Метформин + Саксаглиптин* (Metformin + Saxagliptin)

Фармакодинамика

Механизм действия

Комбинация метформин + саксаглиптин объединяет два гипогликемических ЛС с дополняющими механизмами действия для улучшения гликемического контроля у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (СД2): саксаглиптин, ингибитор дипептидилпептидазы-4 (ДПП-4) и метформин, представитель класса бигуанидов.

Саксаглиптин. В ответ на прием пищи из тонкой кишки в кровоток высвобождаются гормоны — инкретины, такие как глюкагоноподобный пептид-1 (ГПП-1) и глюкозозависимый инсулинотропный полипептид (ГИП). Эти гормоны способствуют высвобождению из бета-клеток поджелудочной железы инсулина, зависящего от концентрации глюкозы в крови, но инактивируются ферментом ДПП-4 в течение нескольких минут. ГПП-1 также понижает секрецию глюкагона в альфа-клетках поджелудочной железы, уменьшая продукцию глюкозы в печени. У пациентов с СД2 концентрация ГПП-1 понижена, но сохраняется ответ инсулина на ГПП-1. Саксаглиптин, являясь конкурентным ингибитором ДПП-4, уменьшает инактивацию гормонов-инкретинов, тем самым повышая их концентрации в кровотоке и приводя к уменьшению концентрации глюкозы натощак и после еды.

Метформин. Метформин является гипогликемическим ЛС, которое улучшает толерантность к глюкозе у пациентов с СД2, понижая базальные и постпрандиальные концентрации глюкозы. Метформин уменьшает продукцию глюкозы печенью, понижает всасывание глюкозы в кишечнике и повышает чувствительность к инсулину, увеличивая периферическое поглощение и утилизацию глюкозы. В отличие от препаратов сульфонилмочевины, метформин не вызывает гипогликемию у пациентов с СД2 или здоровых людей (кроме особых ситуаций, см. «Меры предосторожности») и гиперинсулинемию. Во время терапии метформином секреция инсулина остается без изменений, хотя концентрации инсулина натощак и в ответ на прием пищи в течение дня могут понижаться.

Фармакокинетика

Комбинация метформин + саксаглиптин

Биоэквивалентность и влияние пищи на комбинацию метформин + саксаглиптин были охарактеризованы при низкокалорийной диете. Низкокалорийная диета обеспечивала 324 ккал с составом пищи, которая содержала 11,1% белка, 10,5% жира и 78,4% углеводов. Результаты исследований биоэквивалентности у здоровых испытуемых показали биоэквивалентность комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках и саксаглиптина и метформина модифицированного высвобождения в виде отдельных таблеток в аналогичных дозах при этих условиях питания.

Саксаглиптин

Фармакокинетика саксаглиптина и его активного метаболита, 5-гидроксисаксаглиптина, аналогична у здоровых добровольцев и у пациентов с СД2. Значения С_mах и AUC саксаглиптина и его активного метаболита в плазме пропорционально увеличиваются в диапазоне доз от 2,5 до 400 мг. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг здоровыми добровольцами средние значения AUC саксаглиптина и его основного метаболита составляют 78 и 214 нг·ч/мл, а значения С_mах в плазме — 24 и 47 нг/мл соответственно. Средняя вариабельность AUC и С_mах саксаглиптина и его активного метаболита — менее 25%.

При повторном применении один раз в сутки в любой дозировке не наблюдается заметной кумуляции саксаглиптина или его активного метаболита. Не наблюдается зависимости клиренса саксаглиптина и его активного метаболита от дозы и времени при применении в течение 14 дней один раз в сутки в дозах от 2,5 до 400 мг саксаглиптина.

Метформин

С_mах метформина модифицированного высвобождения достигается в среднем за 7 ч. Степень абсорбции метформина из таблеток модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды. В равновесном состоянии AUC и С_mах метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. После повторного приема метформин модифицированного высвобождения не накапливается в плазме. Метформин выделяется в неизмененном виде почками и не подвергается метаболизму в печени.

Всасывание

Саксаглиптин. После приема внутрь всасывается не менее 75% принятой дозы саксаглиптина. Прием пищи не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина у здоровых добровольцев. Прием пищи с высоким содержанием жиров не оказывает влияние на С_mах саксаглиптина, тогда как AUC увеличивается на 27% по сравнению с приемом натощак. T_mах для саксаглиптина увеличивается приблизительно на 0,5 ч при приеме вместе с пищей по сравнению с приемом натощак. Однако эти изменения не являются клинически значимыми.

Метформин. После однократного приема внутрь метформина модифицированного высвобождения С_mах достигается в среднем через 7 ч, в диапазоне от 4 до 8 ч. AUC и С_mах метформина модифицированного высвобождения увеличиваются непропорционально дозировке в диапазоне доз от 500 до 2000 мг. С_mах в плазме крови составляют 0,6; 1,1; 1,4 и 1,8 мкг/мл при приеме доз 500, 1000, 1500 и 2000 мг один раз в сутки соответственно. Хотя степень абсорбции (измеряемая по AUC) метформина из таблеток метформина модифицированного высвобождения увеличивается примерно на 50% при приеме во время еды, прием пищи не влияет на С_mах и T_mах метформина. Пища с низким и высоким содержанием жиров оказывает одинаковое влияние на параметры фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения.

Всасывание

Саксаглиптин. Среднее значение T_mах после приема в дозе 5 мг один раз в день составляет 2 ч для саксаглиптина и 4 ч для его активного метаболита. Применение саксаглиптина вместе пищей с высоким содержанием жира приводит к увеличению T_max саксаглиптина приблизительно на 20 мин по сравнению с приемом натощак, AUC увеличивается на 27% по сравнению с приемом натощак. Саксаглиптин можно принимать вне зависимости от приема пищи. Пища не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина при применении его в составе комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках.

Метформин. Пища не оказывает существенное влияние на фармакокинетику саксаглиптина при применении его в составе комбинации метформин + саксаглиптин в таблетках.

Распределение

Саксаглиптин. Связывание саксаглиптина и его основного метаболита с белками сыворотки крови незначительно, поэтому можно предположить, что распределение саксаглиптина при изменениях белкового состава сыворотки крови, отмечающихся при печеночной или почечной недостаточности, не будет подвержено значительным изменениям.

Метформин. Не проводились исследования распределения метформина модифицированного высвобождения, однако кажущийся V_d метформина после однократного приема внутрь таблеток метформина немедленного высвобождения в дозе 850 мг в среднем составляет (654±358) л. Метформин в незначительной степени связывается с белками плазмы крови.

Распределение

Метформин. Проникновение метформина в эритроциты, скорее всего, зависит от времени. Метформин незначительно связывается с белками плазмы и следовательно менее вероятно будет взаимодействовать с ЛС, хорошо связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфаниламиды, хлорамфеникол и пробенецид.

Метаболизм

Саксаглиптин. Саксаглиптин метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома Р450 3А4/5 (CYP3A4/5) с образованием активного основного метаболита, ингибирующее действие которого в отношении ДПП-4 выражено в 2 раза слабее, чем у саксаглиптина.

Метформин. Исследования с однократным в/в введением здоровым добровольцам показывают, что метформин выводится в неизмененном виде почками, не подвергается метаболизму в печени (у людей не выявлены метаболиты) и не выводится через кишечник.

Метаболизм

Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптина в основном опосредован изоферментами CYP3A4/5 цитохрома Р450. Основной метаболит саксаглиптина также является ингибитором ДПП-4, в 2 раза менее сильным, чем саксаглиптин. Следовательно, сильные ингибиторы и индукторы CYP3A4/5 будут влиять на фармакокинетику саксаглиптина и его активного метаболита (см. «Взаимодействие»).

Выведение

Саксаглиптин. Саксаглиптин выводится почками и через кишечник. После однократного приема 50 мг меченного ¹⁴С-саксаглиптина 24% дозы выводится почками в виде неизмененного саксаглиптина и 36% — в виде основного метаболита саксаглиптина. Общая радиоактивность, обнаруженная в моче, соответствует 75% принятой дозы ЛС. Средний почечный клиренс саксаглиптина составляет около 230 мл/мин, среднее значение клубочковой фильтрации  — примерно 120 мл/мин. Для основного метаболита почечный клиренс сопоставим со средними значениями клубочковой фильтрации. Около 22% общей радиоактивности обнаружено в фекалиях.

Метформин. Почечный клиренс примерно в 3,5 раза выше клиренса креатинина, что указывает на то, что канальцевая секреция является основным путем выведения метформина. После приема внутрь примерно 90% абсорбированного ЛС выводится почками в течение первых 24 ч, при этом T_1/2 из плазмы равен примерно 6,2 ч. В крови T_1/2 составляет примерно 17,6 ч, следовательно, эритроцитарная масса может быть частью распределения.

Выведение

Саксаглиптин. Саксаглиптин выводится почками и печеночным путем. После однократного приема 50 мг ¹⁴С-саксаглиптина 24; 36 и 75% дозы выводится почками в виде неизмененного саксаглиптина, его активного метаболита и общей радиоактивности соответственно. Средний почечный клиренс саксаглиптина (»230 мл/мин) выше, чем средняя установленная СКФ (»120 мл/мин), что предполагает активную почечную экскрецию. Около 22% общей радиоактивности обнаружено в фекалиях, что представляет собой часть дозы саксаглиптина, которая выводится из организма с желчью и/или невсосавшегося в ЖКТ вещества. После однократного приема саксаглиптина внутрь в дозе 5 мг у здоровых людей средний терминальный T_1/2 саксаглиптина и его активного метаболита из плазмы составляет 2,5 и 3,1 ч соответственно.

Особые клинические ситуации

Почечная недостаточность

Не рекомендуется применять комбинацию метформин + саксаглиптин у пациентов с почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Почечная недостаточность

Комбинация метформин + саксаглиптин. У больных со снижением почечной функции (в соответствии с измеренным клиренсом креатинина) T_1/2 метформина из плазмы и крови пролонгируется, и почечный клиренс снижается пропорционально снижению клиренса креатинина. Применение метформина у пациентов с нарушением функции почек повышает риск развития лактоацидоза. Поскольку комбинация метформин + саксаглиптин содержит метформин, она противопоказана пациентам с нарушением функции почек (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Саксаглиптин. У пациентов с легкой степенью почечной недостаточности значения AUC саксаглиптина и его активного метаболита были на 20 и 70% (соответственно) выше, чем значения AUC у пациентов с нормальной функцией почек. Так как такое повышение значения не считается клинически значимым, не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина у пациентов с легкой степенью почечной недостаточности.

Метформин. У пациентов с нарушением функции почек (по результатам измерений клиренса креатинина) T_1/2 метформина из плазмы и крови удлиняется, и почечный клиренс снижается пропорционально уменьшению клиренса креатинина.

Печеночная недостаточность

Саксаглиптин. У пациентов с легким, умеренным и тяжелым нарушением функции печени не выявлено клинически значимых изменений параметров фармакокинетики саксаглиптина, поэтому коррекция дозы для таких пациентов не требуется.

Метформин. Не проводились фармакокинетические исследования метформина у пациентов с печеночной недостаточностью.

Печеночная недостаточность

Фармакокинетические исследования метформина у пациентов с нарушением функции печени не проводились. Применение метформина у пациентов с нарушением функции печени было ассоциировано с несколькими случаями лактоацидоза. Поскольку комбинация метформин + саксаглиптин содержит метформин, не рекомендуется применение у пациентов с нарушением функции печени (см. «Меры предосторожности»).

Индекс массы тела

Саксаглиптин. Не рекомендуется корректировка дозы в зависимости от индекса массы тела (ИМТ), который не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина или его активного метаболита на основе популяционного фармакокинетического анализа.

Пол

Саксаглиптин. Коррекция дозы саксаглиптина в зависимости от пола больных не требуется.

Метформин. В клинических исследованиях у пациентов с СД2 гипогликемический эффект метформина у мужчин и женщин был сопоставим.

Пол

Саксаглиптин. Корректировка дозы в зависимости от пола не требуется. Не обнаружено различий в фармакокинетике саксаглиптина между мужчинами и женщинами. Значения экспозиции активного метаболита — приблизительно на 25% выше у женщин по сравнению с таковыми у мужчин, но эта разница вряд ли будет иметь клиническое значение. На основе популяционного фармакокинетического анализа, пол не был идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.

Метформин. Фармакокинетические параметры метформина не отличаются значимым образом у здоровых субъектов и пациентов с СД2 при анализе зависимости от пола (мужчины = 19, женщины = 16). Сходным образом, в контролируемых клинических исследованиях у пациентов с СД2 антигипергликемический эффект метформина сопоставим у мужчин и женщин.

Пожилые пациенты

Саксаглиптин. У пациентов 65–80 лет не выявлено клинически значимых различий параметров фармакокинетики саксаглиптина по сравнению с пациентами более молодого возраста (18–40 лет), поэтому коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется. Однако следует учитывать, что у этой категории пациентов более вероятно снижение функции почек (см. «Меры предосторожности»).

Метформин. Ограниченные данные контролируемых исследований фармакокинетики метформина у здоровых пожилых добровольцев позволяют предположить, что общий плазменный клиренс метформина понижается, T_1/2 увеличивается, а С_mах повышается по сравнению со значениями этих параметров у здоровых молодых добровольцев. По этим данным, изменение в параметрах фармакокинетики метформина с увеличением возраста в основном обусловлено изменением функции почек. Не следует назначать комбинацию метформин + саксаглиптин пациентам старше 80 лет, кроме случаев, когда по результатам измерения клиренса креатинина подтверждена нормальная функция почек.

Гериатрия

Саксаглиптин. Корректировка дозы в зависимости только от возраста не рекомендуется. У людей пожилого возраста (65–80 лет) средние геометрические значения C_max и АUC саксаглиптина на 23 и 59% соответственно выше, чем у молодых пациентов (18–40 лет). Различия в фармакокинетике активного метаболита у пожилых и молодых испытуемых в целом отражают различия, наблюдаемые в фармакокинетике саксаглиптина. Разница между фармакокинетикой саксаглиптина и активного метаболита у молодых и пожилых пациентов скорее всего связана с множеством факторов, включая снижение функции почек и обмена веществ с увеличением возраста. На основе популяционного фармакокинетического анализа возраст не идентифицирован как значимая ковариата кажущегося клиренса саксаглиптина и его активного метаболита.

Метформин. Ограниченные данные контролируемых фармакокинетических исследований метформина у здоровых пожилых испытуемых свидетельствуют, что общий плазменный клиренс метформина снижается, T_1/2 пролонгируется и C_max увеличивается по сравнению со здоровыми людьми молодого возраста. Исходя из этих данных, по-видимому, изменение фармакокинетики метформина с возрастом в первую очередь объясняется изменением функции почек.

Комбинацию метформин + саксаглиптин не следует применять у пациентов любого возраста до тех пор, пока измерение креатинина не покажет, что почечная функция является нормальной (см. «Меры предосторожности»).

Дети

Саксаглиптин. Не проводились исследования фармакокинетики саксаглиптина у детей.

Метформин. Не проводилось исследований фармакокинетики метформина модифицированного высвобождения у детей.

Раса и этническая принадлежность

Саксаглиптин. Не рекомендуется корректировать дозу саксаглиптина в зависимости от расы больного.

Метформин. Не проводились исследования параметров фармакокинетики метформина в зависимости от расы больных.

Раса и этническая принадлежность

Саксаглиптин. Корректировка дозы в зависимости от расы не рекомендуется. По данным популяционного фармакокинетического анализа, при сравнении фармакокинетики саксаглиптина и его активного метаболита у 309 участников европеоидной расы и 105 испытуемых неевропеоидной расы (включавших шесть расовых групп) значимых различий в фармакокинетике саксаглиптина и его активного метаболита между этими двумя популяциями обнаружено не было.

Метформин. Исследования фармакокинетических параметров метформина по признаку расы не проводились. В контролируемых клинических исследованиях метформина у больных СД2 антигипергликемический эффект был сопоставимым у белокожих (n=249), афроамериканцев (n=51) и выходцев из Латинской Америки (n=24).

Клиническая эффективность и безопасность

Саксаглиптин

В двойных слепых рандомизированных контролируемых клинических исследованиях терапию саксаглиптином получали более 17000 пациентов с СД2.

Сердечно-сосудистые исходы. В исследовании SAVOR (Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) были изучены сердечно-сосудистые исходы у 16492 пациентов с СД2 (12959 пациентов с подтвержденными сердечно-сосудистыми заболеваниями (ССЗ), 3533 пациента с множественными факторами риска сердечно-сосудистых осложнений) и значениями HbA_lc от ≥6,5% до 12%. Пациенты были рандомизированы в 2 группы для приема саксаглиптина (8280 пациентов) или плацебо (8212 пациентов) в дополнение к стандартной для каждого региона терапии, направленной на контроль гликозилированного гемоглобина и факторов сердечно-сосудистого риска. Было показано, что саксаглиптин не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) по сравнению с плацебо при добавлении к стандартной базовой терапии (относительный риск (ОР) 1,00; 95% ДИ 0,89; 1,12).

Также было показано, что добавление саксаглиптина к базовой терапии не увеличивает риск комбинированной конечной точки, включавшей в себя смерть от ССЗ, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт, госпитализацию по поводу ХСН, нестабильной стенокардии или реваскуляризации коронарных артерий по сравнению с плацебо (ОР 1,02; 95% ДИ 0,94; 1,11). Общая смертность была сопоставимой в группах саксаглиптина и плацебо (ОР 1,11; 95% ДИ 0,96; 1,27).

В исследовании было отмечено увеличение частоты госпитализации по поводу ХСН в группе саксаглиптина (3,5%, 289 пациентов) по сравнению с группой плацебо (2,8%, 228 пациентов) с номинальной статистической значимостью (т.е. без выполнения поправки для множественных конечных точек) (ОР 1,27; 95% ДИ 1,07; 1,51; Р=0,007). У пациентов с ХСН или почечной недостаточностью, получавших саксаглиптин, не была отмечена более высокая частота первичной конечной точки, вторичной конечной точки и общей смертности по сравнению с группой плацебо. В группе саксаглиптина динамика значения HbA_lc была достоверно более выраженной, а процент пациентов, достигших целевого значения HbA_lc, был выше, чем в группе плацебо. При этом интенсификация гипогликемической терапии или добавление инсулина в группе саксаглиптина потребовались значительно меньшему количеству пациентов, чем в группе плацебо.

В связи с тем что применение комбинации метформин + саксаглиптин в период беременности не изучено, не следует назначать в период беременности.

Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения комбинации метформин + саксаглиптин в грудное молоко, применение в период лактации противопоказано.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения комбинации метформин + саксаглиптин или отдельных компонентов у беременных женщин не проводились. Применение комбинации метформин + саксаглиптин, как и других противодиабетических ЛС, при беременности возможно только в случае необходимости.

Исследования по применению комбинации метформин + саксаглиптин в период лактации у животных не проводились. В исследованиях, проведенных с отдельными компонентами, как саксаглиптин, так и метформин секретировались в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникают ли саксаглиптин и метформин в грудное молоко человека. Поскольку многие ЛС секретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации метформин + саксаглиптин кормящими женщинами.

Категория действия на плод по FDA — B.

Гипогликемическое средство для перорального применения (дипептидилпептидазы-4 ингибитор + бигуанид).

Саксаглиптина моногидрат — кристаллический порошок от белого до светло-желтого или светло-коричневого цвета, негигроскопичен. Плохо растворим в воде при температуре (24±3) °C, слабо растворим в этилацетате, растворим в метаноле, этаноле, изопропиловом спирте, ацетонитриле, ацетоне и полиэтиленгликоле 400 (ПЭГ 400). Молекулярная масса 333,43.

Метформина гидрохлорид — кристаллическое соединение от белого до почти белого цвета. Свободно растворим в воде, мало растворим в спирте и практически нерастворим в ацетоне, эфире и хлороформе. pКа метформина 12,4. Значение рН 1% водного раствора метформина гидрохлорида 6,68. Молекулярная масса 165,63.

Сахарный диабет типа 2 в сочетании с диетой и физическими упражнениями для улучшения гликемического контроля.

В связи с тем что применение комбинации метформин + саксаглиптин в период беременности не изучено, не следует назначать в период беременности.

Неизвестно, проникает ли саксаглиптин или метформин в грудное молоко. Поскольку не исключена возможность проникновения комбинации метформин + саксаглиптин в грудное молоко, применение в период лактации противопоказано.

Адекватные и строго контролируемые исследования применения комбинации метформин + саксаглиптин или отдельных компонентов у беременных женщин не проводились. Применение комбинации метформин + саксаглиптин, как и других противодиабетических ЛС, при беременности возможно только в случае необходимости.

Исследования по применению комбинации метформин + саксаглиптин в период лактации у животных не проводились. В исследованиях, проведенных с отдельными компонентами, как саксаглиптин, так и метформин секретировались в молоко лактирующих крыс. Неизвестно, проникают ли саксаглиптин и метформин в грудное молоко человека. Поскольку многие ЛС секретируются в материнское молоко, следует проявлять осторожность при применении комбинации метформин + саксаглиптин кормящими женщинами.

Категория действия на плод по FDA — B.

У лиц в возрасте старше 60 лет, выполняющих тяжелую физическую работу (повышенная опасность развития лактоацидоза) и пациентов с панкреатитом в анамнезе (связь между приемом ЛС и повышенным риском развития панкреатита не установлена).

Повышенная индивидуальная чувствительность; тяжелые реакции повышенной чувствительности (анафилаксия или ангионевротический отек) к ингибиторам ДПП-4; сахарный диабет типа 1 (применение не изучено); применение совместно с инсулином (не изучено); врожденная непереносимость галактозы, лактазная недостаточность и глюкозо-галактозная мальабсорбция; беременность, лактация; возраст до 18 лет (безопасность и эффективность не изучены); нарушения функции почек (сывороточный креатинин ≥1,5 мг/дл [мужчины], ≥1,4 мг/дл [женщины] или снижение клиренса креатинина), в т.ч. обусловленные острой сердечно-сосудистой недостаточностью (шоком), острым инфарктом миокарда и септицемией; острые заболевания, при которых имеется риск развития нарушения функции почек: дегидратация (при рвоте, диарее), лихорадка, тяжелые инфекционные заболевания, состояния гипоксии (шок, сепсис, инфекции почек, бронхолегочные заболевания); острый или хронический метаболический ацидоз, включая диабетический кетоацидоз, с комой или без комы; клинически выраженные проявления острых и хронических заболеваний, которые могут привести к развитию тканевой гипоксии (дыхательная недостаточность, сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда); серьезные хирургические операции и травмы (когда показано проведение инсулинотерапии); нарушения функции печени; хронический алкоголизм и острое отравление этанолом; лактоацидоз (в т.ч. в анамнезе); период не менее 48 ч до и в течение 48 ч после проведения радиоизотопных или рентгенологических исследований с введением йодсодержащих контрастных средств; соблюдение гипокалорийной диеты (<1000 ккал/сут).

В исследованиях контроля гликемии при назначении саксаглиптина в монотерапии и при добавлении к другим ЛС

Представлены нежелательные явления, отмеченные в ходе клинических исследований (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5% больных, получавших саксаглиптин в дозе 5 мг (N=882), и с большей частотой, чем в группе плацебо (N=799), по данным объединенного анализа 24-недельных исследований.

Рядом с названием указано количество больных, у которых был зафиксирован данный побочный эффект, в скобках — частота эффекта в процентах, через запятую — аналогичные данные в группе плацебо.

Инфекции верхних дыхательных путей: 68 (7,7%), 61 (7,6%).

Инфекции мочевыводящих путей: 60 (6,8%), 49 (6,1%).

Головная боль: 57 (6,5%), 47 (5,9%).

5 плацебо-контролируемых исследований, включенных в этот анализ, представляют собой два исследования монотерапии и по одному исследованию комбинированной терапии с добавлением саксаглиптина к метформину, тиазолидиндионам или глибенкламиду.

У пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 мг, головная боль (6,5%) была единственным нежелательным явлением, отмеченным с частотой ≥5% и развивавшимся чаще, чем в группе плацебо.

По данным этого же объединенного анализа, нежелательные явления, отмеченные у ≥2% больных, принимавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг, и развивавшиеся на ≥1% чаще, чем в группе плацебо, включали синусит (2,9 и 2,6 по сравнению с 1,6% соответственно), боль в животе (2,4 и 1,7 по сравнению с 0,5%), гастроэнтерит (1,9 и 2,3 по сравнению с 0,9%) и рвоту (2,2 и 2,3 по сравнению с 1,3%).

Частота развития переломов составила 1 и 0,6 на 100 пациенто-лет соответственно при приеме саксаглиптина (объединенный анализ доз 2,5; 5 и 10 мг) и плацебо. Частота переломов у пациентов, принимавших саксаглиптин, не увеличивалась во времени. Не установлена причинная связь, и доклинические исследования не показали нежелательное влияние саксаглиптина на костную ткань.

В ходе клинической программы наблюдалось развитие тромбоцитопении, соответствующей диагнозу идиопатическая тромбоцитопеническая пурпура. Связь развития этого явления с приемом саксаглиптина неизвестна.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других клинических испытаниях и прогнозировать возникновение побочных эффектов в клинической практике.

При монотерапии саксаглиптином и при дополнительной комбинированной терапии

Саксаглиптин. В двух плацебо-контролируемых исследованиях монотерапии продолжительностью 24 нед пациенты получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг/сут или плацебо. Проведено также три 24-недельных плацебо-контролируемых исследования комбинированной терапии: одно с метформином немедленного высвобождения, одно — с тиазолидиндионом (пиоглитазон или розиглитазон) и одно — с глибенкламидом. В этих трех исследованиях пациенты были рандомизированы для дополнительной терапии саксаглиптином в дозе 2,5 или 5 мг или назначения плацебо.

Саксаглиптин в дозе 10 мг применяли в одном из испытаний монотерапии и в комбинированном испытании с метформином немедленного высвобождения. Доза саксаглиптина 10 мг не является утвержденной дозировкой.

По данным объединенного анализа 24 недельных исследований — двух испытаний монотерапии и трех испытаний комбинированной терапии с метформином немедленного высвобождения, тиазолидиндионом, а также глибенкламидом, — общая частота побочных эффектов у пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 и 5 мг была сходной с плацебо (72 и 72,2 по сравнению с 70,6% соответственно). Прекращение терапии из-за неблагоприятных эффектов отмечено у 2,2; 3,3 и 1,8% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг и плацебо соответственно. Наиболее частые побочные эффекты (отмечены по крайней мере у 2 пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг), ассоциированные с преждевременным прекращением терапии, включали лимфопению (0,1 и 0,5 против 0% соответственно), сыпь (0,2 и 0,3 по сравнению с 0,3%), повышение креатинина в крови (0,3 и 0 против 0%) и КФК в крови (0,1 и 0,2 против 0%).

Метформин. В плацебо-контролируемых испытаниях при монотерапии метформином модифицированного высвобождения диарея и тошнота/рвота были отмечены у >5% пациентов, получавших метформин, и чаще, чем у пациентов, принимавших плацебо (9,6 против 2,6% — диарея и 6,5 против 1,5% — тошнота/рвота). Диарея привела к прекращению лечения у 0,6% пациентов, получавших метформин модифицированного высвобождения.

Побочные реакции при сопутствующем применении инсулина. В испытаниях при дополнении к инсулину частота побочных эффектов, в т.ч. серьезных, и случаев прекращения лечения из-за побочных эффектов, была сходной для саксаглиптина и плацебо, за исключением подтвержденной гипогликемии.

Нежелательные явления, связанные с совместным приемом саксаглиптина и метформина при лечении пациентов с СД2, ранее не получавших терапию, в исследованиях контроля гликемии

Ниже представлены нежелательные явления, отмеченные (вне зависимости от оценки исследователем причинной связи) у ≥5% больных, участвовавших в дополнительном 24-недельном, с активным контролем (метформин¹, N=328), исследовании совместного применения саксаглиптина и метформина (саксаглиптин 5 мг + метформин¹, N=320) у пациентов, ранее не получавших терапию.

¹ Начальную дозу метформина 500 мг/сут повышали до максимальной дозировки 2000 мг/сут.

Рядом с названием указано количество больных, у которых был зафиксирован данный побочный эффект при совместном применении саксаглиптина и метформина, в скобках — частота эффекта в процентах, через запятую — аналогичные данные при приеме только метформина.

Головная боль: 24 (7,5%), 17(5,2%).

Назофарингит: 22 (6,9%), 13 (4%).

У пациентов, получавших саксаглиптин дополнительно к терапии метформином или в виде изначальной комбинированной терапии, диарея была единственным желудочно-кишечным нежелательным явлением, которое развилось у ≥5% больных в любой группе. Частота развития диареи составила 9,9; 5,8 и 11,2% в группе саксаглиптина 2,5; 5 мг и плацебо соответственно в исследовании добавления саксаглиптина к метформину; частота развития диареи составила 6,9 и 7,3% в группе комбинированной терапии саксаглиптином в дозе 5 мг и метформином и группе монотерапии метформином в исследовании изначально комбинированной терапии с метформином.

Гипогликемия

Саксаглиптин. Сведения о гипогликемии как нежелательном явлении были собраны на основе сообщений о гипогликемии; не требовалось сопутствующее измерение концентрации глюкозы. Частота развития гипогликемии при применении саксаглиптина 2,5; 5 мг и плацебо (все в виде монотерапии) составила 4; 5,6 и 4,1% соответственно и 7,8; 5,8 и 5% соответственно при добавлении метформина. Частота развития гипогликемии составила 3,4% у ранее не получавших лечение пациентов, принимавших саксаглиптин в дозе 5 мг в комбинации с метформином, и 4% у пациентов на монотерапии метформином.

В актив-контролируемом сравнительном исследовании комбинированной терапии добавление саксаглиптина в дозе 5 мг к глипизиду у больных с недостаточным гликемическим контролем при приеме только метформина частота зарегистрированных случаев гипогликемии составила 3% (19 случаев у 13 пациентов) при добавлении саксаглиптина в дозе 5 мг по сравнению с 36,3% (750 случаев у 156 пациентов) — глипизида. Не было сообщений о подтвержденной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) ни у одного из пациентов, получавших лечение саксаглиптином. Но были зафиксированы случаи подтвержденной симптоматической гипогликемии у 35 пациентов, получавших глипизид (8,1%) (р<0,0001).

При добавлении саксаглиптина к инсулину общая частота отмеченной гипогликемии составила 18,4% для саксаглиптина 5 мг и 19,9% для плацебо. Однако частота подтвержденной симптоматической гипогликемии (уровень глюкозы в крови из пальца ≤50 мг/дл) была выше при добавлении саксаглиптина 5 мг (5,3%) по сравнению с плацебо (3,3%). Среди пациентов, использующих инсулин в комбинации с метформином, частота подтвержденной симптоматической гипогликемии составляла 4,8% при добавлении саксаглиптина против 1,9% в группе плацебо.

В исследовании при добавлении саксаглиптина в дозе 5 мг к метформину в сочетании с препаратами сульфонилмочевины общая частота гипогликемии составила 10,1% и 6,3% для плацебо. Подтвержденная гипогликемия отмечалась у 1,6% пациентов, получавших в дополнение саксаглиптин, и ни у одного из пациентов, получавших плацебо.

Реакции гиперчувствительности

Саксаглиптин. В ходе анализа 5 объединенных исследований нежелательные явления, связанные с гиперчувствительностью (такие как крапивница и отек лица) отмечены у 1,5; 1,5 и 0,4% пациентов, получавших саксаглиптин в дозе 2,5; 5 мг и плацебо соответственно. По мнению исследователей, ни одно из этих явлений у пациентов, получавших саксаглиптин, не потребовало госпитализации и не угрожало жизни больных. В этом анализе объединенных данных один пациент, получавший саксаглиптин, был исключен из исследования из-за развития генерализованной крапивницы и отека лица.

Показатели физиологических функций

Саксаглиптин. У пациентов, получавших саксаглиптин в виде монотерапии или в комбинации с метформином, не выявлено клинически значимых изменений показателей физиологических функций.

Электрофизиология сердца

Саксаглиптин. В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом перекрестном 4-этапном актив-контролируемом исследовании с использованием моксифлоксацина у 40 здоровых людей прием саксаглиптина не был ассоциирован с клинически значимым удлинением интервала QTc или ЧСС при суточных дозах до 40 мг (8 раз выше МРДЧ).

Монотерапия

Метформин. В ходе плацебо-контролируемых исследований наиболее частыми нежелательными явлениями, отмеченными у >5% больных, получавших метформин модифицированного высвобождения, и чаще по сравнению с группой плацебо были диарея и тошнота/рвота.

Побочные эффекты саксаглиптина в исследовании SAVOR

В исследовании SAVOR (Saxagliptin Assessment of Vascular Outcomes Recorded in Patients with Diabetes Mellitus — Оценка сердечно-сосудистых исходов у пациентов с сахарным диабетом, принимающих саксаглиптин) 8240 пациентов получали саксаглиптин в дозе 2,5 или 5 мг один раз в сутки, а 8173 пациента получали плацебо. Средняя длительность терапии саксаглиптином независимо от перерывов в лечении составила 1,8 года. У 3698 пациентов (45%) длительность терапии саксаглиптином составила 2–3 года. Общая частота нежелательных явлений в этом исследовании в группе пациентов, принимавших саксаглиптин (72,5%), была сопоставима с частотой нежелательных явлений в группе плацебо (72,2%). Частота отмены терапии из-за нежелательных явлений была сопоставима у пациентов, принимавших саксаглиптин (4,9%) и плацебо (5%).

В исследовании SAVOR оценивалось влияние саксаглиптина на частоту сердечно-сосудистых осложнений. Было показано, что добавление саксаглиптина к терапии не увеличивает риск сердечно-сосудистых осложнений (таких как сердечно-сосудистая смертность, нефатальный инфаркт миокарда, нефатальный ишемический инсульт) у пациентов с СД2 по сравнению с группой плацебо (ОР 1,00; 95% ДИ 0,89; 1,12; Р<0,001 для гипотезы сопоставимости саксаглиптина и плацебо).

Частота панкреатита, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов. Частота реакций гиперчувствительности составила 1,1% в группах саксаглиптина и плацебо.

Гипогликемия

Общая частота случаев гипогликемии (отмеченных в дневниках пациентов) в исследовании SAVOR составила 17,1% в группе саксаглиптина и 14,8% в группе плацебо.

Доля пациентов, у которых на фоне терапии возникла тяжелая гипогликемия (гипогликемия, потребовавшая помощи третьих лиц), была выше в группе саксаглиптина по сравнению с группой плацебо (2,1 и 1,6% соответственно). Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии в группе саксаглиптина главным образом отмечен у пациентов, получавших препараты сульфонилмочевины, но не у пациентов, получавших инсулин или метформин в качестве базовой терапии. Повышенный риск гипогликемии в целом, а также тяжелой гипогликемии, главным образом отмечен у пациентов с исходным значением HbA_lc <7%.

Постмаркетинговое применение

В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина зарегистрированы следующие побочные эффекты: острый панкреатит и реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек, сыпь и крапивницу. Достоверно оценить частоту развития данных явлений невозможно, поскольку сообщения получены спонтанно, от популяции неустановленного размера (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Лабораторные исследования

Абсолютное число лимфоцитов

Саксаглиптин. При применении саксаглиптина наблюдалось дозозависимое среднее снижение абсолютного числа лимфоцитов. При анализе объединенных данных пяти 24-недельных, плацебо-контролируемых исследований отмечено среднее снижение примерно на 100 и 120 клеток/мкл абсолютного числа лимфоцитов от исходного среднего числа 2200 клеток/мкл при применении саксаглиптина в дозе 5 и 10 мг соответственно по сравнению с плацебо. Подобный эффект наблюдался при приеме саксаглиптина в дозе 5 мг в исходной комбинации с метформином по сравнению с монотерапией метформином. Не выявлено различий между терапией саксаглиптином в дозе 2,5 мг и плацебо. Доля пациентов, у которых число лимфоцитов было ≤750 клеток/мкл, составила 0,5; 1,5; 1,4 и 0,4% в группах терапии саксаглиптином в дозе 2,5; 5 и 10 мг и плацебо соответственно. У большинства больных при повторном применении саксаглиптина не наблюдалось рецидива, хотя у некоторых пациентов число лимфоцитов повторно понижалось при возобновлении терапии саксаглиптином, что привело к отмене саксаглиптина. Снижение числа лимфоцитов не сопровождалось клиническими проявлениями.

В исследовании SAVOR снижение количества лимфоцитов в группе саксаглиптина отмечено у 0,5% пациентов, в группе плацебо — у 0,4% пациентов. Причины снижения числа лимфоцитов при терапии саксаглиптином по сравнению с плацебо неизвестны. В случае развития необычной или длительной инфекции необходимо измерить число лимфоцитов. Неизвестно влияние саксаглиптина на число лимфоцитов у пациентов с отклонениями в количестве лимфоцитов (например ВИЧ).

Тромбоциты

Саксаглиптин. Не оказывал клинически значимое или последовательное влияние на количество тромбоцитов в ходе шести двойных слепых, контролируемых клинических исследований безопасности и эффективности.

Концентрация витамина B₁₂

В контролируемых клинических исследованиях метформина длительностью 29 нед примерно у 7% пациентов наблюдалось снижение в сыворотке крови ранее нормальной концентрации витамина В₁₂ до субнормальных значений без клинических проявлений. Однако такое снижение очень редко сопровождается развитием анемии и быстро восстанавливается после отмены метформина или дополнительного приема витамина В₁₂.

Концентрация витамина В₁₂

У больных, принимающих комбинацию метформин + саксаглиптин, рекомендуется ежегодное измерение гематологических параметров, и какие-либо видимые отклонения должны быть соответствующим образом исследованы и скорректированы.

Некоторые индивидуумы (с дефицитом витамина B₁₂ и недостаточностью потребления или абсорбции кальция, по всей видимости, предрасположены к возникновению субнормальных уровней витамина B₁₂. У этих больных может оказаться полезным рутинное измерение уровня витамина B₁₂ в сыворотке крови с интервалом в 2–3 года.

Инфекции

Саксаглиптин. В открытой базе данных контролируемых клинических испытаний саксаглиптина в конце 2015 г. имелось 6 отчетов (0,12%) о туберкулезе среди 4959 пациентов, получавших саксаглиптин (1,1 на 1000 пациенто-лет) по сравнению с отсутствием сообщений о туберкулезе среди 2868 пациентов в группе сравнения. Два из этих шести случаев были подтверждены лабораторными тестами. В остальных случаях имелась ограниченная информация или предполагался диагноз туберкулеза. Один случай произошел в Канаде у пациента родом из Индонезии, который недавно посетил Индонезию. Продолжительность лечения саксаглиптином до сообщений о туберкулезе колебалась от 144 до 929 дней. Количество лимфоцитов после лечения было в пределах референсного диапазона в четырех случаях. У одного пациента имелась лимфопения до начала приема саксаглиптина, которая оставалась стабильной на протяжении всего лечения саксаглиптином. Еще у одного пациента отмечалось количество лимфоцитов ниже нормы примерно за 4 мес до сообщения о туберкулезе. Не было спонтанных сообщений о случаях туберкулеза, связанных с использованием саксаглиптина. Причинность не была установлена, и на сегодняшний день имеется слишком мало сообщений, чтобы определить, являются ли случаи развития туберкулеза связанными с использованием саксаглиптина.

На сегодняшний день в открытой базе данных контролируемых клинических испытаний саксаглиптина есть сообщение об одном случае потенциальной оппортунистической инфекции у пациента, получавшего саксаглиптин, у которого развился сальмонеллезный сепсис предположительно пищевого происхождения со смертельным исходом примерно после 600 дней терапии саксаглиптином. Нет спонтанных сообщений об оппортунистических инфекциях, связанных с использованием саксаглиптина.

Жизненно важные характеристики

Саксаглиптин. Не отмечалось клинически значимых изменений жизненно важных признаков у пациентов, получавших саксаглиптин в монотерапии или в комбинации с метформином.

Постмаркетинговый опыт

Дополнительные побочные реакции были выявлены в ходе постмаркетингового применения саксаглиптина. Поскольку эти реакции поступают добровольно от популяции неопределенного размера, как правило, не представляется возможным достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с экспозицией ЛС. Зарегистрированы следующие побочные эффекты: реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию, ангионевротический отек и эксфолиативные кожные проявления (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»), острый панкреатит и тяжелую инвалидизирующую артралгию (см. «Меры предосторожности»).

Саксаглиптин. Метаболизм саксаглиптина преимущественно опосредован системой изоферментов цитохрома Р450 (CYP3A4/5). В исследованиях in vitro было показано, что саксаглиптин и его основной метаболит не ингибируют изоферменты CYP1A2, CYP2А6, CYP2В6, CYP2С8, CYP2С9, CYP2С19, CYP2D6, CYP2Е1 и CYP3А4 и не индуцируют изоферменты CYP1A2, CYP2В6, CYP2С9 и CYP3А4. Поэтому не ожидается влияние саксаглиптина на метаболический клиренс ЛС, в метаболизме которых участвуют указанные изоферменты, при их совместном применении. Саксаглиптин не является значимым ингибитором или индуктором Р-gp.

Саксаглиптин — субстрат Р-gp, но не является значимым ингибитором или индуктором Р-gp.

Метформин. Некоторые ЛС усиливают гипергликемию (тиазидные и другие диуретики, ГКС, фенотиазины, препараты йодсодержащих гормонов щитовидной железы, эстрогены, пероральные контрацептивы, фенитоин, никотиновая кислота, симпатомиметики, БКК и изониазид). При назначении или отмене таких ЛС у пациента, принимающего комбинацию метформин + саксаглиптин, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови. Степень связывания метформина с белками плазмы крови невелика, поэтому маловероятно, что он будет вступать во взаимодействие с ЛС, в значительной степени связывающимися с белками плазмы, такими как салицилаты, сульфонамиды, хлорамфеникол и пробенецид (в отличие от производных сульфонилмочевины, которые в значительной степени связываются с белками сыворотки крови).

Индукторы изоферментов CYP3A4/5

Саксаглиптин. Рифампицин существенно понижает экспозицию саксаглиптина без изменения AUC его активного метаболита, 5-гидроксисаксаглиптина. Рифампицин не влияет на ингибирование ДПП-4 в плазме крови в течение 24-часового интервала терапии.

Ингибиторы изоферментов CYP3A4/5

Саксаглиптин. Дилтиазем усиливает эффект саксаглиптина при совместном применении. Увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении ампренавира, апрепитанта, эритромицина, флуконазола, фосампренавира, грейпфрутового сока и верапамила; однако дозу саксаглиптина корректировать не рекомендуется.

Кетоконазол значительно повышает концентрацию саксаглиптина в плазме. Подобное значимое увеличение концентрации саксаглиптина в плазме крови ожидается при применении других сильных ингибиторов изоферментов CYP3A4/5 (например атазанавир, кларитромицин, индинавир, итраконазол, нефазодон, нелфинавир, ритонавир, саквинавир и телитромицин). При совместном применении с сильным ингибитором изоферментов CYP3A4/5 следует понизить дозу саксаглиптина до 2,5 мг.

Катионные препараты

Метформин. Катионные препараты (например амилорид, дигоксин, морфин, прокаинамид, хинидин, хинин, ранитидин, триамтерен, триметоприм или ванкомицин), которые выводятся почками за счет клубочковой фильтрации, теоретически могут вступать во взаимодействие с метформином, конкурируя за общие транспортные системы почечных канальцев. В ходе исследований лекарственного взаимодействия метформина и циметидина с однократным и повторным приемом препарата наблюдалось взаимодействие метформина и циметидина при приеме внутрь у здоровых добровольцев; при этом отмечено 60% повышение C_max метформина в плазме и цельной крови и 40% увеличение AUC метформина в плазме и цельной крови. В ходе исследования с однократным приемом препарата не отмечено изменение T_1/2. Метформин не влияет на параметры фармакокинетики циметидина. Рекомендуется вести тщательное наблюдение за пациентами и при необходимости корректировать дозу у пациентов, принимающих катионные препараты, которые выводятся через систему проксимальных почечных канальцев.

Глибенкламид

Метформин. В ходе исследования взаимодействия с однократным приемом препарата у пациентов с СД2 совместное применение метформина и глибенкламида не влияло на параметры фармакокинетики или фармакодинамики.

Фуросемид

Метформин. В ходе исследования у здоровых добровольцев лекарственного взаимодействия метформина и фуросемида с однократным приемом препарата, выявлено их фармакокинетическое взаимодействие. Фуросемид повышает C_max метформина в плазме и крови на 22% и AUC в крови на 15% без существенного изменения почечного клиренса метформина. При совместном приеме с метформином C_max и AUC фуросемида понижаются на 31 и 12% соответственно, а T_1/2 уменьшается на 32% без заметного изменения почечного клиренса фуросемида. Отсутствуют данные о взаимодействии метформина и фуросемида при совместном длительном применении.

Нифедипин

Метформин. В ходе исследования лекарственного взаимодействия метформина и нифедипина с однократным приемом препарата, проведенного с участием здоровых добровольцев, нифедипин повышает C_max метформина в плазме на 20% и AUC на 9% и увеличивает выведение почками. T_max и T_1/2 не изменялись. Нифедипин увеличивает абсорбцию метформина. Метформин практически не оказывает воздействие на фармакокинетику нифедипина.

Саксаглиптин и метформин

Совместное применение однократных доз саксаглиптина (100 мг) и метформина (1000 мг) не оказывает значимое влияние на фармакокинетику саксаглиптина или метформина у здоровых добровольцев. Не проводились специальные фармакокинетические исследования лекарственного взаимодействия с применением комбинации метформин + саксаглиптин, хотя такие исследования были проведены с его отдельными компонентами: саксаглиптином и метформином.

Влияние других ЛС на саксаглиптин

Глибенкламид. Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и глибенкламида (5 мг) — субстрата изофермента CYP2C9 — повышает C_max саксаглиптина на 8%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Пиоглитазон. Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и пиоглитазона (45 мг) — субстрата изофермента CYP2C8 (сильного) и CYP3A4 (слабого) — не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.

Дигоксин. Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и дигоксина (0,25 мг) — субстрата Р-gp — не влияет на параметры фармакокинетики саксаглиптина.

Симвастатин. Совместное повторное применение саксаглиптина один раз в сутки (10 мг) и симвастатина (40 мг) — субстрата изоферментов CYP3A4/5 — повышает C_max саксаглиптина на 21%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Дилтиазем. Совместное однократное применение саксаглиптина (10 мг) и дилтиазема (360 мг, пролонгированная лекарственная форма в равновесном состоянии) — умеренного ингибитора изоферментов CYP3A4/5 — повышает C_max саксаглиптина на 63%, a AUC — в 2,1 раза. Это сопровождается соответствующим уменьшением C_max и AUC активного метаболита на 44 и 36% соответственно.

Кетоконазол. Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (100 мг) и кетоконазола (200 мг каждые 12 ч в равновесном состоянии), повышает C_max и AUC саксаглиптина в 2,4 и 3,7 раз соответственно. Это сопровождается соответствующим уменьшением C_max и AUC активного метаболита на 96 и 90% соответственно.

Рифампицин. Совместное применение однократной дозы саксаглиптина (5 мг) и рифампицина (600 мг один раз в сутки в равновесном состоянии) понижает C_max и AUC саксаглиптина на 53 и 76% соответственно с соответствующим увеличением C_max (39%), но без существенного изменения AUC активного метаболита.

Омепразол. Совместное многократное применение саксаглиптина в дозе 10 мг один раз в сутки и омепразола в дозе 40 мг — субстрата изофермента CYP2C19 (сильного) и изофермента CYP3A4 (слабого), ингибитора изофермента CYP2C19 и индуктора MRP-3 (multidrug resistance associated protein — белок, ассоциированный с множественной лекарственной резистентностью) — не влияет на фармакокинетику саксаглиптина.

Алюминия гидроксид + магния гидроксид + симетикон. Совместное применение однократных доз саксаглиптина (10 мг) и суспензии, содержащей алюминия гидроксид (2400 мг), магния гидроксид (2400 мг) и симетикон (240 мг), понижает C_max саксаглиптина на 26%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Фамотидин. Прием однократных доз саксаглиптина (10 мг) через 3 ч после однократной дозы фамотидина (40 мг) — ингибитора транспортеров органических катионов человека hOCT-1, hОСТ-2 и hОСТ-3 — увеличивает C_max саксаглиптина на 14%, однако AUC саксаглиптина не меняется.

Внутрь.

Лактоацидоз

Лактоацидоз — это редкое, серьезное метаболическое осложнение, которое может развиться в результате кумуляции метформина во время терапии комбинацией метформин + саксаглиптин. При развитии лактоацидоза вследствие приема метформина его концентрация в плазме крови превышает 5 мкг/мл.

У пациентов с сахарным диабетом лактоацидоз чаще развивается при выраженной почечной недостаточности, в т.ч. вследствие врожденного заболевания почек и недостаточной перфузии почек, особенно при приеме нескольких ЛС. У пациентов с сердечной недостаточностью, в частности у больных с нестабильной стенокардией или острой сердечной недостаточностью и риском гипоперфузии и гипоксемии, существует повышенный риск развития лактоацидоза. Риск развития лактоацидоза увеличивается пропорционально степени почечной недостаточности и возрасту больного. Следует проводить регулярный мониторинг функции почек у пациентов, принимающих метформин, и назначать минимальную эффективную дозу метформина. У пожилых пациентов необходим контроль функции почек. Не следует назначать метформин пациентам в возрасте 80 лет и старше, если нарушена функция почек (по данным клиренса креатинина), т.к. эти больные более склонны к развитию лактоацидоза. Кроме того, необходимо немедленно отменить терапию метформином при развитии состояний, сопровождающихся гипоксемией, обезвоживанием или сепсисом. Так как печеночная недостаточность может существенно ограничить способность выводить лактат, не следует назначать метформин пациентам с клиническими или лабораторными признаками заболевания печени.

Начало развития лактоацидоза часто протекает незаметно и сопровождается неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, дыхательная недостаточность, повышенная сонливость, боль и дискомфорт в животе. Может отмечаться гипотермия, гипотензия и резистентная брадиаритмия. Пациент должен немедленно сообщать обо всех указанных симптомах врачу. При обнаружении таких симптомов терапию метформином следует отменить, проводить мониторинг сывороточных электролитов, кетоновых тел, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата и концентрации метформина в крови. Желудочно-кишечные симптомы, развивающиеся на поздней стадии терапии метформином, могут быть вызваны лактоацидозом или другим заболеванием.

Концентрация лактата в плазме венозной крови натощак, превышающая ВГН, но ниже 5 ммоль/л, у пациентов, принимающих метформин, может указывать на приближающееся развитие лактоацидоза, а также может объясняться другими причинами, такими как некомпенсированный сахарный диабет, ожирение, чрезмерная физическая нагрузка. Наличие лактоацидоза следует проверять у всех пациентов с сахарным диабетом и метаболическим ацидозом без признаков кетоацидоза (кетонурия и кетонемия). Лактоацидоз требует лечения в условиях стационара. При выявлении лактоацидоза у пациента, принимающего метформин, следует немедленно прекратить прием ЛС и безотлагательно начать проведение общих поддерживающих мероприятий. Рекомендуется немедленно начать диализ для коррекции ацидоза и выведения кумулированного метформина. Как известно, алкоголь потенцирует эффект метформина на метаболизм лактата, что повышает риск развития лактоацидоза. Следует ограничить употребление алкоголя во время приема комбинации метформин + саксаглиптин.

Лактоацидоз

Лактоацидоз является редким, но серьезным метаболическим осложнением, которое может развиться вследствие накопления метформина во время лечения комбинацией метформин + саксаглиптин; он приводит к летальному исходу примерно в 50% случаев. Риск развития лактоацидоза возрастает при сепсисе, обезвоживании, избыточном потреблении алкоголя, нарушении функции печени, почечной недостаточности, острой сердечной недостаточности. Начало развития лактоацидоза часто протекает незаметно и сопровождается только неспецифическими симптомами, такими как недомогание, миалгия, респираторный дистресс, повышенная сонливость и неспецифический абдоминальный дискомфорт. Лабораторные отклонения включают снижение рН крови, электролитные нарушения, повышение лактата крови. При подозрении на ацидоз терапия комбинацией метформин + саксаглиптин должна быть прекращена, а пациент немедленно госпитализирован.

Зарегистрированная частота лактоацидоза у пациентов, получавших метформин, очень низка (приблизительно 0,03 случаев/1000 пациенто-лет с примерно 0,015 фатальных случаев/1000 пациенто-лет). Отмеченные случаи имели место в основном у больных сахарным диабетом со значительной почечной недостаточностью, включая как заболевания почек, так и гипоперфузию почки, часто в условиях многочисленных сопутствующих медицинских/хирургических проблем и множественного сопутствующего приема препаратов.

Печеночная недостаточность

Комбинацию метформин + саксаглиптин не рекомендуется назначать пациентам с клиническими и лабораторными признаками заболевания печени ввиду риска развития лактоацидоза.

Оценка функции почек

До начала терапии комбинацией метформин + саксаглиптин и, как минимум ежегодно, впоследствии необходимо проверять функцию почек. У пациентов с предполагаемым нарушением функции почек следует чаще оценивать функцию почек и прекращать терапию комбинацией метформин + саксаглиптин при появлении признаков почечной недостаточности.

Оценка функции почек

Метформин в значительной степени выводится из организма через почки, и риск кумуляции метформина и развития лактоацидоза увеличивается со степенью ухудшения функции почек. Поэтому комбинация метформин + саксаглиптин противопоказана пациентам с почечной недостаточностью (см. «Противопоказания»).

Хирургические процедуры

Следует временно приостановить прием комбинации метформин + саксаглиптин перед любой хирургической процедурой (кроме малых процедур, не связанных с ограничением приема пищи и жидкостей) и не возобновлять его применение до тех пор, пока пациент не будет способен к приему лекарств внутрь и не подтвердится нормальная функция почек.

Изменение в клиническом состоянии пациентов с ранее контролируемым СД2

У пациента с СД2, который ранее хорошо контролировался на терапии комбинацией метформин + саксаглиптин и у которого выявлены отклонения в лабораторных показателях или развилось заболевание (особенно в случае неясного диагноза), необходимо немедленно оценить признаки кетоацидоза или лактоацидоза. Оценка должна включать определение электролитов в сыворотке крови, кетонов, глюкозы крови и, если показано, рН крови, концентрации лактата, пирувата и метформина. Если развилась любая форма ацидоза, следует немедленно отменить комбинацию метформин + саксаглиптин и назначить другое гипогликемическое ЛС.

Применение ЛС, которые могут вызвать гипогликемию

Саксаглиптин. Производные сульфонилмочевины и инсулин могут вызвать гипогликемию. Поэтому для уменьшения риска гипогликемии при одновременном применении с саксаглиптином может потребоваться снижение дозы производных сульфонилмочевины или инсулина.

Метформин. Гипогликемия не развивается у пациентов, принимающих только метформин в обычном режиме, но может развиться при недостаточном потреблении углеводов, когда активная физическая нагрузка не компенсируется приемом углеводов, или при сопутствующем применении с другими гипогликемическими ЛС (такими как производные сульфонилмочевины и инсулин) или алкоголем. Пожилые, ослабленные или плохо питающиеся пациенты и больные с недостаточностью надпочечников или гипофиза или алкогольной интоксикацией наиболее чувствительны к гипогликемическим эффектам. У пожилых людей и пациентов, принимающих бета-адреноблокаторы, диагностика гипогликемии может быть затруднена.

Сопутствующая терапия, оказывающая влияние на функцию почек или распределение метформина

Следует с осторожностью назначать сопутствующие ЛС (такие как катионные препараты, выводящиеся путем секреции в почечных канальцах), которые могут повлиять на функцию почек, привести к значительным гемодинамическим изменениям или нарушить распределение метформина (см. «Взаимодействие»).

Радиологические исследования с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ

При проведении радиологических исследований с внутрисосудистым введением йодсодержащих контрастных веществ выявлены острые нарушения функции почек, которые могут сопровождаться развитием лактоацидоза у пациентов, получающих метформин. Пациентам, которым запланировано такое исследование, необходимо за 48 ч отменить терапию комбинацией метформин + саксаглиптин до выполнения процедуры, воздержаться от приема ЛС в течение 48 ч после процедуры и возобновить терапию только после подтверждения нормальной функции почек.

Гипоксические состояния

Сердечно-сосудистый коллапс (шок) любого происхождения, острая сердечная недостаточность, острый инфаркт миокарда и другие состояния, сопровождающиеся гипоксией и лактоацидозом, могут вызвать преренальную азотемию. При развитии таких явлений необходимо сразу же отменить терапию комбинацией метформин + саксаглиптин.

Изменение концентрации глюкозы в крови

Лихорадка, травма, инфекция, хирургическое вмешательство могут приводить к изменению концентрации глюкозы в крови, которую ранее удавалось контролировать с помощью комбинации метформин + саксаглиптин. В этих случаях может потребоваться временная отмена терапии и перевод пациента на инсулинотерапию. После стабилизации концентрации глюкозы в крови и улучшения общего состояния пациента лечение комбинацией метформин + саксаглиптин можно возобновить.

Реакции гиперчувствительности

В ходе постмаркетингового применения саксаглиптина отмечены серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию и ангионевротический отек. При развитии тяжелой реакции гиперчувствительности следует прекратить применение ЛС, оценить другие возможные причины развития явления и назначить альтернативную терапию сахарного диабета (см. «Противопоказания» и «Побочные действия»).

Реакции гиперчувствительности

Имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелых реакциях гиперчувствительности у пациентов, получавших саксаглиптин. Эти реакции включают анафилаксию, ангиоэдему и эксфолиативные изменения кожи. Развитие этих реакций отмечалось в течение первых 3 мес после начала лечения саксаглиптином, имеется несколько сообщений о развитии таких реакций после приема первой дозы. При подозрении на развитие тяжелой реакции гиперчувствительности следует прекратить прием комбинации метформин + саксаглиптин, оценить другие возможные причины развития таких реакций и назначить альтернативное лечение диабета.

Следует соблюдать осторожность у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе при приеме других ингибиторов ДПП-4, потому что неизвестно, будут ли такие пациенты предрасположены к развитию ангионевротического отека при приеме комбинации метформин + саксаглиптин.

Панкреатит

В рамках постмаркетингового применения саксаглиптина получены спонтанные сообщения о случаях острого панкреатита. Пациенты, принимающие комбинацию метформин + саксаглиптин, должны быть проинформированы о характерных симптомах острого панкреатита: продолжительная, интенсивная боль в области живота. При подозрении на развитие панкреатита следует прекратить прием комбинации метформин + саксаглиптин (см. «Ограничения к применению» и «Побочные действия»).

Частота панкреатита в исследовании SAVOR, подтвержденного в соответствии с протоколом исследования, составила 0,3% в группах саксаглиптина и плацебо в популяции всех рандомизированных пациентов.

Панкреатит

Имеются постмаркетинговые сообщения о развитии острого панкреатита у пациентов, принимавших саксаглиптин. После начала приема комбинации метформин + саксаглиптин необходимо тщательное наблюдение за пациентами на предмет обнаружения признаков и симптомов панкреатита. При подозрении на панкреатит прием комбинации метформин + саксаглиптин следует немедленно прекратить и принять соответствующие меры. Неизвестно, подвергаются ли повышенному риску развития панкреатита пациенты с панкреатитом в анамнезе при использовании комбинации метформин + саксаглиптин.

Тяжелая и инвалидизирующая артралгия

Имеются постмаркетинговые сообщения о тяжелой инвалидизирующей артралгии у пациентов, принимающих ингибиторы ДПП-4. Время проявления симптомов после начала лекарственной терапии варьировало от одного дня до нескольких лет. Пациенты испытывали облегчение симптомов после отмены ЛС. У некоторых пациентов отмечался рецидив симптомов при возобновлении лечения тем же препаратом или другим ингибитором ДПП-4. Ингибиторы ДПП-4 могут являться возможной причиной сильной боли в суставах. В этом случае необходимо прекратить прием препарата.

Макроваскулярные осложнения

Не проведено клинических исследований по установлению убедительных доказательств снижения риска макрососудистых осложнений при терапии комбинацией метформин + саксаглиптин или любым другим противодиабетическим ЛС.

Пациенты пожилого возраста

Саксаглиптин. Из 16492 пациентов, рандомизированных в исследовании SAVOR, 8561 пациент (51,9%) был в возрасте 65 лет и старше и 2330 пациентов (14,1%) были в возрасте 75 лет и старше. Из них 4290 пациентов в возрасте 65 лет и старше и 1169 пациентов в возрасте 75 лет и старше получали саксаглиптин. Не отмечено различий в безопасности или эффективности саксаглиптина у пациентов в возрасте 65 лет и старше, 75 лет и старше и пациентов молодого возраста.

Метформин. Контролируемые клинические исследования метформина не включали достаточное количество пожилых пациентов для определения различий в ответе на терапию по сравнению с пациентами молодого возраста, хотя клинический опыт не выявил различий в ответе у пожилых и пациентов молодого возраста. Как известно, метформин в значительной степени выводится почками, и поэтому существует риск развития серьезных нежелательных явлений у пациентов с почечной недостаточностью. Комбинацию метформин + саксаглиптин следует назначать только пациентам с нормальной функцией почек. Начальные и поддерживающие дозы метформина должны назначаться пациентам пожилого возраста с учетом возможного снижения функции почек. Любая коррекция дозы должна проводиться после внимательной оценки функции почек.

Так как саксаглиптин и метформин частично выводятся почками, а у пожилых больных вероятно снижение функции почек, то следует с осторожностью применять комбинацию метформин + саксаглиптин у пожилых людей.

Применение в гериатрии

Комбинация метформин + саксаглиптин. У пожилых пациентов более вероятно снижение почечной функции. Поскольку метформин противопоказан пациентам с почечной недостаточностью, необходимо тщательно контролировать функцию почек у пожилых людей и использовать комбинацию метформин + саксаглиптин с осторожностью.

Саксаглиптин. В шести двойных слепых контролируемых клинических испытаниях безопасности и эффективности саксаглиптина 634 (15,3%) из 4148 рандомизированных пациентов были 65 лет и старше, и 59 (1,4%) пациентов были 75 лет и старше. Не было обнаружено различий в безопасности и эффективности между пациентами 65 лет и старше и более молодыми пациентами. Хотя этот клинический опыт не выявил различия в ответах пожилых и молодых пациентов, нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей.

Дети

Безопасность и эффективность применения комбинации метформин + саксаглиптин у пациентов младше 18 лет не изучалась.

Влияние на способность управлять автотранспортными средствами и работать с механизмами. Исследований по изучению влияния саксаглиптина на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами не проводилось.

Следует учитывать, что саксаглиптин может вызывать головную боль.

Саксаглиптин. При длительном приеме саксаглиптина в дозах, до 80 раз превышающих рекомендованные, симптомов интоксикации не описано. В случае передозировки следует применять симптоматическую терапию. Саксаглиптин и его основной метаболит выводятся из организма при помощи гемодиализа (скорость выведения — 23% дозы за 4 ч).

Саксаглиптин. В контролируемых клинических испытаниях при приеме саксаглиптина здоровыми людьми перорально 1 раз в день в дозе до 400 мг/сут в течение 2 нед (в 80 раз превышает МРДЧ) не было отмечено дозозависимых клинических побочных реакций и клинически значимого влияния на интервал QTc или ритм сердца.

Метформин. Зарегистрированы случаи передозировки метформина, в т.ч. прием более 50 г. Примерно в 10% случаев развивается гипогликемия, но ее причинная связь с метформином не установлена. В 32% случаев передозировки метформина у пациентов наблюдается лактоацидоз. Метформин выводится при диализе, при этом клиренс достигает 170 мл/мин.