Лантана карбонат* (Lanthanum carbonate)

Фармакодинамика

Активность лантана карбоната как вещества, связывающего фосфат, определяется высоким сродством ионов лантана, которые высвобождаются из связи с карбонат-анионом в кислой среде желудка, к фосфатам пищи. Образуется нерастворимый лантана фосфат, что уменьшает всасывание фосфата из ЖКТ.

Фармакокинетика

Поскольку связывание лантана с пищевым фосфатом происходит в просвете желудка и верхних отделов тонкой кишки, то терапевтический эффект не зависит от концентрации лантана в плазме крови.

Лантан присутствует в окружающей среде. В III фазе клинических исследований фоновая концентрация вещества у пациентов с ХПН, не получавших лантана карбонат, колебалась от <0,05 до 0,9 нг/мл в плазме крови и от <0,006 до 1 мкг/кг в биопсийных образцах костей.

Всасывание. Лантана карбонат слабо растворим в воде (<0,01 мг/мл при рН 7,5) и в минимальной степени всасывается после перорального приема. Абсолютная биодоступность у человека после перорального приема оценивается в <0,002%.

После перорального приема здоровыми добровольцами AUC и С_mах лантана в плазме крови увеличиваются медленнее, чем в прямой зависимости от дозы в диапазоне 250–1000 мг лантана, что соответствует всасыванию, ограниченному растворимостью. T_1/2 у здоровых добровольцев равен 36 ч.

У пациентов, находившихся на гемодиализе и получавших 1000 мг лантана 3 раза в день в течение 10 дней, средняя концентрация вещества в плазме крови составляла (1,06±1,04) нг/мл, а средняя AUC_0–посл — (31,1±40,5) нг·ч/мл. Регулярный контроль концентрации лантана в крови 1707 пациентов, находящихся на гемодиализе и получавших лантана карбонат сроком до 2 лет, не выявил повышения концентрации вещества в плазме крови за этот период.

Распределение. При многократном пероральном приеме лантана карбоната лантан не накапливается в плазме крови человека и животных. Небольшая доля лантана, которая всасывается после перорального приема, почти полностью (>99,7%) связывается с белками плазмы крови.

В исследованиях на животных после всасывания лантан широко распределялся по тканям организма, в основном в кости, печень, ЖКТ и брыжеечные лимфоузлы. В долгосрочных исследованиях на животных обнаружено, что концентрация лантана в некоторых тканях, включая ЖКТ, кости и печень, со временем повышалась до значения, на несколько порядков превышающего концентрацию вещества в плазме крови. В некоторых тканях, например в клетках печени, постепенно достигалась C_ss лантана, а в ЖКТ концентрация вещества увеличивалась в течение всего срока применения лантана карбоната. После отмены лантана карбоната концентрация лантана в разных тканях изменялась по-разному, причем относительно высокая доля накопленного лантана в тканях сохранялась более 6 мес после отмены (медиана доли оставшегося лантана в костях: ≤100% (крысы), ≤87% (собаки); в печени: ≤6% (крысы), ≤82% (собаки). В долгосрочных исследованиях на животных накопление лантана в тканях при пероральном приеме высоких доз карбоната лантана не сопровождалось какими-либо неблагоприятными эффектами.

Метаболизм. Лантан не метаболизируется.

Клинических исследований применения лантана карбоната у пациентов с почечной недостаточностью в сочетании с нарушением функций печени не проводилось. У пациентов, имевших сопутствующие заболевания печени в момент включения в исследования в рамках III фазы клинических исследований, не было признаков повышения концентрации лантана в плазме крови или усиления нарушения функций печени при применении лантана карбоната сроком до 2 лет.

Выведение. У здоровых добровольцев лантан выводится в основном с калом, и только примерно 0,000031% перорально принятой дозы выводятся с мочой (почечный клиренс примерно 1 мл/мин, что соответствует <2% общего клиренса из плазмы крови).

После в/в введения животным лантан выводился в основном с калом (74% дозы) — как с желчью, так и путем прямого проникновения через стенку кишечника. Выведение через почки было незначительным.

Категория действия на плод по FDA — C.

Данных о применении у беременных женщин недостаточно. В одном исследовании на крысах обнаружена токсичность для плода (задержка открытия глаз и полового созревания) и снижение массы тела потомства при высоких дозах лантана карбоната. Возможный риск для человека неизвестен. Не рекомендуется применять во время беременности.

Неизвестно, выводится ли лантан с грудным молоком. В исследованиях на животных выведение лантана с грудным молоком не изучалось. Врач должен принять решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении лечения ЛС, исходя из соотношения риск/польза для матери и ребенка.

Применяется как вещество, связывающее фосфат, для контроля гиперфосфатемии у пациентов с хронической почечной недостаточностью, получающих гемодиализ или постоянный амбулаторный перитонеальный диализ. Также показан взрослым пациентам с хроническими заболеваниями почек, не находящимся на гемодиализе, с концентрацией фосфатов в плазме ≥1,78 ммоль/л, для которых низкофосфатная диета недостаточна для контроля концентрации фосфатов в плазме.

Категория действия на плод по FDA — C.

Данных о применении у беременных женщин недостаточно. В одном исследовании на крысах обнаружена токсичность для плода (задержка открытия глаз и полового созревания) и снижение массы тела потомства при высоких дозах лантана карбоната. Возможный риск для человека неизвестен. Не рекомендуется применять во время беременности.

Неизвестно, выводится ли лантан с грудным молоком. В исследованиях на животных выведение лантана с грудным молоком не изучалось. Врач должен принять решение о продолжении грудного вскармливания или продолжении лечения ЛС, исходя из соотношения риск/польза для матери и ребенка.

Гиперчувствительность к лантана карбонату; гипофосфатемия; детский возраст до 18 лет (безопасность и эффективность применения у пациентов моложе 18 лет не изучалась).

Неблагоприятные реакции, связанные с применением лантана карбоната (по оценке исследователем), были зарегистрированы примерно у 24% участников исследований с терминальной стадией ХПН. Ни для одной неблагоприятной реакции частота не превышала 10%. Частые реакции — (1–10%); нечастые реакции — (0,1–1%). Самыми частыми неблагоприятными лекарственными реакциями (кроме гипокальциемии) были желудочно-кишечные явления; они сводились к минимуму при приеме лантана карбоната во время еды и уменьшались при продолжении лечения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: нечасто — гастроэнтерит, ларингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — эозинофилия.

Со стороны эндокринной системы: нечасто — гиперпаратиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гипокальциемия; нечасто — гиперкальциемия, гипергликемия, гиперфосфатемия, гипофосфатемия, анорексия, повышение аппетита.

Со стороны нервной системы: нечасто — головокружение, головная боль, нарушение вкуса.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: нечасто — вертиго.

Со стороны ЖКТ: часто — боль в животе, запор, диарея, диспепсия, метеоризм, тошнота, рвота; нечасто — отрыжка, нарушение переваривания пищи, синдром раздраженного кишечника, сухость во рту, эзофагит, стоматит, жидкий стул, поражение зубов, поражение ЖКТ неуточненное.

Со стороны кожи и подкожных тканей: нечасто — алопеция, зуд, эритематозная сыпь, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: нечасто — артралгия, миалгия, остеопороз.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: нечасто — астения, боль в груди, слабость, общее плохое самочувствие, периферические отеки, боль, жажда.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации алюминия в крови, повышение активности ГГТП, печеночных трансаминаз, ЩФ, уменьшение массы тела.

Наблюдалось преходящее изменение интервала QT, но оно не сопровождалось повышением частоты кардиологических неблагоприятных явлений.

Лантана карбонат может повышать рН желудочного сока. Не рекомендуется принимать ЛС, взаимодействующие с антацидами (например хлорохин, гидроксихлорохин, кетоконазол), в течение 2 ч до и после приема лантана карбоната.

У здоровых добровольцев одновременный прием цитрата не влияет на всасывание и фармакокинетику лантана.

В клинических исследованиях применение лантана карбоната не влияло на содержание жирорастворимых витаминов A, D, Е и К в сыворотке крови.

В исследованиях с участием здоровых добровольцев прием лантана карбоната совместно с дигоксином, варфарином или метопрололом не приводил к клинически значимому изменению фармакокинетики этих ЛС.

В растворе, моделирующем желудочный сок, лантана карбонат не формировал нерастворимых комплексов с варфарином, дигоксином, фуросемидом, фенитоином, метопрололом или эналаприлом, что позволило предположить слабую способность влиять на всасывание этих веществ.

Однако теоретически возможно взаимодействие с тетрациклином, доксициклином и производными флоксацина, и если эти ЛС нужно применять одновременно, то рекомендуется принимать их за 2 ч до или через 2 ч после приема лантана карбоната.

Лантана карбонат гидрат не является субстратом цитохрома Р450 и существенно не угнетает in vitro активность основных изоферментов системы цитохрома Р450 человека, в т.ч. CYP1A2, CYP2D6, CYP3A4, CYP2C9 и CYP2C19.

Внутрь.

При применении лантана карбоната у животных показано накопление лантана в тканях. При анализе 105 биопсийных образцов костей пациентов, получавших лантана карбонат (некоторые — до 4,5 года), со временем наблюдалось повышение концентрации лантана. Клинических данных о накоплении лантана в других тканях человека нет. В настоящее время данные о безопасности применения ЛС сроком более 24 мес ограничены. Следует тщательно оценить соотношение риск-польза при длительном применении лантана карбоната.

Клинические исследования лантана карбоната не включали пациентов с острой язвой желудка, язвенным колитом, болезнью Крона или кишечной непроходимостью. У таких пациентов лантана карбонат следует применять только после тщательной оценки соотношения риск-польза.

У пациентов с почечной недостаточностью может развиться гипокальцемия. ЛС не содержит кальция. Поэтому у этой категории пациентов следует регулярно контролировать концентрацию кальция в сыворотке крови и при необходимости следует назначать препараты кальция.

Лантан не метаболизируется ферментами печени, но вероятнее всего выводится с желчью. Состояния, связанные с выраженным нарушением оттока желчи, могут сопровождаться замедлением выведения лантана, что может приводить к повышению его концентрации в плазме крови и усилению отложения лантана в тканях. Поскольку печень является основным органом выведения абсорбированного лантана, рекомендуется проведение контроля функций печени.

При развитии гипофосфатемии лантана карбонат следует отменить.

У пациентов, принимающих лантана карбонат, при рентгенографии органов брюшной полости может наблюдаться поглощение излучения, типичное для контрастных средств.

Влияние на способность управления транспортными средствами и другими механизмами. Лантана карбонат может вызывать головокружение и вертиго, которые могут нарушать способность управлять транспортными средствами и другими механизмами. При возникновении симптомов пациентам рекомендуется воздержаться от управления транспортными средствами и другими механизмами.

Случаев передозировки не описано. Наибольшая суточная доза лантана для здоровых добровольцев составляла 4718 мг в течение 3 дней. Неблагоприятные явления при этом были легкой или средней тяжести и включали тошноту и головную боль.