Липэгфилграстим* (Lipegfilgrastim)

Фармакодинамика

Человеческий гранулоцитарный колониестимулирующий фактор (Г-КСФ) — гликопротеин, регулирующий образование функционально активных нейтрофилов и их выход в периферическую кровь из костного мозга. Филграстим — негликозилированный рекомбинантный человеческий Г-КСФ с дополнительным остатком метионина. Липэгфилграстим является пролонгированной формой филграстима благодаря сниженному почечному клиренсу. Липэгфилграстим связывается с рецептором Г-КСФ подобно филграстиму и пэгфилграстиму.

Липэгфилграстим значительно увеличивает число нейтрофилов в периферической крови в первые 24 ч после введения, вызывая при этом небольшое увеличение количества моноцитов и/или лимфоцитов. Благодаря наличию части Г-КСФ в молекуле липэгфилграстима этот фактор роста обладает ожидаемой активностью: стимулирует пролиферацию гемопоэтических клеток-предшественников, их дифференцировку в зрелые клетки и выход в периферическую кровь. Г-КСФ является специфическим фактором не только для нейтрофилов, он также обладает действием и на другие клетки-предшественники, которые дают от одной до нескольких линий дифференцировки, и на полипотентные гемопоэтические стволовые клетки. Кроме того, Г-КСФ повышает фагоцитарную и антибактериальную активность нейтрофилов, усиливая клеточные механизмы противоинфекционного иммунитета путем праймирования нейтрофилов.

По данным клинических исследований было установлено, что продолжительность тяжелой нейтропении в первом цикле химиотерапии при лечении липэгфилграстимом и пэгфилграстимом в целом сходна, частота возникновения фебрильной нейтропении достоверно выше в группе плацебо по сравнению с группой пациентов, которым проводили лечение липэгфилграстимом, эффективной дозой является 6 мг липэгфилграстима.

Фармакокинетика

У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции различных доз С_max липэгфилграстима в плазме крови достигалась в среднем через 10–30 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 32–49 ч.

Специальные группы пациентов

У пациентов с раком молочной железы, получавших химиотерапию комбинацией доксорубицина и доцетаксела, после однократной п/к инъекции 3; 4,5 или 6 мг липэгфилграстима в первый цикл химиотерапии С_max липэгфилграстима в крови достигалась в среднем через 47 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 23–32 ч. После однократной п/к инъекции 3; 4,5 или 6 мг липэгфилграстима в четвертый цикл химиотерапии С_max липэгфилграстима в плазме крови достигалась в среднем через 11 ч, при этом конечный Т_1/2 в среднем составлял 26–41 ч.

У пациентов с немелкоклеточным раком легкого, получающих химиотерапию комбинацией цисплатина и этопозида, средняя С_max липэгфилграстима в крови, равная 317 нг/мл, достигалась в среднем через 24 ч, а средний конечный Т_1/2 составлял приблизительно 28 ч после однократной п/к инъекции 6 мг липэгфилграстима во время первого цикла химиотерапии. После однократной п/к инъекции 6 мг липэгфилграстима в течение четвертого цикла средняя С_max липэгфилграстима в крови 149 нг/мл достигалась в среднем через 8 ч, а средний Т_1/2 составлял приблизительно 34 ч.

Выведение липэгфилграстима уменьшается с повышением его дозы, что, вероятно, связано с уменьшением клиренса липэгфилграстима, опосредованным влиянием нейтрофилов. В соответствии с саморегулирующимся механизмом клиренса, концентрация в плазме крови липэгфилграстима медленно снижается во время преходящего снижения числа нейтрофилов, связанного с химиотерапией, и быстро — после начала восстановления числа нейтрофилов.

Почечная или печеночная недостаточность

Учитывая влияние нейтрофилов на клиренс, очевидно, что фармакокинетические показатели липэгфилграстима не изменяются при почечной или печеночой недостаточности.

Пожилые пациенты

Ограниченные данные свидетельствуют, что фармакокинетика липэгфилграстима у пациентов пожилого возраста (65–74 года) является аналогичной той, которая характерна для молодых пациентов. Нет фармакокинетических данных липэгфилграстима для пациентов в возрасте старше 75 лет.

Избыточная масса тела

Тенденция к снижению воздействия липэгфилграстима наблюдалась у пациентов с увеличением массы тела. Это может приводить к снижению фармакодинамических ответов у пациентов с большой массой тела (>95 кг). На основании имеющихся данных у этих пациентов не может быть исключено последующее снижение эффективности.

Не рекомендуется применение липэгфилграстима во время беременности. В доклинических исследованиях не выявлено токсического действия на репродуктивную функцию. Опыт применения у беременных женщин ограничен.

Неизвестно, выделяется ли липэгфилграстим с грудным молоком. Поэтому нельзя исключить вероятность развития побочных эффектов у детей во время грудного вскармливания. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/приостановке лечения липэгфилграстимом необходимо принимать, учитывая ожидаемую пользу грудного вскармливания для младенца и лечения для матери.

Данные о влиянии липэгфилграстима на фертильность отсутствуют.

Липэгфилграстим — ковалентный конъюгат филграстима, связанного с одной молекулой метоксиполиэтиленгликоля посредством углеводного линкера, состоящего из глицина, N-ацетилнейраминовой кислоты и N-ацетилгалактозамина.

Уменьшение продолжительности нейтропении и снижение частоты возникновения фебрильной нейтропении вследствие миелосупрессивной цитотоксической химиотерапии по поводу злокачественных заболеваний (за исключением хронического миелолейкоза и миелодиспластического синдрома).

Не рекомендуется применение липэгфилграстима во время беременности. В доклинических исследованиях не выявлено токсического действия на репродуктивную функцию. Опыт применения у беременных женщин ограничен.

Неизвестно, выделяется ли липэгфилграстим с грудным молоком. Поэтому нельзя исключить вероятность развития побочных эффектов у детей во время грудного вскармливания. Решение о прекращении грудного вскармливания или прекращении/приостановке лечения липэгфилграстимом необходимо принимать, учитывая ожидаемую пользу грудного вскармливания для младенца и лечения для матери.

Данные о влиянии липэгфилграстима на фертильность отсутствуют.

Злокачественные и предопухолевые заболевания миелоидного характера (в т.ч. острый миелолейкоз de novo и вторичный), серповидноклеточная анемия, применение в комбинации с высокодозной химиотерапией, непереносимость фруктозы, недостаточность сахаразы/изомальтазы, синдром глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Повышенная чувствительность к липэгфилграстиму (в т.ч. к колониестимулирующим факторам: филграстиму, пэгфилграстиму) и Escherichia coli, детский возраст до 18 лет.

Со стороны крови, кроветворения и лимфатической системы: тромбоцитопения, лейкоцитоз, спленомегалия, симптомы разрыва селезенки — боль в верхнем левом квадранте живота, боль в верхней части левого плеча, разрыв селезенки, в отдельных случаях с летальным исходом.

Со стороны иммунной системы: реакции гиперчувствительности, аллергические кожные реакции, крапивница, отек Квинке.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение.

Со стороны ССС: тахикардия.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель, одышка, интерстициальная пневмония, отек легких, инфильтраты в легких, фиброз легких, дыхательная недостаточность, респираторный дистресс-синдром взрослых.

Со стороны пищеварительной системы: тошнота, боль в эпигастрии.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, кожная сыпь, зуд, реакция в месте инъекции (боль, гиперемия, уплотнение), алопеция, острый фебрильный нейтрофильный дерматоз (синдром Свита), кожный васкулит.

Со стороны костно-мышечной системы: слабая или умеренная костная и мышечная боль, имеющая, как правило, преходящий характер, боль в суставах, боль в области шеи и грудной клетки.

Со стороны лабораторных показателей: гипокалиемия, гипофосфатемия, обратимое повышение активности ЛДГ, ЩФ.

Прочие: лихорадка, астения, быстрая утомляемость, снижение массы тела.

Исследования по изучению взаимодействия липэгфилграстима с другими ЛС не проводились.

Из-за возможной высокой чувствительности быстро делящихся миелоидных клеток к цитотоксической терапии липэгфилграстим следует вводить через 24 ч после окончания цикла цитотоксической химиотерапии.

Оценка одновременного применения липэгфилграстима и какого-либо химиотерапевтического препарата у пациентов не проводилась. В доклинических исследованиях было показано, что одновременное применение Г-КСФ и фторурацила или других противоопухолевых препаратов группы антиметаболитов усиливает миелосупрессию.

Оценка безопасности и эффективности липэгфилграстима у пациентов, получавших химиотерапевтические препараты, применение которых сопровождается отсроченной миелосупрессией (например производные нитрозомочевины), не проводилась. Возможность взаимодействия с литием, который также способствует увеличению числа нейтрофилов в периферической крови, специально не исследовали. Нет подтверждения того, что данное взаимодействие может быть опасным.

П/к.

Лечение липэгфилграстимом должно проводиться только под контролем врача, имеющего опыт применения колониестимулирующих факторов, при наличии необходимых диагностических возможностей.

Безопасность и эффективность липэгфилграстима у пациентов, получавших высокодозную химиотерапию, не изучались. Липэгфилграстим не следует применять с целью увеличения дозы цитотоксической химиотерапии выше установленной режимом дозирования.

Пациенты, чувствительные к Г-КСФ или его производным, также входят в группу риска развития реакций гиперчувствительности к липэгфилграстиму в связи с возможной перекрестной гиперчувствительностью. У таких пациентов не следует применять липэгфилграстим в связи с риском развития перекрестной реакции.

Большинство ЛС биологического происхождения могут вызвать ответную реакцию в виде появления определенного уровня противолекарственных антител. Такой гуморальный иммунный ответ может в некоторых случаях приводить к развитию нежелательных эффектов или потере эффективности. Если пациент не реагирует на лечение, он должен пройти дальнейшее обследование.

При развитии тяжелой аллергической реакции должна проводиться соответствующая терапия с последующим тщательным наблюдением за пациентом в течение нескольких дней.

Лечение липэгфилграстимом не предупреждает развитие тромбоцитопении и анемии, обусловленных миелосупрессивной химиотерапией. Липэгфилграстим также может вызывать тромбоцитопению, поэтому рекомендуется регулярно определять число тромбоцитов и показатель гематокрита. Следует с осторожностью применять однокомпонентные или комбинированные химиотерапевтические схемы, известные своей способностью вызывать тяжелую тромбоцитопению.

Возможно развитие лейкоцитоза. О каких-либо нежелательных явлениях, непосредственно связанных с лейкоцитозом, не сообщалось. Увеличение числа лейкоцитов в крови соответствует фармакодинамическим эффектам липэгфилграстима. Учитывая клинические эффекты липэгфилграстима и возможный риск развития лейкоцитоза, во время лечения липэгфилграстимом следует регулярно контролировать число лейкоцитов. Если число лейкоцитов после предполагаемого минимального уровня превышает 50×10⁹/л, лечение липэгфилграстимом должно быть незамедлительно прекращено.

Возросшая гемопоэтическая активность костного мозга в ответ на терапию факторами роста приводит к транзиторным положительным изменениям при визуализации костей, что следует принимать во внимание при интерпретации результатов радионуклидной сцинтиграфии.

При миелодиспластическом синдроме и хроническом миелолейкозе эффективность и безопасность применения липэгфилграстима не установлены. У пациентов с вышеперечисленными заболеваниями, а также с предопухолевыми поражениями миелоидного ростка кроветворения применение липэгфилграстима не показано. Особое внимание следует обращать на дифференциальный диагноз между бластным кризом хронического миелолейкоза и острым миелолейкозом.

При применении Г-КСФ были зарегистрированы случаи спленомегалии, протекающей бессимптомно, и разрыва селезенки, в т.ч. с летальным исходом. При применении липэгфилграстима следует контролировать размер селезенки (клиническое обследование, УЗИ). Разрыв селезенки следует заподозрить при появлении боли в верхнем левом квадранте живота и боли в верхней части левого плеча.

После применения липэгфилграстима сообщалось о нежелательных явлениях со стороны легких, в частности об интерстициальной пневмонии. Пациенты с недавними инфильтратами в легких или пневмонией в анамнезе могут иметь более высокий риск развития таких нежелательных явлений. Симптомы поражения легкого, такие как кашель, лихорадка и одышка в сочетании с инфильтратами в легких, подтвержденными рентгенологическим исследованием, сопровождающиеся ухудшением функции легких и увеличением числа нейтрофилов, могут служить первыми признаками респираторного дистресс-синдрома взрослых. В этом случае следует прекратить применение липэгфилграстима и провести соответствующую терапию.

Развитие серповидноклеточного криза ассоциировалось с применением Г-КСФ или его производных у пациентов с серповидноклеточной анемией. Поэтому липэгфилграстим необходимо применять с осторожностью у пациентов с серповидноклеточной анемией, тщательно контролировать соответствующие клинические и лабораторные показатели, принимая во внимание возможное увеличение селезенки и развитие тромбоза кровеносных сосудов при терапии липэгфилграстимом.

У пациентов с повышенным риском развития гипокалиемии из-за сопутствующего заболевания или одновременного применения других ЛС, вызывающих гипокалиемию, рекомендуется контролировать содержание калия в плазме крови.

Содержание натрия в 0,6 мл раствора готового к применению препарата липэгфилграстима составляет менее 1 ммоль (23 мг) и не имеет клинического значения.

В связи с тем что в состав готового к применению препарата липэгфилграстима входит сорбитол, не рекомендуется применять его у пациентов с наследственной непереносимостью фруктозы, недостаточностью сахаразы/изомальтазы, синдромом глюкозо-галактозной мальабсорбции.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Липэгфилграстим не оказывает существенного влияния на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами. Пациенты должны быть предупреждены о возможности развития головокружения. При появлении головокружения следует воздержаться от выполнения указанных видов деятельности.

Случаев передозировки липэгфилграстима не отмечено.