга мышей при дозах до 12,5 мг/кг (эквивалентно дозе у человека 1 мг/кг, в пересчете на площадь поверхности тела), введенных в/в.

При в/в введении крысам каспофунгина в дозах до 5 мг/кг (экспозиция была сходна с таковой у пациентов, получавших дозу 70 мг) неблагоприятного влияния на фертильность и репродуктивную способность не отмечалось.

Фармакология и токсикология у животных

В одном пятинедельном исследовании у обезьян при дозах, которые соответствуют значениям системной экспозиции, примерно в 4–6 раз превышающим таковые у пациентов, которые получали дозу 70 мг, в печени нескольких животных (2/8 обезьян при дозе 5 мг/кг и 4/8 при дозе 8 мг/кг) микроскопически определялись отдельные небольшие точки субкапсулярного некроза, однако эти гистопатологические изменения не наблюдались в другом исследовании, длившемся 27 нед, при сходных дозах каспофунгина.

Фармакокинетика

Распределение. После однократной в/в инфузии в течение 1 ч концентрация каспофунгина в плазме снижается многофазным образом. Сразу после инфузии наступает короткая α-фаза, за которой следует β-фаза с T_1/2 от 9 до 11 ч, которая является главной характеристикой профиля и имеет отчетливую логарифмически-линейную зависимость между 6 и 48 ч после инфузии, и в течение которой концентрация ЛС снижается 10-кратно. Также имеется γ-фаза с T_1/2 40–50 ч. Распределение является преобладающим механизмом, влияющим на плазменный клиренс более, чем экскреция и биотранформация. Каспофунгин связывается с альбумином примерно на 97%, минимально проникает в эритроциты. Около 92% ³H-метки обнаруживается в тканях через 36–48 ч после введения разовой дозы 70 мг меченного ³H-каспофунгина ацетата. В течение первых 30 ч после введения экскреция и биотрансформация каспофунгина незначительны.

Метаболизм. Каспофунгин медленно метаболизируется путем гидролиза и N-ацетилирования, подвергается также спонтанному химическому разрушению до пептидного соединения с открытым кольцом (L-747969). В более поздние сроки (≥5 дней после введения разовой дозы меченного ³H-каспофунгина ацетата) в плазме отмечается низкий уровень (≤7 пмоль/мг белка или ≤1,3% введенной дозы) ковалентно связанной радиоактивной метки, что может быть обусловлено образованием двух реакционно-способных промежуточных продуктов химического разрушения каспофунгина до L-747969. Дополнительный метаболизм включает гидролиз до составляющих аминокислот и их производных, включая дигидроксигомотирозин и N-ацетил-дигидроксигомотирозин. Эти два производных тирозина обнаруживаются только в моче, что указывает на их быстрый почечный клиренс.

Элиминация. Было проведено два исследования с однократным введением радиоактивного препарата. В первом исследовании сбор плазмы, мочи и фекалий осуществляли в течение 27 дней, во втором собирали только плазму в течение 6 мес. Показано, что выведению из организма подвергается около 76% препарата (фармакокинетическое исследование с радиоактивно меченным каспофунгином, однократная в/в инфузия): 41% с мочой и 35% с фекалиями. Небольшое количество каспофунгина выводится в неизмененном виде с мочой (приблизительно 1,4% дозы). Почечный клиренс исходного препарата низкий и составляет приблизительно 0,15 мл/мин, общий клиренс каспофунгина — 12 мл/мин.

Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов

Пол. Концентрации каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин в 1-й день после введения разовой дозы 70 мг были сходны. После 13-ти ежедневных введений по 50 мг концентрация каспофунгина в плазме у некоторых женщин была приблизительно на 22% выше, чем у мужчин. Коррекции дозирования в зависимости от пола не требуется.

Пожилой возраст. Содержание каспофунгина в плазме у здоровых мужчин и женщин пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению со здоровыми молодыми мужчинами несколько повышено (на 28% при определении по показателю AUC). У пациентов пожилого возраста, которым проводилась эмпирическая терапия, или у пациентов с кандидемией или другими инфекциями, вызванными Candida spp. (внутрибрюшные абсцессы, перитонит, инфекции плевральной области) наблюдались такие же умеренные изменения концентрации препарата в плазме, как и в группе здоровых пожилых пациентов по отношению к здоровым пациентам молодого возраста. Коррекции режима дозирования для пожилых пациентов (65 лет и старше) не требуется.

Раса. Регрессионный анализ фармакокинетических данных показал отсутствие клинически значимых отличий в фармакокинетике каспофунгина среди представителей белой расы, афро-американцев и латиноамериканцев. Коррекция дозировки не требуется.

Почечная недостаточность. В клиническом исследовании применения однократных доз 70 мг фармакокинетические параметры каспофунгина у добровольцев с легкой степенью почечной недостаточности (Cl креатинина 50–80 мл/мин) и контрольных субъектов были близки. Умеренная (Cl креатинина 31–49 мл/мин), прогрессирующая (Cl креатинина 5–30 мл/мин) и терминальная (зависимость от диализа) почечная недостаточность приводили к умеренному повышению уровня каспофунгина в плазме после его однократного введения (от 30 до 49% по показателю AUC). Однако у пациентов с инвазивным аспергиллезом, кандидемией или другими инфекциями, вызванными Candida spp. (внутрибрюшные абсцессы, перитонит, инфекции плевральной области), получавших многократно ежедневные дозы каспофунгина по 50 мг, не наблюдалось достоверных эффектов воздействия почечной недостаточности от легкой до терминальной формы на концентрацию каспофунгина в плазме. Коррекции дозирования для пациентов с почечной недостаточностью не требуется. Каспофунгин не диализируется, поэтому его дополнительного введения во время проведения гемодиализа не требуется.

Печеночная недостаточность. Концентрация каспофунгина в плазме пациентов с легкой степенью печеночной недостаточности (5–6 баллов по шкале Чайлд-Пью) после введения разовой дозы 70 мг увеличивается приблизительно на 55% по показателю AUC по сравнению со здоровыми испытуемыми. Введение препарата этим пациентам в течение 14 дней (70 мг в 1-й день с последующим ежедневным введением по 50 мг) сопровождается умеренным повышением его концентрации в плазме на 7-й и 14-й дни (на 19–25% по показателю AUC) по сравнению со здоровыми добровольцами. Коррекции дозирования для пациентов с легкой печеночной недостаточностью не требуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести (7–9 по шкале Чайлд-Пью), получавших однократно каспофунгин в дозировке 70 мг, наблюдался средний подъем концентрации каспофунгина в плазме на 76% по показателю AUC в сравнении с контрольными испытуемыми. У пациентов с печеночной недостаточностью средней тяжести рекомендуется коррекция дозирования ЛС. Клинические данные о пациентах с тяжелой формой печеночной недостаточности (>9 по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют.

У животных (крысы, кролики) каспофунгин проникает через плацентарный барьер и определяется в плазме плодов беременных животных. Показана эмбриотоксичность у крыс и кроликов (в т.ч. неполная оссификация черепа и туловища, повышение частоты появления шейных ребер у крыс). У кроликов отмечалось повышение частоты неполной оссификации таранной/пяточной кости. Каспофунгин также вызывал повышение резорбции у крыс и кроликов и периимплантационные потери у крыс. Эти явления отмечались при дозах, вызывающих экспозицию, сходную с таковой у пациентов, получавших дозу 70 мг.

Клинического опыта по применению препарата у беременных женщин нет, адекватных и строго контролируемых исследований не проведено. Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.

Категория действия на плод по FDA — C.

При необходимости назначения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс, нет данных о проникновении в женское грудное молоко).

Полусинтетическое липопептидное соединение (эхинокандин), синтезированное из продукта ферментации Glarea lozoyensis. Каспофунгина ацетат — гигроскопический белый или почти белый порошок; свободно растворим в воде, метаноле, незначительно растворим в этаноле; рН водных растворов каспофунгина ацетата составляет около 6,6; молекулярная масса 1213,41.

Эмпирическая терапия у пациентов с фебрильной нейтропенией при подозрении на грибковую инфекцию, инвазивный кандидоз (в т.ч. кандидемия) у пациентов с нейтропенией и без нее, инвазивный аспергиллез (у пациентов, рефрактерных к другой терапии или непереносящих ее), эзофагеальный кандидоз, орофарингеальный кандидоз.

У животных (крысы, кролики) каспофунгин проникает через плацентарный барьер и определяется в плазме плодов беременных животных. Показана эмбриотоксичность у крыс и кроликов (в т.ч. неполная оссификация черепа и туловища, повышение частоты появления шейных ребер у крыс). У кроликов отмечалось повышение частоты неполной оссификации таранной/пяточной кости. Каспофунгин также вызывал повышение резорбции у крыс и кроликов и периимплантационные потери у крыс. Эти явления отмечались при дозах, вызывающих экспозицию, сходную с таковой у пациентов, получавших дозу 70 мг.

Клинического опыта по применению препарата у беременных женщин нет, адекватных и строго контролируемых исследований не проведено. Каспофунгин не должен назначаться женщинам во время беременности, кроме случаев, когда назначение препарата является жизненно необходимым.

Категория действия на плод по FDA — C.

При необходимости назначения в период лактации следует прекратить грудное вскармливание (каспофунгин проникает в молоко лактирующих крыс, нет данных о проникновении в женское грудное молоко).

Сочетание с циклоспорином, умеренная печеночная недостаточность (от 7 до 9 баллов по шкале Чайлд-Пью), возраст младше 18 лет (безопасность и эффективность применения у детей не определены).

Гиперчувствительность.

Сообщалось о гистаминопосредованных симптомах, таких как сыпь (≥2%), отек лица, зуд, ощущение жара, бронхоспазм; известны случаи развития анафилаксии после введения каспофунгина.

В ходе клинических испытаний при проведении эмпирической терапии у пациентов с фебрильной нейтропенией (рандомизированное двойное слепое исследование, n=564), получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70 мг (у 73 пациентов доза была увеличена до 70 мг/сут), побочные эффекты отмечались у 39% пациентов. У 5% пациентов терапия была прекращена в связи с развитием нежелательных эффектов.

Со стороны органов ЖКТ: ≥2% — тошнота, рвота, диарея, повышение уровня печеночных ферментов (АСТ, АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; боль в животе (1,4%).

Со стороны мочеполовой системы: повышение уровня креатинина в сыворотке крови (1,2%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): покраснение лица (1,8%), тахикардия (1,4%), повышение АД (1,1%).

Аллергические реакции: ≥2% — сыпь.

Прочие: ≥2% — озноб, гипертермия, повышенная потливость, головная боль, одышка, гипокалиемия, гипомагниемия; боль в спине (0,7%), тахипноэ (0,4%).

В рандомизированном двойном слепом исследовании фазы III у пациентов с инвазивным кандидозом (n=114), получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут после нагрузочной дозы 70 мг, побочные эффекты отмечались в 28,9% случаев.

Со стороны органов ЖКТ: ≥2% — диарея, рвота, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, ЩФ), увеличение концентрации прямого и общего билирубина; тошнота (1,8%), желтуха (0,9%), повышение уровня АСТ (1,9%), повышение мочевины крови (1,9%).

Со стороны мочеполовой системы: ≥2% — повышение уровня креатинина в сыворотке; почечная недостаточность (0,9%).

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≥2% — флебит/тромбофлебит; тахикардия (1,8%), повышение АД (1,8%), гипотензия (0,9%), анемия (снижение гемоглобина — 0,9% и гематокрита — 0,9%).

Аллергические реакции: сыпь (0,9%).

Прочие: ≥2% — озноб, гипертермия; тремор (1,8%), снижение/повышение сывороточного уровня калия (9,9/0,9%), потливость (0,9%).

Безопасность и эффективность каспофунгина ацетата у пациентов с эзофагеальным и/или орофарингеальным кандидозом оценивалась в нескольких исследованиях.

В контролируемых испытаниях у пациентов с эзофагеальным и/или орофарингеальным кандидозом, получавших каспофунгина ацетат по 50 мг/сут (исследование фазы III, n=83) или 50/70 мг/сут (исследование фазы II, n=80/65), отмечались следующие побочные эффекты.

Со стороны органов ЖКТ: ≥2% — боль в животе, тошнота, диарея, рвота, повышение уровня печеночных ферментов (АЛТ, АСТ, ЩФ), гипоальбуминемия.

Со стороны сердечно-сосудистой системы и крови (кроветворение, гемостаз): ≥2% — анемия (снижение гемоглобина и гематокрита).

Аллергические реакции: сыпь и эритема (1,2–1,5%).

Прочие: ≥2% — озноб, гипертермия, венозные постинфузионные осложнения, флебит/тромбофлебит, головная боль, гипоальбуминемия, гипокалиемия; отмечалось также (с различной частотой в разных исследованиях) изменение лабораторных показателей, в т.ч. увеличение концентрации прямого билирубина, гипокальциемия, повышение мочевины крови, повышение уровня креатинина в сыворотке, гипопротеинемия, эозинофилия, лейкопения, нейтропения, тромбоцитопения, увеличение частичного тромбопластинового и ПВ, лейкоцитурия, протеинурия.

В открытом исследовании у пациентов с инвазивным аспергиллезом (n=69), получавших каспофунгина ацетат (в 1-й день 70 мг/сут, затем по 50 мг/сут), наблюдались следующие побочные эффекты: 2,9% — гипертермия, венозные постинфузионные осложнения, тошнота, рвота, покраснение лица, повышение уровня ЩФ, гипокалиемия; эозинофилия (3,2%), повышение белка в моче (4,2%), микрогематурия (2,2%); редко отмечались отек легких, острый респираторный дистресс-синдром и радиографические инфильтраты.

В постмаркетинговом периоде были отмечены следующие нежелательные явления:

Со стороны органов ЖКТ: редкие случаи клинически значимой дисфункции печени.

Со стороны сердечно-сосудистой системы: периферические отеки.

Прочие: гиперкальциемия.

Каспофунгина ацетат не является ингибитором какого-либо фермента системы цитохрома P450 (CYP), а также не является индуктором метаболизма других ЛС, опосредованного CYP3A4. Каспофунгин не является субстратом для ферментов P-гликопротеина и представляет собой слабый субстрат для ферментов цитохрома P450.

На фармакокинетику каспофунгина не оказывают влияния итраконазол, амфотерицин В, микофенолата мофетил, нелфинавир, такролимус. Каспофунгин не влияет на фармакокинетические показатели итраконазола, амфотерицина В, рифампицина или активного метаболита микофенолата мофетила.

Каспофунгин снижает показатель 12-часовой концентрации (C_12 ч) в крови такролимуса на 26%. У пациентов, получающих оба препарата, рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови и при необходимости коррекция его дозирования.

При одновременном применении каспофунгина и циклоспорина возможно транзиторное (проходившее после отмены препаратов) повышение концентрации АСТ и АЛТ (не более, чем в 3 раза по сравнению с верхней границей нормы), а также увеличение показателя AUC для каспофунгина приблизительно на 35% без изменения концентрации циклоспорина. При совместном назначении этих препаратов (длительностью до 290 сут) не было отмечено серьезных нежелательных явлений со стороны печени. Одновременное назначение каспофунгина и циклоспорина может считаться обоснованным, если потенциальная польза такого назначения превышает возможный риск.

Рифампицин может как ускорять, так и замедлять распределение каспофунгина. При совместном назначении рифампицина и каспофунгина в течение 14 дней отмечалось преходящее увеличение концентрации каспофунгина в плазме в 1-й день (увеличение AUC приблизительно на 60%). В то же время, такой ингибирующий эффект не наблюдался, когда назначение каспофунгина происходило на фоне проводившейся в течение 14 дней монотерапии рифампицином, при этом на фоне устойчивого индукторного эффекта рифампицина отмечалось небольшое снижение AUC и концентрации каспофунгина к концу инфузии, а пороговой концентрации — приблизительно на 30%.

Одновременное применение с каспофунгином индукторов клиренса ЛС (эфавиренз, невирапин, фенитоин, дексаметазон, карбамазепин) может приводить к клинически значимому снижению концентрации каспофунгина. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что индуцированное этими препаратами снижение концентрации каспофунгина происходит скорее за счет ускорения элиминации, нежели метаболизма. Поэтому при сочетанном применении каспофунгина с эфавирензом, нелфинавиром, невирапином, рифампицином, дексаметазоном, фенитоином или карбамазепином следует рассмотреть возможность повышения ежедневной суточной дозы каспофунгина до 70 мг.

В/в.

Данных по передозировке препарата нет. В клинических исследованиях хорошо переносилась самая высокая из испытанных доз — однократная разовая доза 210 мг (6 здоровых добровольцев). Также была показана хорошая переносимость препарата при его введении в суточной дозе 100 мг в течение 21 дня (15 здоровых добровольцев). При передозировке каспофунгина диализ не проводят.