Олодатерол + Тиотропия бромид (Olodaterol + Tiotropium bromide)

Фармакодинамика

Олодатерол — бета₂-адреномиметик длительного действия — и тиотропия бромид — м-холиноблокатор — обеспечивают взаимодополняющую бронходилатацию в результате различного механизма действия активных веществ и различной локализации целевых рецепторов в легких.

Олодатерол обладает высоким сродством и селективностью к бета₂-адренорецепторам. Активация бета₂-адренорецепторов в дыхательных путях приводит к стимуляции внутриклеточной аденилатциклазы, которая участвует в синтезе цАМФ. Повышение уровня цАМФ вызывает бронходилатацию, расслабляя гладкомышечные клетки дыхательных путей. Олодатерол является селективным агонистом бета₂-адренорецепторов длительного действия с быстрым началом действия и длительным (не менее 24 ч) сохранением эффекта. Бета₂-адренорецепторы присутствуют не только в гладкомышечных клетках, но и во многих других клетках, в т.ч. эпителиальных и эндотелиальных клетках легких и сердца. Точная функция бета₂-рецепторов в сердце до конца не изучена, но их присутствие указывает на возможность влияний на сердце даже высокоселективных бета₂-адренергических агонистов.

Тиотропия бромид — антагонист мускариновых рецепторов длительного действия, в клинической практике часто называемый м-холиноблокирующим средством. Обладает одинаковым сродством к м₁–м₅-подтипам мускариновых рецепторов. Результатом ингибирования м₃-рецепторов в дыхательных путях является расслабление гладкой мускулатуры. Бронходилатирующий эффект зависит от дозы и сохраняется в течение не менее 24 ч. Значительная продолжительность действия связана, вероятно, с очень медленной диссоциацией тиотропия бромида от м₃-рецепторов: период полудиссоциации существенно более длительный, чем у ипратропия бромида. При ингаляционном способе введения тиотропия бромид, как N-четвертичное производное аммония, оказывает местный избирательный эффект (на бронхи), при этом в терапевтических дозах не вызывая системных м-холиноблокирующих побочных эффектов. Диссоциация от м₂-рецепторов происходит быстрее, чем от м₃-рецепторов, что свидетельствует о преобладании селективности в отношении м₃-подтипа рецепторов над м₂-рецепторами. Высокое сродство к рецепторам и медленная диссоциация тиотропия бромида из связи с рецепторами обусловливают выраженный и продолжительный бронходилатирующий эффект у пациентов с ХОБЛ.

Бронходилатация, развивающаяся после ингаляции тиотропия бромида, обусловлена, в первую очередь, местным действием (на дыхательные пути), а не системным.

В ходе клинических исследований установлено, что комбинация олодатерол + тиотропия бромид, применявшаяся 1 раз в день утром, приводила к быстрому (в течение 5 мин после первой дозы) улучшению функции легких. Эффект комбинации олодатерол + тиотропия бромид превосходил эффект тиотропия бромида в дозе 5 мкг и олодатерола в дозе 5 мкг, применявшихся в качестве монотерапии (объем форсированного выдоха за 1-ю секунду (ОФВ1) увеличивался при приеме комбинации олодатерол + тиотропия бромид на 0,137 л; при приеме только тиотропия бромида — на 0,058 л и при приеме только олодатерола — на 0,125 л).

При применении комбинации олодатерол + тиотропия бромид, по сравнению с применением тиотропия бромида и олодатерола в качестве монотерапии, достигался более значительный бронходилатирующий эффект, а также увеличивалась пиковая объемная скорость выдоха в утренние и вечерние часы.

Применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид приводило к снижению риска обострений ХОБЛ по сравнению с плацебо.

Комбинация олодатерол + тиотропия бромид значительно улучшала емкость вдоха по сравнению с тиотропия бромидом, олодатеролом или плацебо, применявшимися в виде монотерапии.

Комбинация олодатерол + тиотропия бромид по сравнению с плацебо значительно улучшала время переносимости физической нагрузки.

Фармакокинетика

Фармакокинетика комбинации олодатерол + тиотропия бромид эквивалентна фармакокинетике отдельно применяемых олодатерола и тиотропия бромида.

Олодатеролу и тиотропия бромиду свойственна линейная фармакокинетика.

Устойчивое состояние фармакокинетики олодатерола достигалось через 8 дней при применении 1 раз в день, а степень воздействия увеличивалась по сравнению с применением однократной дозы в 1,8 раза. Устойчивое состояние фармакокинетики тиотропия бромида при применении 1 раз в день достигалось через 7 дней.

Всасывание. Олодатерол быстро всасывается, после ингаляции комбинации олодатерол + тиотропия бромид C_max олодатерола обычно достигается в течение 10–20 мин. У здоровых добровольцев после ингаляции комбинации олодатерол + тиотропия бромид абсолютная биодоступность олодатерола составляла около 30%, тогда как абсолютная биодоступность олодатерола после приема внутрь в виде раствора была <1%.

Таким образом, системное воздействие олодатерола после ингаляционного применения в основном реализуется путем всасывания в легких, а вклад проглатываемой части дозы в системное воздействие незначителен.

После ингаляции раствора тиотропия бромида в системный кровоток поступает около 33% от величины ингаляционной дозы. Абсолютная биодоступность при приеме внутрь составляет 2–3%. C_max наблюдается через 5–7 мин после ингаляции.

Распределение. Связывание олодатерола с белками плазмы составляет примерно 60%, V_d — 1100 л.

Связывание тиотропия бромида с белками плазмы составляет 72%, V_d — 32 л/кг. Доклинические исследования показали, что тиотропия бромид не проникает через ГЭБ.

Биотрансформация. Олодатерол в значительной степени метаболизируется путем непосредственной глюкуронизации и О-деметилирования с последующей конъюгацией. Из шести идентифицированных метаболитов с бета₂-рецепторами связывается только одно неконъюгированное деметилированное производное (SOM 1522), однако этот метаболит не обнаруживается в плазме после длительного ингаляционного применения в рекомендуемой терапевтической дозе или в дозах, превышающих терапевтическую в 4 раза. В О-деметилировании олодатерола участвует цитохром Р450 (изоферменты CYP2C9, CYP2C8 и в незначительной степени CYP3A4). В образовании глюкуронидов олодатерола участвуют изоформы уридиндифосфатгликозилтрансферазы UGT2B7; UGT1A1, 1А7 и 1А9.

Степень биотрансформации тиотропия бромида незначительна. Это подтверждается тем, что после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам 74% выводится почками в неизмененном виде. Тиотропия бромид является эфиром, который расщепляется на этанол-N-метилскопин и дитиенилгликолиевую кислоту; эти соединения не связываются с мускариновыми рецепторами.

В исследованиях in vitro показано, что некоторая часть препарата (<20% дозы после в/в введения) метаболизируется путем окисления цитохромом Р450 (CYP2D6 и 3А4) с последующей конъюгацией с глутатионом и образованием различных метаболитов.

Выведение. Общий клиренс олодатерола у здоровых добровольцев составляет 872 мл/мин, а почечный клиренс — 173 мл/мин. Конечный T_1/2 после в/в применения олодатерола составляет 22 ч, тогда как конечный T_1/2 после ингаляционного применения — примерно 45 ч. Из этого следует, что в последнем случае выведение в большей степени зависит от всасывания.

Общая меченная изотопом доза олодатерола, выделявшаяся через почки (включая исходное соединение и все метаболиты), составляла после в/в введения 38%, после приема внутрь — 9%. Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через почки, неизмененного олодатерола составляла после в/в введения 19% . Общая меченная изотопом доза, выделявшаяся через кишечник, составляла после в/в введения 53%, после приема внутрь — 84%.

Более 90% дозы олодатерола выводилось после в/в введения в течение 5 дней и после приема внутрь — в течение 6 дней. После ингаляционного применения экскреция неизмененного олодатерола почками на протяжении интервала дозирования составляла у здоровых добровольцев в период устойчивого состояния фармакокинетики 5–7% от величины дозы.

Тиотропия бромид после в/в введения в основном выводится почками в неизмененном виде (74%). Общий клиренс после в/в введения тиотропия бромида молодым здоровым добровольцам составляет 880 мл/мин. После ингаляции раствора у пациентов с ХОБЛ почечная экскреция составляет 18,6% (0,93 мкг), оставшаяся неабсорбировавшаяся часть выводится через кишечник. Почечный клиренс тиотропия бромида превышает клиренс креатинина, что свидетельствует о его канальцевой секреции. Терминальный T_1/2 тиотропия бромида после ингаляции составляет от 27 до 45 ч.

Фармакокинетика у пациентов пожилого возраста. Клинические исследования показали, что, несмотря на влияние возраста, пола и массы тела на системное воздействие олодатерола, коррекция дозы не требуется.

В пожилом возрасте отмечается снижение почечного клиренса тиотропия (347 мл/мин у пациентов с ХОБЛ в возрасте до 65 лет и 275 мл/мин у пациентов с ХОБЛ старше 65 лет). Однако эго не приводило к увеличению значения AUC_0–6,ss и C_max,ss.

Раса. Сравнение фармакокинетических данных, полученных в клинических исследованиях олодатерола, выявило тенденцию к более высокому системному воздействию олодатерола у пациентов из Японии и других пациентов азиатской расы по сравнению с пациентами европеоидной расы. В клинических исследованиях олодатерола, применявшегося в дозах, которые превышали рекомендуемую терапевтическую в 2 раза, у пациентов европеоидной и азиатской расы каких-либо опасений в отношении безопасности установлено не было.

Пациенты с нарушениями функции почек. У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <30 мл/мин) системное воздействие олодатерола увеличивалось в среднем в 1,4 раза. Такое повышение воздействия не вызывает опасений в отношении безопасности, учитывая опыт, полученный в ходе применения олодатерола в клинических исследованиях.

После ингаляционного применения тиотропия бромида 1 раз в день в период устойчивого состояния фармакокинетики у пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью легкой степени тяжести (Cl креатинина 50–80 мл/мин) отмечалось небольшое увеличение AUC_0–6,ss на 1,8–30% и C_max,ss по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек (Cl креатинина >80 мл/мин). У пациентов с ХОБЛ и почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин) в/в применение тиотропия бромида приводило к двукратному увеличению общего воздействия тиотропия бромида (значение AUC_0–4 увеличивалось на 82%, а величина С_max — на 52%) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Аналогичное повышение концентрации в плазме отмечалось и после ингаляции сухого порошка.

Пациенты с нарушениями функции печени. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести системное воздействие олодатерола не изменялось. Системное воздействие олодатерола у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени тяжести не изучалось.

Предполагается, что печеночная недостаточность не оказывает значительное влияние на фармакокинетику тиотропия бромида, т.к. тиотропия бромид преимущественно выводится почками и с помощью неферментативного расщепления эфирной связи с образованием производных, которые не обладают фармакологической активностью.

Клинических данных о влиянии комбинации олодатерол + тиотропия бромид на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические, установлены влияния, типичные для бета₂-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не должна применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинические данные о применении комбинации олодатерол + тиотропия бромид у женщин, кормящих грудью, отсутствуют. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не должна применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка.

На период применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид необходимо прекратить кормление грудью.

Комбинированное бронхолитическое средство для ингаляционного применения.

Комбинация олодатерол + тиотропия бромид, применяемая 1 раз в сутки, показана для длительной поддерживающей терапии пациентам с хронической обструктивной болезнью легких, хроническим бронхитом и эмфиземой легких для уменьшения обструкции дыхательных путей и сопутствующей одышки, уменьшения частоты обострений, улучшения переносимости физических нагрузок и качества жизни.

Клинических данных о влиянии комбинации олодатерол + тиотропия бромид на беременность нет. В доклинических исследованиях при использовании высоких доз олодатерола, в несколько раз превышавших терапевтические, установлены влияния, типичные для бета₂-адреномиметиков. Следует учитывать ингибирующее влияние олодатерола на сократительную способность матки. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не должна применяться у беременных женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для плода.

Клинические данные о применении комбинации олодатерол + тиотропия бромид у женщин, кормящих грудью, отсутствуют. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не должна применяться у кормящих грудью женщин, если только потенциальная польза для матери не превышает потенциальный риск для ребенка.

На период применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид необходимо прекратить кормление грудью.

Остроугольная глаукома, гиперплазия предстательной железы и обструкция шейки мочевого пузыря; сердечно-сосудистые заболевания, в т.ч. коронарная недостаточность, нарушения сердечного ритма, удлинение интервала QT, гипертрофическая обструктивная кардиомиопатия, артериальная гипертензия, тиреотоксикоз, судороги; наличие в анамнезе таких заболеваний, как инфаркт миокарда или госпитализация по поводу сердечной недостаточности (в течение предшествующего года), жизнеугрожающая аритмия, пароксизмальная тахикардия с ЧСС >100; необычные реакции на симпатомиметические амины.

Гиперчувствительность к олодатеролу и тиотропия бромиду, предшествующая гиперчувствительность к атропину или его производным (например ипратропия бромид и окситропия бромид), детский возраст до 18 лет (ввиду отсутствия данных по эффективности и безопасности).

Побочные реакции были выявлены на основании данных, полученных при проведении клинических исследований комбинации олодатерол + тиотропия бромид.

Инфекции и инвазии: назофарингит.

Со стороны обмена веществ и питания: дегидратация.

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: повышение ВГД, глаукома, нечеткое зрение.

Со стороны ССС: мерцательная аритмия, ощущение сердцебиения, тахикардия, суправентрикулярная тахикардия, повышение АД.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель, носовое кровотечение, фарингит, дисфония, бронхоспазм, ларингит, синусит.

Со стороны ЖКТ: незначительная сухость во рту, запор, кандидоз полости рта, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс, гингивит, глоссит, стоматит, кишечная непроходимость, включая паралитическую кишечную непроходимость.

Со стороны кожных покровов: кожные инфекции и язвы на коже, сухость кожи.

Аллергические реакции: сыпь, зуд, ангионевротический отек, крапивница, гиперчувствительность, включая реакции немедленного типа.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, припухлость в области суставов, боль в спине (данное побочное действие отнесено к лекарственной форме, а не к компонентам комбинации).

Со стороны почек и мочевыделительной системы: дизурия, задержка мочи (чаще у мужчин с наличием предрасполагающих факторов), инфекция мочевыводящих путей.

Многие из перечисленных нежелательных эффектов обусловлены антихолинергическим действием тиотропия бромида или бета₂-адреномиметическим действием олодатерола. Поэтому следует принимать во внимание возможность возникновения нежелательных эффектов, характерных для всего класса бета-адреномиметиков, таких как аритмия, ишемия миокарда, стенокардия, гипотензия, тремор, головная боль, нервозность, тошнота, мышечные спазмы, усталость, недомогание, гипокалиемия, гипергликемия и метаболический ацидоз.

Агонисты бета₂-адренорецепторов длительного действия, такие как олодатерол, — один из активных компонентов комбинации олодатерол + тиотропия бромид — увеличивают риск несчастных случаев со смертельным исходом, связанных с астмой. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не показана для лечения астмы (см. «Меры предосторожности»).

Следующие побочные реакции обсуждены более подробно в других разделах данного описания:

- реакции гиперчувствительности немедленного типа (см. «Меры предосторожности»);

- парадоксальный бронхоспазм (см. «Меры предосторожности»);

- ухудшение зрительных функций при закрытоугольной глаукоме (см. «Меры предосторожности»);

- усиление задержки мочи (см. «Меры предосторожности»).

Результаты клинических испытаний при ХОБЛ

Так как клинические испытания проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдавшихся в этих исследованиях, может не совпадать с полученной в других исследованиях и наблюдаемой в клинической практике.

Клиническая программа для комбинации олодатерол + тиотропия бромид включала 7151 пациента с ХОБЛ в двух 52-недельных испытаниях с активным контролем, одном 12-недельном плацебо-контролируемом испытании, трех 6-недельных плацебо-контролируемых перекрестных испытаниях и четырех дополнительных испытаниях с более короткой продолжительностью. В общей сложности 1988 пациентов получали как минимум 1 дозу комбинации олодатерол + тиотропия бромид. Побочные реакции, наблюдавшиеся в исследованиях продолжительностью менее или равно 12 нед, согласовывались с наблюдавшимися в 52-недельных испытаниях, в которых формировалась первичная база данных безопасности.

Первичная база данных безопасности состояла из пула данных, полученных в ходе двух 52-недельных двойных слепых подтверждающих испытаний с активных контролем и параллельными группами. В этих испытаниях участвовали 4162 взрослых пациента с ХОБЛ (72,9% мужчины и 27,1% женщины) в возрасте 40 лет и старше. Из них 1029 пациентов получали комбинацию олодатерол + тиотропия бромид 1 раз в день. Эта группа состояла в основном из представителей европеоидной расы (71,1%) со средним возрастом 63,8 года и средним расчетным исходным уровнем ОФВ1 43,2%. В данных двух исследованиях в качестве активного контроля применяли 5 мкг тиотропия бромида и 5 мкг олодатерола, плацебо не использовалось.

В указанных выше двух клинических испытаниях побочные реакции наблюдались у 74% пациентов, получавших комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, по сравнению с 76,6 и 73,3% в группах пациентов, получавших 5 мкг олодатерола и 5 мкг тиотропия бромида соответственно. Доля пациентов, прекративших лечение из-за побочных реакций, составила 7,4% в группе получавших комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, по сравнению с 9,9 и 9% для групп пациентов, получавших 5 мкг олодатерола и 5 мкг тиотропия бромида. Чаще всего причиной отказа от лечения было обострение ХОБЛ.

Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были обострение ХОБЛ и пневмония.

Ниже приведены объединенные данные по числу и частоте побочных реакций, которые возникали у >3% пациентов с ХОБЛ в возрасте 40 лет и больше (и чаще чем в любой из групп сравнения с применением тиотропия бромида и/или олодатерола) в двух 52-недельных двойных слепых подтверждающих испытаниях с активных контролем и параллельными группами. Первая группа цифр — данные для группы, получавшей комбинацию олодатерол + тиотропия бромид 1 раз в день (N=1029, в скобках в процентах), вторая — для контрольной группы, получавшей тиотропия бромид в дозе 5 мкг 1 раз в день (N=1033, в скобках в процентах) и третья — для контрольной группы, получавшей олодатерол в дозе 5 мкг 1 раз в день (N=1038, в скобках в процентах).

Инфекции и инвазии: назофарингит 128 (12,4%); 121 (11,7%) и 131 (12,6%).

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: кашель 40 (3,9%); 45 (4,4%) и 31 (3%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине 37 (3,6%); 19 (1,8%) и 35 (3,4%).

Другие побочные лекарственные реакции у пациентов, получавших комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, которые возникали с частотой равно или менее 3% в ходе клинических исследований, перечислены ниже.

Со стороны обмена веществ и питания: дегидратация.

Со стороны нервной системы: головокружение, бессонница.

Со стороны органа зрения: глаукома, повышение ВГД, нечеткое зрение.

Со стороны ССС: атриальная фибрилляция, сильное сердцебиение, суправентрикулярная тахикардия, тахикардия, гипертензия.

Со стороны органов дыхания, грудной клетки и средостения: носовое кровотечение, фарингит, дисфония, бронхоспазм, ларингит, синусит.

Со стороны ЖКТ: сухость во рту, запор, орофарингеальный кандидоз, дисфагия, ГЭРБ, гингивит, глоссит, стоматит, непроходимость кишечника, включая паралитический илеус.

Со стороны кожи подкожной ткани: сыпь, зуд, ангионевротический отек, крапивница, инфекция кожи, кожные изъязвления, сухость кожи, реакции гиперчувствительности (включая реакции немедленного типа).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия, припухлость суставов.

Со стороны почек и мочевой системы: задержка мочи, дизурия, инфекция мочевого тракта.

Хотя специальных исследований лекарственных взаимодействий не проводилось, тиотропия бромид применялся совместно с другими ЛС для лечения ХОБЛ, включая метилксантины, стероиды для приема внутрь и ингаляционного применения, при этом клинических признаков лекарственных взаимодействий не отмечалось.

Длительное совместное применение тиотропия бромида с другими м-холиноблокаторами не изучалось. Поэтому долгосрочное совместное применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид с другими м-холиноблокирующими ЛС не рекомендуется.

Одновременное применение других адренергических ЛС может усиливать нежелательные эффекты комбинации олодатерол + тиотропия бромид.

Одновременное применение ксантиновых производных, стероидов или диуретиков (не относящихся к группе калийсберегающих) может усиливать гипокалиемический эффект адреномиметиков.

Бета-адреноблокаторы могут ослаблять эффект олодатерола или противодействовать этому эффекту. В этом случае предпочтительно применение бета₁-адреноблокаторов, хотя и они должны применяться с осторожностью.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты или другие ЛС, способные удлинять интервал QTc, могут усиливать действие комбинации олодатерол + тиотропия бромид на ССС.

Совместное применение олодатерола с кетоконазолом приводило к увеличению системного воздействия олодатерола в 1,7 раза, что не влияло на безопасность. Изменение дозы не требуется.

Адренергические ЛС. Следует соблюдать осторожность при дополнительном назначении адренергических ЛС с любым путем введения, т.к. возможно усиление симпатомиметического действия олодатерола — одного из компонентов комбинации олодатерол + тиотропия бромид (см. «Меры предосторожности»).

Симпатомиметики, производные ксантина, стероиды или диуретики. Тиотропия бромид применялся совместно с симпатомиметиками (бета-агонисты) короткого и длительного действия, бронходилататорами, метилксантинами и пероральными или ингаляционными стероидами без усиления побочных реакций. Совместное применение производных ксантина, стероидов или диуретиков может усилить любое гипокалиемическое действие олодатерола (см. «Меры предосторожности»).

Некалийсберегающие диуретики. Бета-агонисты могут сильно ухудшить изменения ЭКГ и/или гипокалиемию, возникшие в результате приема некалийсберегающих диуретиков (такие как петлевые или тиазидные диуретики), особенно когда превышается рекомендуемая доза бета-агониста. Клиническая значимость этих эффектов неизвестна, тем не менее следует соблюдать осторожность при совместном применении комбинации олодатерол + тиотропия бромид с некалийсберегающими диуретиками.

Ингибиторы МАО, трициклические антидепрессанты, ЛС, удлиняющие интервал QTc. С особой осторожностью следует применять комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, а также другие ЛС, содержащие бета₂-агонисты, у пациентов, получающих ингибиторы МАО или трициклические антидепрессанты, или другие ЛС с известной способностью удлинять интервал QTc, т.к. эти ЛС могут усилить действие адреномиметиков на ССС. ЛС с известной способностью удлинять интервал QTc могут ассоциироваться с повышенным риском развития желудочковых аритмий.

Бета-адреноблокаторы. Антагонисты бета-адренергических рецепторов (бета-адреноблокаторы) и олодатерол — компонент комбинации олодатерол + тиотропия бромид — при совместном применении могут взаимно отрицательно влиять на действие каждого из этих ЛС. Бета-адреноблокаторы не только блокируют эффекты бета-агонистов, но могут также вызвать тяжелый бронхоспазм у пациентов с ХОБЛ. В связи с этим пациенты с ХОБЛ, как правило, не должны получать лечение бета-адреноблокаторами. Тем не менее при определенных условиях (например профилактика после инфаркта миокарда) у бета-адреноблокаторов нет приемлемой альтернативы для применения у пациентов с ХОБЛ. В таких случаях следует применять кардиоселективные бета-адреноблокаторы, хотя и они должны назначаться с осторожностью.

Антихолинергические ЛС. Существует возможность аддитивного взаимодействия с совместно применяемыми антихолинергическими ЛС. В связи с этим следует избегать совместного применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид с другими ЛС, содержащими антихолинергический компонент, т.к. это может привести к усилению антихолинергических побочных эффектов (см. «Меры предосторожности»).

Ингибиторы цитохрома P450 и транспортного белка P-gp. В исследовании лекарственного взаимодействия с применением кетоконазола, сильного ингибитора CYP и P-gp, наблюдалось 1,7-кратное повышение C_max и AUC олодатерола. Олодатерол оценивался в клинических испытаниях продолжительностью до 1 года в дозах, превышающих рекомендуемую терапевтическую в 2 раза. Коррекция дозы комбинации олодатерол + тиотропия бромид не требуется.

Ингаляционно.

Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не должна использоваться при бронхиальной астме. Эффективность и безопасность комбинации олодатерол + тиотропия бромид при бронхиальной астме не изучались.

Острый бронхоспазм. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не показана для лечения острых эпизодов бронхоспазма, т.е. в качестве средства скорой помощи.

Гиперчувствительность. После применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид возможно развитие реакций гиперчувствительности немедленного типа.

Парадоксальный бронхоспазм. Применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид, как и других ингаляционных ЛС, может привести к парадоксальному бронхоспазму, иногда угрожающему жизни. В случае развития парадоксального бронхоспазма применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид должно быть немедленно прекращено и назначена альтернативная терапия.

Пациенты с нарушениями функции почек. Так как тиотропия бромид выводится преимущественно почками, пациенты с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени тяжести (Cl креатинина <50 мл/мин), применяющие комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, должны находиться под тщательным наблюдением врача.

Нарушения со стороны органа зрения. Пациенты должны быть ознакомлены с правильным применением комбинации олодатерол + тиотропия бромид. Не следует допускать попадания раствора или аэрозоля в глаза. Боль или дискомфорт в глазах, нечеткое зрение, зрительные ореолы вокруг источников света в сочетании с покраснением глаз, вызванным отеком конъюнктивы и роговицы, могут быть симптомами острой закрытоугольной глаукомы. При развитии любой комбинации этих симптомов следует немедленно обратиться к специалисту. Глазные капли, обладающие миотическим действием, не считаются эффективным лечением.

Сердечно-сосудистые эффекты. Олодатерол, как и другие бета₂-адреномиметики, может оказывать клинически существенное влияние на ССС у некоторых пациентов (учащение пульса, повышение АД и/или появление соответствующих симптомов). В случае возникновения таких симптомов может потребоваться прекращение лечения. Кроме того, сообщалось, что бета₂-адреномиметики приводили к таким изменениям ЭКГ, как уплощение зубца Т и депрессия сегмента ST, хотя клиническое значение этих изменений неизвестно.

Гипокалиемия. Бета₂-адреномиметики у некоторых пациентов могут приводить к развитию гипокалиемии, создающей предпосылки для возникновения нежелательных влияний на ССС. Снижение концентрации калия в сыворотке крови обычно кратковременно и не требует его восполнения. У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может усиливаться из-за гипоксии и сопутствующего лечения и увеличивать риск развития аритмий.

Гипергликемия. Ингаляционное применение больших доз бета₂-адреномиметиков может привести к увеличению концентрации глюкозы в плазме крови.

Комбинацию олодатерол + тиотропия бромид не следует применять в сочетании с каким-либо другим ЛС, содержащим бета₂-адреномиметики длительного действия.

Пациентов, часто применяющих ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия (например 4 раза в день), необходимо проинструктировать о том, что эти препараты используются только для облегчения острых симптомов бронхоспазма.

Комбинация олодатерол + тиотропия бромид предназначена для поддерживающего лечения больных ХОБЛ. В связи с тем, что в общей популяции ХОБЛ существенно преобладают больные в возрасте старше 40 лет, при назначении данной комбинации пациентам моложе 40 лет требуется спирометрическое подтверждение диагноза ХОБЛ.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Исследования по изучению влияния на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводились. Следует соблюдать осторожность при выполнении данных видов деятельности, т.к. возможно развитие головокружения или нечеткости зрения.

Риск смерти, связанный с астмой. Данные, полученные в крупных плацебо-контролируемых исследованиях с участием пациентов с астмой, свидетельствовали о том, что бета₂-адреномиметики могут увеличить риск смерти, связанной с астмой. Отсутствуют данные, позволяющие установить, влияют ли бета₂-адреномиметики длительного действия на увеличение уровня смертности у пациентов с ХОБЛ.

В 28-недельном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном в США, при сравнении безопасности применения другого бета₂-адреномиметика длительного действия (салметерол) с плацебо при добавлении каждого из них к стандартной противоастматической терапии показано увеличение уровня смертности у пациентов, получавших салметерол. Повышенный риск смерти, связанной с астмой, рассматривается как классический эффект бета₂-адреномиметиков длительного действия, включая олодатерол — один из активных компонентов комбинации олодатерол + тиотропия бромид. Исследования, достаточные для установления зависимости увеличения уровня смертности, связанной с астмой, у пациентов, получавших комбинацию олодатерол + тиотропия бромид, не проводились. Эффективность и безопасность применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид у пациентов с астмой не установлены. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не показана для лечения астмы.

Обострение заболевания и острые эпизоды. Лечение комбинацией олодатерол + тиотропия бромид не следует начинать у пациентов с обострением ХОБЛ, которое может быть жизнеугрожающим состоянием. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не изучалась у пациентов с обострением ХОБЛ. Применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид в таком состоянии неуместно.

Комбинация олодатерол + тиотропия бромид не должна применяться для облегчения острых симптомов, т.е. в виде неотложной терапии для лечения острых эпизодов бронхоспазма. Применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид для облегчения острых симптомов не изучалось, и повышенные дозы этой комбинации для таких целей не должны быть использованы. Острые симптомы следует лечить применением ингаляционных бета₂-адреномиметиков короткого действия.

Перед началом лечения комбинацией олодатерол + тиотропия бромид пациенты, ранее применявшие ингаляционные бета₂-адреномиметики короткого действия на регулярной основе (например 4 раза в день), должны быть предупреждены о необходимости отказа от регулярного применения этих ЛС и использования их только для симптоматического облегчения острых респираторных симптомов. При назначении комбинации олодатерол + тиотропия бромид лечащий врач должен также прописать ингаляционный бета₂-адреномиметик короткого действия и проинструктировать пациента, как он должен пользоваться ЛС. Увеличение дозы ингаляционного бета₂-адреномиметика короткого действия является признаком обострения заболевания, требующим незамедлительного медицинского вмешательства.

Обострение ХОБЛ может быть острым в течение нескольких часов или хроническим на протяжении нескольких дней или дольше. Признаками обострения заболевания являются отсутствие контроля за симптомами бронхоконстрикции при применении комбинации олодатерол + тиотропия бромид, снижение эффективности ингаляций бета₂-адреномиметика короткого действия или необходимость в более частом применении бета₂-адреномиметика короткого действия, чем обычно. В таких случаях следует незамедлительно переоценить состояние пациента и пересмотреть тактику лечения ХОБЛ. Увеличение дневной дозы комбинации олодатерол + тиотропия бромид выше рекомендованной в такой ситуации недопустимо.

Чрезмерное применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид и применение совместно с другими бета₂-адреномиметиками длительного действия. Комбинация олодатерол + тиотропия бромид, как и другие ингаляционные ЛС, содержащие бета₂-адреномиметики, не должна применяться чаще, чем рекомендуется, в дозе, превышающей рекомендуемую или в сочетании с другими ЛС, содержащими бета₂-адреномиметики длительного действия, т.к. это может привести к передозировке. Имеются данные о клинически значимых сердечно-сосудистых эффектах и смертельных случаях, связанных с чрезмерным применением ингаляционных симпатомиметических ЛС.

Реакции гиперчувствительности немедленного типа. После применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид могут развиться реакции гиперчувствительности немедленного типа, такие как крапивница, ангионевротический отек (включая набухание губ, языка, гортани), сыпь, бронхоспазм, анафилаксия или зуд. При возникновении подобных реакций следует немедленно прекратить терапию комбинацией олодатерол + тиотропия бромид и рассмотреть альтернативные методы лечения. Пациенты с известной историей гиперчувствительности к атропину и его производным, при назначении тиотропия бромида, структурно близкого атропину, должны тщательно наблюдаться при применении комбинации олодатерол + тиотропия бромид на предмет возникновения подобных реакций гиперчувствительности.

Парадоксальный бронхоспазм. Как и другие ингаляционные ЛС, комбинация олодатерол + тиотропия бромид может вызвать парадоксальный бронхоспазм, в т.ч. угрожающий жизни. При возникновении парадоксального бронхоспазма применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид следует немедленно остановить и назначить альтернативную терапию.

Сердечно-сосудистые эффекты. Олодатерол, подобно другим бета₂-адреномиметикам, может служить причиной клинически значимых сердечно-сосудистых эффектов у некоторых пациентов, проявляющихся увеличением частоты пульса, сАД или дАД и/или появлением соответствующих симптомов. При появлении таких эффектов применение комбинации олодатерол + тиотропия бромид должно быть приостановлено. Кроме того, известно, что бета-адреномиметики вызывают изменения ЭКГ, такие как уплощение зубца T, пролонгация интервала QTc и депрессия сегмента ST. Клиническая значимость этих наблюдений неизвестна. Бета₂-адреномиметики длительного действия следует применять с осторожностью у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями, в особенности при сердечной недостаточности, сердечной аритмии, гипертрофической обструктивной кардиомиопатии и гипертензии.

Сопутствующие заболевания. Олодатерол, как и другие симпатомиметические амины, следует применять с осторожностью у пациентов с судорожными расстройствами или тиреотоксикозом, известным или предполагаемым удлинением интервала QT и необычным ответом на лечение симпатомиметическими аминами. Имеются сведения, что в/в введение албутерола — родственного бета₂-адреномиметика — приводило к обострению существующего сахарного диабета и кетоацидозу.

Ухудшение зрительных функций при закрытоугольной глаукоме. Комбинацию олодатерол + тиотропия бромид следует применять с осторожностью у пациентов с закрытоугольной глаукомой. Лечащий врач и пациент должны принимать во внимание признаки и симптомы острой закрытоугольной глаукомы (например боль и дискомфорт в глазу, затуманенное зрение, зрительные ореолы или цветные изображения в сочетании с покраснением глаз, вызванным гиперемией конъюнктивы и отеком роговицы). Следует инструктировать пациента о необходимости немедленной консультации врача при развитии любого из таких признаков или симптомов.

Ухудшение состояния, связанного с задержкой мочи. Комбинацию олодатерол + тиотропия бромид следует применять с осторожностью у пациентов с задержкой мочи. Лечащий врач и пациент должны принимать во внимание признаки и симптомы гиперплазии предстательной железы и обструкции шейки мочевого пузыря (например трудности мочеиспускания, болезненное мочеиспускание), в особенности у пациентов с гиперплазией предстательной железы и обструкцией шейки мочевого пузыря. Следует инструктировать пациента о необходимости немедленной консультации врача при развитии любого из таких признаков или симптомов.

Нарушение функции почек. Поскольку тиотропия бромид экскретируется преимущественно почками, следует организовать тщательный мониторниг за антихолинергическими побочными действиями у пациентов с умеренным или тяжелым нарушением функции почек (Cl креатинина менее или равен 60 мл/мин), получающих комбинацию олодатерол + тиотропия бромид.

Гипокалиемия и гипергликемия. Бета-адреномиметики могут вызывать значительную гипокалиемию у некоторых пациентов, что может привести к побочным сердечно-сосудистым эффектам. Уменьшение уровня калия в сыворотке крови обычно преходящее и не требует его восполнения. Ингаляция высоких доз бета₂-адреномиметиков может вызвать увеличение уровня глюкозы в плазме крови.

У пациентов с тяжелой ХОБЛ гипокалиемия может потенцироваться гипоксией и сопутствующим лечением (см. «Взаимодействие»), которые могут усилить чувствительность к сердечным аритмиям.

В ходе клинических исследований с длительным применением олодатерола клинически значимые уменьшения уровня калия в сыворотке крови или изменения уровня глюкозы в крови были нечастыми и сопоставимыми с наблюдавшимся при плацебо контроле. Применение олодатерола не изучалось у пациентов с недостаточным уровнем контроля сахарного диабета.

Симптомы: передозировка олодатерола может привести к выраженным эффектам, типичным для бета₂-адреномиметиков, например ишемии миокарда, повышению или снижению АД, тахикардии, аритмиям, ощущению сердцебиения, головокружению, нервозности, бессоннице, беспокойству, головной боли, тремору, сухости во рту, спазму мышц, тошноте, усталости, недомоганию, гипокалиемии, гипергликемии и метаболическому ацидозу.

При применении высоких доз тиотропия бромида возможны проявления м-холиноблокирующего действия. После 14-дневного ингаляционного применения тиотропия бромида в дозах, достигавших 40 мкг, у здоровых лиц не наблюдалось значимых неблагоприятных явлений, кроме чувства сухости слизистых оболочек носа и ротоглотки, частота которых зависела от величины дозы (10–40 мкг в день). Исключение составляло отчетливое снижение саливации, начиная с 7-го дня применения.

Лечение: прием комбинации олодатерол + тиотропия бромид должен быть прекращен. Показано поддерживающее и симптоматическое лечение. В тяжелых случаях необходима госпитализация. Может рекомендоваться применение бета₁-адреноблокаторов, но только при соблюдении особой осторожности, т.к. использование этих ЛС может вызвать бронхоспазм.

Ниже перечислены риски, связанные с передозировкой каждого компонента комбинации олодатерол + тиотропия бромид.

Тиотропия бромид. Применение высоких доз тиотропия бромида может вызвать антихолинергические признаки и симптомы. Тем не менее, не наблюдалось системных антихолинергических побочных эффектов после применения однократной дозы до 282 мкг тиотропия бромида у 6 здоровых добровольцев. В исследованиях с участием 12 здоровых добровольцев после однократной ингаляции 141 мкг тиотропия бромида наблюдались случаи двустороннего конъюнктивита и сухости во рту. Сухость во рту/гортани и сухость слизистых оболочек носа наблюдались у здоровых добровольцев после 14-дневной ингаляции раствора тиотропия бромида в дозе 40 мкг в дозозависимом исследовании (10–40 мкг ежедневно).

Олодатерол. Ожидаемые признаки и симптомы передозировки олодатерола те же, что и при избыточной бета-адренергической стимуляции и включают случаи ишемии миокарда, стенокардии, гипертензии или гипотензии, тахикардии, аритмии, учащенного сердцебиения, головокружения, нервозности, бессонницы, тревоги, головной боли, тремора, сухости во рту, мышечных спазмов, тошноты, повышенной утомляемости, недомогания, гипокалиемии, гипергликемии и метаболического ацидоза. Так же как и с другими симпатомиметическими ЛС, с передозировкой олодатерола могут быть ассоциированы случаи остановки сердца и даже смерти.

Лечение передозировки включает отмену применения комбинации олодатерол + тиотропия бромид и назначение соответствующей симптоматической и поддерживающей терапии. Применение кардиоселективных бета-адреноблокаторов может рассматриваться только с учетом того обстоятельства, что данные ЛС могут вызывать бронхоспазм. Отсутствуют достаточные основания утверждать, что диализ эффективен при передозировке комбинации олодатерол + тиотропия бромид. В случае передозировки рекомендуется мониторинг сердечных функций.