Натеглинид* (Nateglinide)

Натеглинид — аминокислотное производное, снижает уровень глюкозы в крови за счет стимуляции секреции инсулина в поджелудочной железе. Это действие зависит от функционального состояния бета-клеток островков поджелудочной железы. Натеглинид взаимодействует с АТФ-чувствительными калиевыми каналами бета-клеток поджелудочной железы. Последующая деполяризация мембран бета-клеток открывает кальциевые каналы, вызывая приток кальция и секрецию инсулина. Объем высвобождаемого инсулина зависит от уровня глюкозы крови и при низком уровне ее уменьшается. Натеглинид обладает высокой тканевой селективностью и низкой аффинностью к клеткам миокарда и скелетных мышц.

Натеглинид быстро всасывается и стимулирует секрецию инсулина в поджелудочной железе в течение 20 мин после перорального приема. Быстрый подъем концентрации инсулина в плазме с пиком уровня примерно в течение 1 ч после приема и снижение до исходного через 4 ч после приема наблюдается при назначении натеглинида 3 раза в сутки перед едой.

В двойных слепых контролируемых клинических испытаниях натеглинид назначали перед каждым из 3-х приемов пищи (за 10 мин до еды). Диета была основана на стандартном весоподдерживающем меню для больных диабетом с общим содержанием калорий, рассчитанным индивидуально, в зависимости от массы тела каждого пациента. После 7 нед лечения определяли уровень глюкозы плазмы на протяжении 12 ч в дневное время. Натеглинид вызывал статистически значимое снижение уровня гликемии натощак и постпрандиальной гликемии по сравнению с плацебо.

Клинические исследования

В 8 двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых или сравнительных исследованиях для выявления безопасности и эффективности натеглинида длительностью от 8 до 24 нед участвовало 3566 пациента. В этих исследованиях натеглинид назначался за 30 мин до каждого из 3-х основных приемов пищи в сутки.

Монотерапия в сравнении с плацебо

В рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых 24-недельных исследованиях пациенты с сахарным диабетом типа 2 с уровнем HbA_1c ≥6,8%, находящиеся только на диете, рандомизированно получали либо натеглинид (60 или 120 мг 3 раза в сутки перед едой), либо плацебо. Исходный уровень HbA_1c был в пределах 7,9–8,1%; 77,8% пациентов предварительно не получали пероральных гипогликемических препаратов. У пациентов, предварительно получавших гипогликемические средства, препараты были отменены за 2 мес до рандомизации. В результате исследований выявлено, что при приеме натеглинида до еды статистически значимо снижался средний уровень HbA_1c и средний уровень глюкозы плазмы натощак по сравнению с плацебо. Так, при приеме натеглинида в дозе 60 мг 3 раза в сутки перед едой средний уровень HbA_1c (n=167) изменялся на −0,3%, концентрация глюкозы плазмы натощак (n=171) на +0,022 ммоль/л по сравнению с исходными уровнями, для дозы 120 мг 3 раза в сутки: на −0,5% (n=168) и −0,249 ммоль/л (n=169) соответственно, для плацебо: +0,2% (n=168) и +0,505 ммоль/л (n=72) соответственно. Средняя разница уровня HbA_1c по сравнению с плацебо при приеме натеглинида в дозе 60 мг 3 раза в сутки перед едой −0,5%, концентрации глюкозы в плазме натощак −0,483 ммоль/л; для дозы 120 мг 3 раза в сутки до еды: −0,7% и −0,755 ммоль/л соответственно.

У пациентов, никогда не получавших гипогликемические препараты, и у пациентов, ранее лечившихся гипогликемическими средствами, снижение уровня HbA_1c и глюкозы плазмы натощак было сходным.

В этом исследовании отмечался один эпизод тяжелой гипогликемии (<1,98 ммоль/л) у пациента, получавшего 120 мг натеглинида 3 раза в сутки перед едой. Никто из пациентов, испытавших гипогликемию, не нуждался в посторонней помощи. У пациентов, получавших натеглинид, отмечалось статистически значимое увеличение массы тела по сравнению с плацебо. При приеме 60 мг натеглинида 3 раза в сутки перед едой среднее изменение массы тела по сравнению с исходным составило +0,3 кг (n=169), при дозе 120 мг 3 раза в сутки перед едой +0,9 кг (n=166), для плацебо −0,7 кг (n=170).

В другом рандомизированном двойном слепом 24-недельном сравнительном и плацебо-контролируемом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 рандомизированно получали натеглинид (120 мг 3 раза в сутки перед едой), метформин 500 мг (3 раза в сутки) и комбинацию натеглинида 120 мг (3 раза в сутки перед едой) и метформина 500 мг (3 раза в сутки) или плацебо. Исходный уровень HbA_1c определялся в пределах от 8,3 до 8,4%; 57% пациентов ранее не получали пероральных гипогликемических средств. При монотерапии натеглинидом значимо снижался средний уровень HbA_1c и средняя концентрация глюкозы в плазме натощак по сравнению с плацебо. Уровень HbA_1c изменялся при дозе натеглинида 120 мг 3 раза в сутки на −0,4% (n=171), причем у пациентов, впервые получающих пероральные гипогликемические средства, на −0,7% (n=99), у пациентов, ранее получавших медикаментозное лечение, на +0,004 (n=72). Результаты для плацебо: +0,4% (n=160); +0,3% (n=98); +0,6% (n=62) соответственно. Концентрация глюкозы плазмы натощак при дозе натеглинида 120 мг 3 раза в сутки уменьшалась на 0,727 ммоль/л (n=173), для плацебо увеличивалась на 0,44 ммоль/л (n=166).

Монотерапия натеглинидом в сравнении с другими пероральными гипогликемическими средствами

Глибурид

В 24-недельном двойном слепом контролируемом сравнительном исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2, получавшие сульфонилмочевину в течение ≥3 мес и имеющие уровень HbA_1c ≥ 6,5 %, рандомизированно получали натеглинид (60 или 120 мг 3 раза в сутки перед едой) или глибурид 10 мг 1 раз в сутки. В результате исследования выявлено, что у пациентов, получавших натеглинид, отмечался значимый рост среднего уровня HbA_1c и среднего уровня глюкозы в плазме натощак в сравнении с пациентами, получавшими глибурид.

Метформин

В другом рандомизированном двойном слепом 24-недельном сравнительном и плацебо-контролируемом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 рандомизированно получали натеглинид (120 мг 3 раза в сутки перед едой), метформин (500 мг 3 раза в сутки) или плацебо. Исходный уровень HbA_1c находился в пределах 8,3–8,4 %; 57% пациентов ранее не получали пероральных гипогликемических средств. По результатам исследования снижение среднего уровня HbA_1c и средней концентрации глюкозы в плазме натощак при монотерапии метформином было значимо больше, чем снижение этих параметров при монотерапии натеглинидом. Уровень HbA_1c изменялся при дозе натеглинида 120 мг 3 раза в сутки на −0,4% (n=171), причем в подгруппе пациентов, впервые получающих пероральные гипогликемические средства, на −0,7% (n=99), в подгруппе пациентов, ранее получавших медикаментозное лечение, на +0,004% (n=72). Для получавших 500 мг метформина 3 раза в сутки среднее изменение уровня HbA_1с составило −0,8% как в общей (n=172), так и в отдельных группах (n=98 и n=74 соответственно). Среднее изменение концентрации глюкозы в плазме у получавших натеглинид (120 мг 3 раза в сутки) составило −0,727 ммоль/л (n=173), у получавших 500 мг метформина 3 раза в сутки −1,665 ммоль/л (n=174).

Относительно плацебо (изменение массы тела −0,4 кг, n=160) монотерапия натеглинидом ассоциировалась со значимым повышением средней массы тела (+0,9 кг, n=169), тогда как монотерапия метформином сопровождалась значимым снижением массы тела (−0,1 кг, n=169). В подгруппе пациентов, не получавших ранее гипогликемических средств, снижение среднего уровня HbA_1c и среднего уровня глюкозы в плазме натощак при лечении натеглинидом было сходным с таковыми при монотерапии метформином. В подгруппе пациентов, предварительно получавших другие гипогликемические средства (в основном глибурид), при монотерапии натеглинидом уровень HbA_1c незначительно возрастал относительно исходного уровня, тогда как в группе получавших монотерапию метформином уровень HbA_1c снижался.

Комбинированная терапия натеглинидом

Метформин

В другом рандомизированном двойном слепом 24-недельном сравнительном и плацебо-контролируемом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 рандомизированно получали натеглинид (120 мг 3 раза в сутки до еды), метформин (500 мг 3 раза в сутки) или плацебо. Исходный уровень HbA_1c был в пределах 8,3–8,4%. 57% пациентов ранее не получали пероральных гипогликемических средств. Пациентам, ранее получавшим гипогликемическую терапию, за 2 мес до рандомизации были отменены гипогликемические препараты. В результате, натеглинид в комбинации с метформином статистически значимо и в бóльшей степени снижал уровень HbA_1c и концентрацию глюкозы в плазме натощак по сравнению с монотерапией натеглинидом или метформином. Среднее изменение уровня HbA_1c в группе получавших комбинацию натеглинида и метформина −1,5% (n=162), в группе получавших только натеглинид −0,4% (n=160). Натеглинид, один или в комбинации с метформином, значимо снижал прандиальный подъем глюкозы по сравнению с плацебо или одним метформином. Концентрация глюкозы в плазме измерялась до еды и через 2 ч после еды.

В этом исследовании отмечался один эпизод тяжелой гипогликемии (концентрация глюкозы в плазме ≤1,998 ммоль/л) у пациента, получавшего комбинацию натеглинида и метформина. Также отмечалось четыре эпизода тяжелой гипогликемии у одного пациента, получавшего метформин. В третьей группе (получавших натеглинид) пациенты не отмечали эпизодов гипогликемии, потребовавшей посторонней помощи. По сравнению с плацебо, монотерапия натеглинидом ассоциировалась со статистически значимым увеличением веса. Для плацебо изменение массы тела составляло −0,4 кг (n=160), для получавших 120 мг натеглинида 3 раза в сутки перед едой +0,9 кг (n=169). При использовании комбинации натеглинида и метформина статистически значимых изменений массы тела не наблюдалось; показатель массы тела в среднем увеличивался на 0,2 кг (n=160).

В другом 24-недельном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании пациенты с сахарным диабетом типа 2 с уровнем HbA_1c ≥6,8 % после лечения метформином (в дозе ≥1500 мг/сут в течение ≥1 мес) в начале были переведены на 2000 мг метформина в сутки на четырехнедельный период, а затем рандомизированно получали натеглинид (60 или 120 мг 3 раза в сутки перед едой) или плацебо дополнительно к метформину. Лечение комбинацией натеглинида и метформина ассоциировалось со статистически бóльшим снижением уровня HbA_1c в сравнении с монотерапией метформином (−0,4 и 0,6% для комбинации метформина с натеглинидом 60 и 120 мг соответственно).

Глибурид

В 12-недельном исследовании пациентов с сахарным диабетом типа 2, недостаточно контролируемых при назначении 10 мг глибурида в сутки, добавление к лечению натеглинида (60 или 120 мг 3 раза в сутки перед едой) не вызвало никаких положительных эффектов.

Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность

Канцерогенность. Двухгодичные исследования на крысах линии Sprague-Dawley были выполнены с использованием пероральных доз натеглинида до 900 мг/кг/сут, что в 30 (для самцов крыс) и 40 (для самок крыс) раз превосходит AUC для человека при рекомендованной терапевтической дозе (120 мг 3 раза в сутки перед едой). Двухгодичные исследования на мышах линии B6C3F1 были проведены с пероральными дозами натеглинида до 400 мг/кг/сут, что в 10 (для самцов мышей) и 30 (для самок мышей) раз превосходит AUC для человека при рекомендованной терапевтической дозе натеглинида (120 мг 3 раза в сутки перед едой). Ни у крыс, ни у мышей не наблюдалось онкогенного ответа.

Мутагенность. Натеглинид не оказывал мутагенного эффекта in vitro в тесте Эймса, в тесте на клетках лимфомы мышей, в тесте на хромосомные аберрации на клетках легких китайского хомячка, или микроядерном тесте на мышах in vivo.

Влияние на фертильность. При назначении крысам натеглинида в дозе до 600 мг/кг (примерно в 16 раз превышающей терапевтическую дозу для человека при рекомендации 120 мг 3 раза в сутки перед едой) не отмечалось влияния на фертильность.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема непосредственно перед едой натеглинид быстро всасывается, C_max в плазме достигается в среднем в течение 1 ч. При назначении натеглинида больным сахарным диабетом типа 2 в дозах от 60 до 240 мг 3 раза в сутки в течение 1 недели отмечалась линейная зависимость как AUC, так и C_max от дозы. T_max у этих пациентов не зависело от дозы. Абсолютная биодоступность — примерно 73%. При приеме с пищей или после еды величина абсорбции натеглинида (AUC) оставалась неизмененной, но отмечалось замедление скорости всасывания, характеризующееся снижением C_max и удлинением T_max. При приеме натеглинида натощак профили концентрации в плазме характеризуются множественными пиками. Этот эффект не наблюдается при приеме натеглинида перед едой.

Распределение. По имеющимся данным, при в/в введении натеглинида объем распределения в равновесном состоянии у здорового человека составляет примерно 10 л. Натеглинид связывается на 98% с сывороточными белками, преимущественно с альбумином, в меньшей степени — с α₁-кислым гликопротеином. Величина связывания с белками плазмы не зависит от концентрации вещества в диапазоне концентраций от 0,1 до 10 мкг/мл.

Метаболизм. Перед выведением натеглинид метаболизируется с участием многофункциональной оксидазной системы. Основной путь метаболизма — гидроксилирование, следующее за связыванием с глюкуронидом. Основные метаболиты значительно слабее по гипогликемическому действию, чем натеглинид. Минорный метаболит — изопрен — по силе сходен с исходными составляющими натеглинида. По данным исследований in vitro, натеглинид в основном метаболизируется с участием цитохрома P450: изофермента CYP2C9 (70%) и CYP3A4 (30%).

Выведение. Натеглинид и его метаболиты быстро и полностью выводятся после перорального приема. В течение 6 ч примерно 75% принятой дозы натеглинида, меченного углеродом ¹⁴С, обнаруживается в моче. 83%  ¹⁴С-натеглинида выводится почками, 10% — через ЖКТ. Примерно 16% натеглинида, меченного ¹⁴С, определяется в моче в неизмененном виде. Во всех исследованиях у здоровых добровольцев и у больных сахарным диабетом типа 2 концентрация натеглинида в плазме быстро снижалась, среднее время T_1/2 составляло 1,5 ч. В соответствии с таким коротким периодом полувыведения не наблюдалось очевидной кумуляции натеглинида при многократном приеме в дозах до 240 мг 3 раза в сутки в течение 7 дней.

Особые группы пациентов

Гериатрия. Возраст не оказывал влияния на фармакокинетические свойства натеглинида. У пожилых пациентов не требуется изменения доз.

Пол. В фармакокинетике натеглинида не наблюдалось клинически значимой разницы между мужчинами и женщинами. Изменения дозы в зависимости от пола не требуется.

Раса. Результаты популяционного фармакокинетического анализа, в котором участвовали представители европеоидной, африканской и других этнических групп, показали, что расовая принадлежность оказывает минимальное воздействие на фармакокинетику натеглинида.

Почечная недостаточность. По сравнению со здоровыми людьми, больные сахарным диабетом типа 2 и со средней или тяжелой почечной недостаточностью (не находящиеся на диализе, Cl креатинина — 15–50 мл/мин) показали сходные параметры клиренса, AUC и С_max. У пациентов с сахарным диабетом типа 2 и почечной недостаточностью, находящихся на диализе, показали снижение общей лекарственной экспозиции. У пациентов, находящихся на гемодиализе, наблюдается снижение связывания с белками плазмы по сравнению со здоровыми добровольцами.

Печеночная недостаточность. Пик концентрации и AUC натеглинида у пациентов с легкой формой печеночной недостаточности, не страдающих сахарным диабетом, был на 30% выше по сравнению со здоровыми людьми. Натеглинид с осторожностью должен быть использован у людей с хроническими заболеваниями печени.

Натеглинид не оказывал тератогенного действия у крыс при дозах до 1000 мг/кг (примерно в 60 раз превышает терапевтическую дозу для человека при рекомендованной дозе 120 мг натеглинида 3 раза в сутки до еды). У кроликов отмечалось отрицательное воздействие на развитие эмбриона: возрастала частота агенезии желчного пузыря или «малого» желчного пузыря (в дозах от 500 мг/кг/сут, что примерно в 40 раз превышает терапевтическую дозу для человека при рекомендованной дозе 120 мг 3 раза в сутки перед едой).

Не следует применять натеглинид при беременности (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).

Влияние натеглинида на родовую деятельность и роды не установлено.

Категория действия на плод по FDA — C.

Исследования на крысах показали, что натеглинид выделяется с молоком. Соотношение AUC_{0–48 ч} между молоком и плазмой было примерно 1:4. Во время пери- и постнатального периода у потомства крыс, получавших натеглинид в дозе 1000 мг/кг/сут (примерно в 60 раз больше терапевтической дозы для человека при рекомендованной дозе натеглинида в 120 мг 3 раза в сутки перед едой), отмечалась низкая масса тела.

Нет данных об экскреции натеглинида с женским молоком. Натеглинид не рекомендован к назначению кормящим женщинам.

Натеглинид — пероральное гипогликемическое средство, используемое в лечении сахарного диабета типа 2. Белый порошок; свободно растворим в метиловом, этиловом спиртах и хлороформе; растворим в эфире, трудно растворим в ацетонитриле и октаноле, практически нерастворим в воде. Молекулярная масса 317,45.

По данным Physicians Desk Reference (2005), натеглинид показан в качестве монотерапии для снижения уровня глюкозы в крови у пациентов с сахарным диабетом типа 2 (инсулинонезависимый сахарный диабет), у которых для контроля уровня гликемии недостаточно диеты и физической нагрузки и которые не лечились длительно другими гипогликемическими средствами.

Натеглинид показан также для терапии в комбинации с метформином у пациентов с неадекватным контролем уровня гликемии на фоне метформина (замещать метформин натеглинидом не рекомендуется).

Натеглинид не оказывал тератогенного действия у крыс при дозах до 1000 мг/кг (примерно в 60 раз превышает терапевтическую дозу для человека при рекомендованной дозе 120 мг натеглинида 3 раза в сутки до еды). У кроликов отмечалось отрицательное воздействие на развитие эмбриона: возрастала частота агенезии желчного пузыря или «малого» желчного пузыря (в дозах от 500 мг/кг/сут, что примерно в 40 раз превышает терапевтическую дозу для человека при рекомендованной дозе 120 мг 3 раза в сутки перед едой).

Не следует применять натеглинид при беременности (адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось).

Влияние натеглинида на родовую деятельность и роды не установлено.

Категория действия на плод по FDA — C.

Исследования на крысах показали, что натеглинид выделяется с молоком. Соотношение AUC_{0–48 ч} между молоком и плазмой было примерно 1:4. Во время пери- и постнатального периода у потомства крыс, получавших натеглинид в дозе 1000 мг/кг/сут (примерно в 60 раз больше терапевтической дозы для человека при рекомендованной дозе натеглинида в 120 мг 3 раза в сутки перед едой), отмечалась низкая масса тела.

Нет данных об экскреции натеглинида с женским молоком. Натеглинид не рекомендован к назначению кормящим женщинам.

Детский возраст (безопасность и эффективность использования натеглинида в педиатрической практике не установлены), использование в гериатрии (не наблюдалось различий в безопасности и эффективности натеглинида у пациентов 65 лет и старше и пациентов моложе 65 лет; не исключается повышенная чувствительность некоторых пожилых пациентов к терапии натеглинидом), пациенты с умеренной или тяжелой патологией печени (применение у этой группы пациентов не исследовано).

Не следует переводить на лечение натеглинидом (или добавлять натеглинид к схеме лечения) пациентов с неадекватным контролем уровня гликемии на фоне глибурида или другого ЛС, повышающего секрецию инсулина.

Гиперчувствительность, сахарный диабет типа 1, диабетический кетоацидоз (в этом случае показано лечение инсулином).

В клинических исследованиях натеглинид получали 2400 пациентов с сахарным диабетом типа 2; из них примерно 1200 пациентов были пролечены 6 мес и дольше, 190 — 1 год и дольше.

Частота случаев возникновения побочных эффектов, отмеченных более чем в 2% случаев, у пациентов, получавших натеглинид (n=1441), по сравнению с плацебо (n=458). В скобках указан % пациентов группы плацебо:

Со стороны нервной системы и органов чувств: головокружение — 3,6% (2,2%).

Со стороны респираторной системы: инфекции верхних дыхательных путей — 10,5% (8,1%), бронхит — 2,7% (2,6%), кашель — 2,4% (2,2%).

Со стороны органов ЖКТ: диарея — 3,2% (3,1%).

Со стороны обмена веществ: гипогликемия — 2,4% (0,4%).

Со стороны опорно-двигательного аппарата: артропатия — 3,3% (2,2%), случайная травма — 2,9% (1,7%).

Прочие: боль в позвоночнике — 4,0% (3,7%), гриппоподобные симптомы — 3,6% (2,6%).

Лабораторные нарушения. Отмечался рост средней концентрации мочевой кислоты у пациентов, получавших монотерапию натеглинидом или комбинацию натеглинида с метформином, или монотерапию метформином, или монотерапию глибуридом. Сравнительная разница с плацебо составляла 0,017, 0,026, 0,017 и 0,011 ммоль/л соответственно. Клиническое значение этого явления неизвестно.

Гипогликемия встречалась относительно редко во всех схемах лечения в клинических исследованиях. Только у 0,3% пациентов натеглинид был отменен из-за гипогликемии. Симптомы со стороны ЖКТ, особенно диарея и тошнота, были не менее частыми у пациентов, получавших комбинацию натеглинида и метформина, чем у пациентов, получавших только метформин.

Исследования метаболизма in vitro показали, что натеглинид в основном метаболизируется с участием цитохрома Р450: изоферментов CYP2C9 (70%) и, в меньшей степени, CYP3A4 (30%). Натеглинид — мощный ингибитор изофермента CYP2C9 in vivo, что показано его возможностью ингибировать in vitro метаболизм толбутамида. Метаболические последствия ингибирования CYP3A4 не были выявлены в экспериментах in vitro.

Глибурид. В рандомизированных многодозовых перекрестных исследованиях пациентам с сахарным диабетом типа 2 назначался натеглинид 120 мг 3 раза в сутки перед едой на 1 день в комбинации с 10 мг глибурида. Не выявлено клинически явных изменений в фармакокинетике обоих веществ.

Метформин. При назначении пациентам с сахарным диабетом типа 2 натеглинида (120 мг) 3 раза в сутки перед едой в комбинации с метформином 500 мг 3 раза в сутки, не отмечалось клинически явных изменений в фармакокинетике обоих веществ.

Дигоксин. При назначении здоровым добровольцам натеглинида 120 мг 3 раза в сутки перед едой в сочетании с однократным приемом 1 мг дигоксина не отмечалось клинически явных изменений в фармакокинетике обоих веществ.

Варфарин. При назначении здоровым добровольцам 120 мг натеглинида 3 раза в сутки перед едой на 4 дня в комбинации с однократным приемом 30 мг варфарина на второй день не отмечалось изменений в фармакокинетике обоих веществ, ПВ также не менялось.

Диклофенак. Прием утром и в обед 120 мг натеглинида в комбинации с однократным приемом 75 мг диклофенака не приводил к значительным изменениям фармакокинетики обоих веществ у здоровых добровольцев.

Большая часть натеглинида (98%) прочно связывается с белками плазмы, преимущественно с альбуминами. In vitro исследования вытеснения с веществами, обладающими высокой степенью связывания, такими как фуросемид, пропранолол, каптоприл, никардипин, правастатин, глибурид, варфарин, фенитоин, ацетилсалициловая кислота, толбутамид и метформин, не показали влияния на объем связывания натеглинида с белками плазмы. Также натеглинид не оказывал влияния на связывание с белками плазмы пропранолола, глибурида, никардипина, фенитоина, ацетилсалициловой кислоты и толбутамида in vitro. Однако в клинических условиях возможны небольшие индивидуальные отклонения.

Некоторые лекарства, в т.ч. НПВС, салицилаты, ингибиторы МАО и неселективные бета-адреноблокаторы могут усилить гипогликемическое действие натеглинида и других гипогликемических средств.

Некоторые ЛС, включая тиазидные диуретики, кортикостероиды, аналоги тиреоидных гормонов, симпатомиметики, могут снизить гипогликемическое действие натеглинида и других пероральных гипогликемических средств. Когда эти ЛС назначаются или отменяются у пациента, получающего натеглинид, необходимо осуществлять контроль за уровнем гликемии.

Взаимодействие с пищей. Фармакокинетика натеглинида не зависит от состава пищи (содержание белков, жиров или углеродов). Однако C_max значительно снижается при приеме натеглинида за 10 мин до приема жидкой пищи. Натеглинид не оказывает каких-либо эффектов на пустой желудок у здоровых людей, как показал ацетаминофеновый тест.

Внутрь.

Гипогликемия. Все пероральные гипогликемические средства могут вызывать гипогликемию. Частота гипогликемии зависит от тяжести диабета, контроля уровня гликемии и других особенностей пациента. Пациенты пожилого и старческого возраста, пациенты с плохим питанием, пациенты с адреналовой или питуитарной недостаточностью наиболее подвержены гипогликемическому эффекту этой терапии. Риск гипогликемии может возрастать при сильных физических нагрузках, приеме алкоголя, при недостаточном поступлении калорий (длительном или случайном) или при комбинации с другими пероральными гипогликемическими средствами. Могут возникать трудности с выявлением гипогликемии у пациентов с автономной (висцеральной) нейропатией и/или при приеме бета-адреноблокаторов. Чтобы снизить риск гипогликемии натеглинид назначается до еды; пациент, пропускающий прием пищи, должен также пропустить очередной прием натеглинида.

Влияние на печень. Натеглинид должен использоваться с осторожностью у пациентов с умеренной или тяжелой патологией печени, поскольку его применение у таких пациентов не исследовано.

Потеря контроля гликемии. Преходящая потеря контроля уровня гликемии может наблюдаться при лихорадке, инфекциях, травме, хирургическом вмешательстве. В этих случаях вместо натеглинида необходима инсулинотерапия. Может наблюдаться вторичная недостаточность или снижение эффективности натеглинида через какой-то период времени.

Лабораторные тесты. Ответ на лечение должен периодически оцениваться величиной концентрации глюкозы и уровнем HbA_1c.

В клинических исследованиях у пациентов с сахарным диабетом типа 2 натеглинид назначался в возрастающих дозировках до 720 мг/сут в течение 7 дней. Не поступало сообщений о клинически значимых побочных эффектах. Не отмечалось случаев передозировки натеглинида в клинических исследованиях. Однако прием доз, превышающих рекомендованные, может приводить к чрезмерному глюкозоснижающему эффекту с развитием симптомов гипогликемии. Симптомы гипогликемии, не сопровождающейся потерей сознания и неврологическими нарушениями, купируются приемом глюкозы перорально, уменьшением дозы и/или приемом пищи. Тяжелые гипогликемические реакции с комой, судорогами или другими неврологическими симптомами должны купироваться в/в введением глюкозы. Поскольку натеглинид прочно связывается с белками, для удаления его из крови диализ неэффективен.

Информация для пациентов. Пациенты должны быть информированы о потенциальном риске использования и полезных эффектах натеглинида и альтернативных схемах лечения. Необходимо объяснить риск возникновения гипогликемии и ее лечение. Пациент должен быть проинструктирован, что принимать натеглинид необходимо за 1–30 мин до еды. Необходимо пропустить прием очередной дозы натеглинида, если пациент пропускает прием пищи, что позволяет снизить риск гипогликемии. Необходимо обговорить с пациентом взаимодействие лекарств. Пациент должен быть проинформирован о возможном взаимодействии натеглинида с другими лекарствами.