Катумаксомаб* (Catumaxomab)

Фармакодинамика

Катумаксомаб — гибридное моноклональное трифункциональное биспецифическое антитело против молекул адгезии клеток эпителия (ЕрСАМ — Epithelial cell adhesion molecule) и CD3-антигена.

Экспрессия антигена ЕрСАМ выражена на поверхности большинства клеток злокачественной опухоли. CD3-экспрессия осуществляется преимущественно на зрелых Т-лимфоцитах и является компонентом рецепторов Т-лимфоцитов. Третье место связывания — это Fc-фрагмент катумаксомаба, который взаимодействует с вспомогательными иммунными клетками, несущими на своей поверхности рецептор Fcγ.

Благодаря связывающей способности катумаксомаба клетки опухоли, Т-лимфоциты и вспомогательные иммунные клетки оказываются в непосредственной близости. Таким образом, индуцируется согласованная иммунная реакция, направленная против клеток опухоли, она включает такие механизмы, как активация Т-лимфоцитов, антителозависимая клеточная цитотоксичность (ADCC — Antibody-dependent cellular cytotoxicity), комплементзависимая цитотоксичность (CDC — complement-dependent cytotoxicity) и фагоцитоз. В результате совместного действия указанных механизмов происходит гибель клеток опухоли.

Противоопухолевую активность катумаксомаба изучали в исследованиях in vitro и in vivo. Эффективность применения катумаксомаба подтверждена в исследовании in vitro в отношении клеток опухоли с низкой и высокой экспрессией антигена ЕрСАМ, независимо от типа опухоли. Активность катумаксомаба подтверждена in vivo на моделях с иммунологически индуцированным раком яичников у мышей, развитие опухоли прекращалось после лечения с внутрибрюшинным введением катумаксомаба и человеческих мононуклеарных клеток.

Иммуногенность

Индукция человеческих антимышиных (крысиных и/или мышиных) антител (HAMAs/HARAs) свойственна мышиным моноклональным антителам. В проведенном исследовании установлено, что у 5,6% больных (7 из 124) обнаружены антитела НАМА перед 4-м внутрибрюшинным введением катумаксомаба. Антимышиные антитела НАМА определяются у 94% больных через 1 мес после последнего введения катумаксомаба. Реакции повышенной чувствительности не наблюдались.

У больных, в крови которых были обнаружены антитела НАМА через 8 дней после введения катумаксомаба, в отличие от больных, у которых антитела не вырабатывались, отмечено положительное влияние выявления антител на эффективность лечения, что подтверждается показателями общей выживаемости, времени до первого проведения парацентеза и времени до следующего парацентеза.

Фармакокинетика

Среднее геометрическое значение С_max катумаксомаба в плазме крови составляет 0,5 нг/мл (в диапазоне от 0 до 2,3 нг/мл), среднее геометрическое значение AUC — 1,7 нг·сут/мл (от ниже минимального значения уровня определения до 13,5 нг·сут/мл). Среднее геометрическое значение Т_1/2 — около 2,5 сут (от 0,7 до 17 сут).

Межиндивидуальная вариабельность фармакокинетических показателей у больных значительная.

Катумаксомаб определяется в асцитической жидкости и плазме крови. Концентрация катумаксомаба повышается пропорционально с увеличением дозы и числа введений.

Концентрация катумаксомаба в плазме крови имеет тенденцию к снижению после достижения С_max после введения каждой дозы. Исследований по изучению фармакокинетики катумаксомаба у больных в особых группах не проводилось.

Моноклональное антитело.

Лечение карциноматозного асцита у больных с ЕрСАМ-положительными злокачественными опухолями при неэффективности или нецелесообразности стандартной терапии.

В связи с недостаточным клиническим опытом применения катумаксомаба у больных с тяжелым нарушением функции печени и метастатическим поражением печени более 70%, больных с тромбозом центральной и воротной вены печени, при выраженной обструкции вен печени и тяжелом нарушении функции почек решение о применении катумаксомаба может быть принято после обязательного учета возможного риска для больного.

Повышенная чувствительность к катумаксомабу, белкам мышиного (крысиного и/или мышиного) происхождения; тяжелое общее состояние больного (ИМТ ≤17, индекс Карновского ≤60); острые инфекционные процессы; беременность; период грудного вскармливания; возраст до 18 лет.

Характеристика профиля безопасности

Для профиля безопасности катумаксомаба в целом характерны симптомы, обусловленные выбросом цитокинов, а также связанные с нарушениями со стороны ЖКТ.

Реакции, обусловленные выбросом цитокинов, такие как повышение температуры тела, озноб, тошнота и рвота, встречаются очень часто с интенсивностью 1–2-й степени (согласно версии 3 Общей терминологии критериев побочных эффектов Национального института злокачественных новообразований, США (СТСАЕ). Возникающие симптомы связаны с механизмом действия катумаксомаба и в целом носят полностью обратимый характер.

Синдром системного воспалительного ответа, включающий тахикардию, повышение температуры тела и/или одышку и имеющий интенсивность, представляющую угрозу для жизни больного, наблюдается реже, возникает в течение 24 ч после введения катумаксомаба и прекращается при проведении симптоматической терапии.

Реакции со стороны ЖКТ, такие как боль в животе, тошнота, рвота и диарея встречаются часто, в большинстве случаев имеют интенсивность 1–2-й степени, однако могут быть и более тяжелыми, и прекращаются в ответ на адекватную симптоматическую терапию.

Профиль безопасности катумаксомаба при его введении в течение 3 или 6 ч в целом оказался сопоставим по характеру, частоте и тяжести побочных реакций. При 3-часовом введении катумаксомаба наиболее часто наблюдались озноб и снижение АД (1–2-й степени), диарея (различной интенсивности) и повышенная утомляемость (1–2-й степени).

Побочные реакции сгруппированы по частоте возникновения: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10 000), включая отдельные сообщения. Отдельно¹ отмечены побочные реакции, относящиеся к серьезным.

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — инфекции, инфекции мочевыводящих путей; нечасто — воспалительные поражения кожи (индуративная эритема)¹, инфекции, связанные с применением катетера¹.

Со стороны системы кроветворения и лимфатической системы: часто — анемия, лимфопения, лейкоцитоз, нейтрофильный лейкоцитоз, тромбоцитоз; нечасто — тромбоцитопения¹.

Со стороны иммунной системы: часто — реакции, обусловленные выбросом цитокинов¹, реакции гиперчувствительности.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — снижение аппетита¹/анорексия, дегидратация¹, гипокалиемия, гипонатриемия, гипокальциемия, гипопротеинемия, гипергликемия, гипоальбуминемия.

Со стороны психики: часто — бессонница, тревожность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль, головокружение; нечасто — судороги¹.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны ССС: часто — тахикардия¹, включая синусовую тахикардию, снижение АД¹, повышение АД¹, приливы, покраснение кожи лица.

Со стороны дыхательной системы: часто — одышка¹, плевральный выпот¹, гипоксия¹, кашель; нечасто — эмболия легких¹.

Со стороны ЖКТ: очень часто — боль в животе¹, тошнота¹, рвота¹, диарея¹; часто — запор¹, вздутие живота, диспепсия, метеоризм, непроходимость тощей и подвздошной кишки¹, язвенное поражение слизистой оболочки желудка, рефлюкс-эзофагит; нечасто — желудочно-кишечное кровотечение¹, кишечная непроходимость¹.

Со стороны гепатобилиарной системы: часто — холангит, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — кожная сыпь, эритема, зуд кожи, гипергидроз, аллергический дерматит¹; нечасто — кожные реакции¹.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в спине, миалгия, артралгия.

Со стороны мочевыделительной системы: часто — протеинурия, гематурия, лейкоцитурия; нечасто — острая почечная недостаточность¹.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышение температуры¹, утомляемость¹, озноб¹, боль; часто — синдром системного воспалительного ответа¹, астения, отеки, в т.ч. периферические, боль в грудной клетке, гриппоподобный синдром, ощущение недомогания, покраснение в месте введения катетера; нечасто — экстравазация¹, воспаление в месте введения¹, ухудшение общего состояния¹.

Описание отдельных побочных реакций

Критерии оценки тяжести побочных реакций по классификации СТСАЕ Национального института злокачественных новообразований, США (версия 3): 1-й степени — легкая, 2-й степени — умеренная; 3-й степени — тяжелая, 4-й степени — жизнеугрожающая.

Симптомы тяжелой степени, обусловленные выбросом цитокинов. У 4,4% больных повышение температуры тела достигало 3-й степени, такая же степень тяжести отмечена при синдроме выброса цитокинов (1,2%) и таких симптомах, как озноб (1%), тошнота (3,7%), рвота (5,6%), одышка (1,4%) и снижение и повышение АД (1,9 и 1,2%). У одного пациента (0,2%) была отмечена одышка, а у 3 пациентов (0,6%) — снижение АД 4-й степени тяжести. Применение симптоматической терапии снижает выраженность болевого и лихорадочного синдрома (см. «Меры предосторожности»).

Синдром системного воспалительного ответа. У 4,6% больных наблюдается синдром системного воспалительного ответа в течение 24 ч после введения катумаксомаба. У 3 больных (0,6%) была отмечена 4-я степень тяжести. Симптоматическая терапия уменьшает выраженность клинических проявлений синдрома.

Боль в животе. У 48,4% больных возникает боль в животе, у 9,9% ее интенсивность достигает 3-й степени тяжести, симптоматическая терапия может уменьшить выраженность болевого синдрома.

Исследований по изучению взаимодействия катумаксомаба не проводилось.

Внутрибрюшинно.

Катумаксомаб нельзя смешивать с другими ЛС и запрещается вводить болюсно или любым другим способом, кроме метода внутрибрюшинной инфузии.

Женщины детородного возраста должны применять эффективные и надежные методы контрацепции в период лечения катумаксомабом.

Симптомы, обусловленные выбросом цитокинов

В связи с тем, что при связывании катумаксомаба с клетками иммунной системы и клетками опухоли начинается высвобождение медиаторов воспаления и цитокинов, обладающих цитотоксической активностью, у пациентов возникают такие клинические симптомы, как повышение температуры тела, тошнота, рвота, озноб. Часто возникает одышка, снижается или повышается АД. С целью профилактики выраженного болевого синдрома и значительного повышения температуры тела у больных перед инфузионным введением катумаксомаба рекомендуется ввести в/в 1000 мг парацетамола. Несмотря на проведение премедикации, возможно возникновение перечисленных выше симптомов 3-й степени тяжести. В таких случаях для усиления премедикации следует применять и другие ЛС.

Системный воспалительный ответ на цитотоксическую активность катумаксомаба отмечается часто, он развивается в течение 24 ч после введения и проявляется повышением температуры тела, ощущением сердцебиения, повышением частоты дыхательных движений; в формуле крови отмечается лейкоцитоз. Применение ненаркотических анальгезирующих и НПВС может снизить риск возникновения и выраженность синдрома.

Абдоминальные боли

Возникновение абдоминальных болей наблюдается часто, носит кратковременный характер и, вероятно, обусловлено, в первую очередь, способом применения катумаксомаба — введение в виде внутрибрюшинной инфузии.

Общее состояние больных и ИМТ

До начала лечения катумаксомабом следует оценить общее состояние больного, после дренирования брюшной полости и выведения асцитической жидкости определить ИМТ (>17) и индекс Карновского (>60).

Острые инфекционные заболевания

При наличии факторов, оказывающих влияние на иммунную систему, например при острых инфекционных заболеваниях, применение катумаксомаба не рекомендуется.

Дренирование брюшной полости для выведения асцитической жидкости

Проведение дренирования брюшной полости и выведение асцитической жидкости является необходимым условием для лечения катумаксомабом и обеспечивает стабильную системную гемодинамику и функцию почек. Дренирование проводят до момента прекращения спонтанного выделения асцитической жидкости или устранения симптомов, возможно дополнительное введение солевых и коллоидных растворов.

Особые группы пациентов

Нарушения гемодинамики, отеки или гипопротеинемия. Перед каждым введением катумаксомаба необходим контроль ОЦК, концентрации белка в плазме крови, АД, ЧСС и функции почек. Такие состояния, как гиповолемия, гипопротеинемия, артериальная гипотензия, нарушения периферической циркуляции и проявления острой почечной недостаточности должны быть компенсированы до начала введения катумаксомаба.

Нарушение функции печени. Применение катумаксомаба у больных с тяжелыми нарушениями функции печени и/или метастатическим поражением печени на 70% и более, а также у больных с обструкцией или тромбозом воротной вены печени не изучали. Применение катумаксомаба при указанных заболеваниях возможно только после обязательного учета риска для больного.

Нарушение функции почек. Применение катумаксомаба у больных с тяжелыми нарушениями функции почек не изучали. Применение катумаксомаба возможно только после обязательного учета риска для больного.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. В период лечения катумаксомабом возможно появление ряда симптомов, связанных с его инфузионным введением, что может оказывать неблагоприятное влияние на способность к управлению автомобилем и сложными механизмами, поэтому до прекращения симптомов пациентам следует воздержаться от выполнения видов деятельности, требующих концентрации внимания и высокой скорости психомоторных реакций.

О случаях передозировки не сообщалось.

Симптомы: при непреднамеренном превышении рекомендуемых доз катумаксомаба отмечено усиление выраженности побочных реакций (до 3-й степени тяжести).