Панобиностат* (Panobinostat)

Механизм действия

Панобиностат, производное гидроксамовой кислоты, является мощным ингибитором деацетилаз классов I и II с противоопухолевой активностью.

Ингибиторы деацетилаз — новый класс противоопухолевых препаратов, которые направленно воздействуют на эпигенетические изменения в клетках посредством модулирования экспрессии генов. Гистоновые деацетилазы катализируют удаление ацетильной группы от лизиновых отрезков гистонов и некоторых негистоновых белков. Ингибирование активности деацетилаз приводит к увеличению ацетилирования гистоновых белков, эпигенетической перестройке, что влечет за собой релаксацию хроматина и далее — активацию транскрипции. In vitro панобиностат ингибирует пролиферацию различных линий опухолевых клеток в низких наномолярных концентрациях. Кроме того, в исследованиях эффективности in vivo, где наблюдалось уменьшение опухолевой массы после терапии панобиностатом, отмечено увеличение количества ацетилированных гистонов в опухолевых тканях, полученных из ксенотрансплантатов от мышей. Панобиностат в большей степени проявляет цитотоксические свойства относительно опухолевых клеток по сравнению с нормальными клетками.

В исследованиях in vivo показано, что панобиностат обладает противоопухолевой активностью у пациентов с множественной миеломой как в монотерапии, так и в сочетании с препаратами стандартной терапии.

Также панобиностат ингибирует HDAC6, что приводит к деградации белка HSP90, деплеции онкопротеинов и ингибированию онкогенного сигнала. Ингибирование HDAC6 панобиностатом также приводит к разрушению агресом, что предполагает синергизм в комбинации с бортезомибом, ингибирующим протеасомы. Таким образом, воздействие на оба патогенетических звена оказывает существенное воздействие на клетки множественной миеломы.

Фармакодинамика

Терапия опухолевых клеток панобиностатом приводит к дозозависимому увеличению ацетилирования гистонов Н3 и Н4 в исследованиях in vitro и с участием животных моделей, демонстрируя высокое таргетное ингибирование. Также в присутствии панобиностата происходит активация промотера р21 (гена-супрессора опухоли p21CDKNIA, ингибитора циклинзависимой киназы 1/р21), ключевого медиатора угнетения фазы G1 клеточного цикла и дифференцировки. В целом ингибирование деацетилаз может в конечном счете приводить к блокировке клеточного цикла, апоптозу, угнетению клеточной подвижности и инвазии, угнетению ангиогенеза, клеточной пролиферации и выживаемости клеток.

Фармакокинетика

Всасывание. Панобиностат быстро и почти полностью всасывается; у пациентов со злокачественными новообразованиями поздней стадии Т_mах в плазме крови составляет 2 ч после приема внутрь. Абсолютная биодоступность панобиностата после приема внутрь составляет около 21%. После перорального приема фармакокинетика панобиностата линейно зависит от дозы в диапазоне доз 10–30 мг. При этом при применении высоких доз AUC увеличивается менее чем пропорционально дозе. Суммарная экспозиция панобиностата и межиндивидуальная вариабельность не зависят от приема вместе с пищей или натощак; при этом C_mах в случае приема панобиностата с пищей (с нормальным и высоким содержанием жиров) уменьшается на <45%, а Т_mах увеличивается на 1,5–2,5 ч. Поскольку одновременный прием с пищей не влияет на суммарную биодоступность (AUC) , у пациентов со злокачественными новообразованиями панобиностат можно применять вне зависимости от приема пищи.

Распределение. С белками плазмы крови человека панобиностат связывается в умеренной степени (примерно на 90%).

По данным фармакокинетического анализа, V_ss панобиностата приблизительно равен 1000 л.

Метаболизм. Панобиностат подвергается интенсивному метаболизму, значительная часть дозы метаболизируется, не достигая системного кровотока. Метаболизм осуществляется главным образом за счет его восстановления, гидролиза, окисления и образования конъюгатов с глюкуроновой кислотой. Окислительный метаболизм панобиностата играет менее существенную роль; им определяется выведение примерно 40% введенной дозы. Основную роль в окислительном метаболизме панобиностата играет изофермент CYP3A4 цитохрома Р450; роль изоферментов CYP2D6 и CYP2С19 в его метаболизме потенциально незначительна.

Панобиностат составляет 6–9% циркулирующего в плазме крови вещества. Фармакологическая активность панобиностата, по-видимому, определяется неизмененным веществом.

Выведение. У пациентов, однократно принимавших внутрь панобиностат, меченный радиоактивной меткой, от 29 до 51% введенной радиоактивной метки выводилось почками, а от 44 до 77% — через кишечник. В неизмененном виде <2,5% принятой дозы панобиностата выводилось почками и <3,5% — через кишечник. Оставшаяся метка приходилась на метаболиты. Кажущийся почечный клиренс (CL_R/F) панобиностата составлял от 2,4 до 5,5 л/ч. По данным фармакокинетических исследований, у человека конечный Т_1/2 панобиностата составляет около 37 ч.

Фармакокинетика в особых клинических случаях

Пациенты старше 65 лет. По объединенным данным исследований монотерапии панобиностатом, у пациентов 65 лет или моложе и пациентов старше 65 лет экспозиция панобиностата в плазме крови в диапазоне доз 10–80 мг была примерно одинаковой.

Пациенты младше 18 лет. Применение панобиностата у пациентов данной категории не изучено.

Нарушение функции печени. У пациентов с нарушениями функции печени легкой и средней степени тяжести экспозиция панобиностата в плазме крови увеличивалась на 43 и 105% соответственно. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени применение панобиностата не изучено.

Нарушение функции почек. У пациентов с нарушениями функции почек легкой, умеренной или тяжелой степени (на основании исходного значения клиренса креатинина) экспозиция панобиностата в плазме крови не увеличивалась.

Применение панобиностата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Перед началом применения панобиностата у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендовано получить результат теста на беременность. В случае наступления беременности на фоне лечения пациентку необходимо предупредить о риске для плода.

Резюме рисков

По данным доклинических исследований, применение панобиностата у беременных женщин с большой вероятностью увеличивает риск гибели плода и возникновения пороков развития скелета.

Клинических исследований по применению панобиностата у беременных женщин не проводилось.

В исследованиях у животных панобиностат проявлял эмбриофетальную токсичность и тератогенные свойства (включая низкий вес при рождении, гибель плода, пороки развития плода, аномалии скелета и пороки развития внутренних органов, увеличение частоты пре- и постимплантационных потерь). У животных под воздействием панобиностата в пренатальном периоде в концентрациях, ниже или сопоставимых с таковыми при применении максимальной рекомендованной терапевтической дозы для человека, отмечалось увеличение частоты возникновения пороков развития.

Неизвестно, проникает ли панобиностат в грудное молоко у человека. Данных о влиянии панобиностата на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Поскольку у младенцев, получающих грудное молоко, панобиностат может вызывать серьезные неблагоприятные побочные реакции, грудное вскармливание следует прекратить.

В комбинации с бортезомибом и дексаметазоном у взрослых пациентов с рецидивирующей и/или рефрактерной множественной миеломой, получивших минимум 2 предыдущие линии терапии, включая бортезомиб и иммуномодулирующий препарат.

Применение панобиностата при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано. Перед началом применения панобиностата у пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендовано получить результат теста на беременность. В случае наступления беременности на фоне лечения пациентку необходимо предупредить о риске для плода.

Резюме рисков

По данным доклинических исследований, применение панобиностата у беременных женщин с большой вероятностью увеличивает риск гибели плода и возникновения пороков развития скелета.

Клинических исследований по применению панобиностата у беременных женщин не проводилось.

В исследованиях у животных панобиностат проявлял эмбриофетальную токсичность и тератогенные свойства (включая низкий вес при рождении, гибель плода, пороки развития плода, аномалии скелета и пороки развития внутренних органов, увеличение частоты пре- и постимплантационных потерь). У животных под воздействием панобиностата в пренатальном периоде в концентрациях, ниже или сопоставимых с таковыми при применении максимальной рекомендованной терапевтической дозы для человека, отмечалось увеличение частоты возникновения пороков развития.

Неизвестно, проникает ли панобиностат в грудное молоко у человека. Данных о влиянии панобиностата на детей, получающих грудное молоко, а также о влиянии на продукцию грудного молока, нет. Поскольку у младенцев, получающих грудное молоко, панобиностат может вызывать серьезные неблагоприятные побочные реакции, грудное вскармливание следует прекратить.

С осторожностью следует применять у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами; с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ; удлиненным интервалом QTc либо у пациентов с высокой вероятностью удлинения интервала QT; у пациентов в возрасте старше 65 лет и с нарушениями функции печени средней степени тяжести. Кроме того, следует соблюдать осторожность при одновременном применении противорвотных средств, таких как доласетрон, ондансетрон и трописетрон.

Повышенная чувствительность к панобиностату; активный инфекционный процесс; нарушение функции печени тяжелой степени; терминальная стадия хронической почечной недостаточности, в т.ч. у пациентов, находящихся на гемодиализе или проходящих процедуру гемодиализа; беременность и период грудного вскармливания; детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не доказаны).

Нежелательные явления (НЯ) перечислены в соответствии с системно-органным классом медицинского словаря для нормативно-правовой деятельности MedDRA. В пределах каждого системно-органного класса НЯ распределены по частоте возникновения в порядке уменьшения их важности. Для оценки частоты использованы следующие критерии: очень часто (≥1/10); часто (от ≥1/100 до <1/10); нечасто (от ≥1/1000 до <1/100); редко (от ≥1/10000 до 1/1000); очень редко (<1/10000), включая отдельные сообщения.

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей, пневмония; часто — септический шок, инфекции мочевыводящих путей, вирусные инфекции, герпес полости рта, колит, вызванный Clostridium difficile, средний отит, флегмона, сепсис, гастроэнтерит, инфекции нижних дыхательных путей, кандидоз; нечасто — пневмония грибковой этиологии, гепатит В, аспергиллез.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — панцитопения, тромбоцитопения, анемия, лейкопения, нейтропения, лимфопения.

Со стороны эндокринной системы: часто — гипотиреоз.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита, гипофосфатемия, гипокалиемия, гипонатриемия; часто — обезвоживание, задержка жидкости, гипергликемия, гипоальбуминемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипомагниемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — головокружение, головная боль; часто — внутричерепное кровоизлияние, обморок, тремор, дисгевзия.

Со стороны органа зрения: часто — конъюнктивальное кровоизлияние.

Со стороны сердца: часто — брадикардия, мерцательная аритмия, синусовая тахикардия, тахикардия, сердцебиение; нечасто — инфаркт миокарда.

Со стороны сосудов: очень часто — снижение АД; часто — повышение АД, гематома, ортостатическая гипотензия; нечасто — геморрагический шок.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — кашель, одышка; часто — дыхательная недостаточность, хрипы в легких, стридор, носовое кровотечение; нечасто — легочное кровотечение, кровохарканье.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, рвота, боль в области живота, диспепсия; часто — желудочно-кишечное кровотечение, кровь в кале, гастрит, хейлит, вздутие живота, сухость во рту, метеоризм; нечасто — колит, рвота с кровью, боль в желудке и кишечнике.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: часто — нарушение функции печени, гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — поражения кожи, сыпь, эритема; нечасто — петехии.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — опухание суставов.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, гематурия, недержание мочи.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, периферический отек, лихорадка, астения; часто — озноб, недомогание.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — снижение массы тела; часто — повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, повышение активности AЛT в сыворотке крови, повышение активности ACT в сыворотке крови, повышение концентрации мочевины в сыворотке крови, снижение СКФ, повышение активности ЩФ в сыворотке крови, удлинение интервала QT на ЭКГ.

Описание отдельных НЯ

ЖКТ. Наиболее частыми среди НЯ являются нарушения со стороны ЖКТ, главным образом диарея, тошнота и рвота. Однако отмена лечения по причине этих явлений отмечалась лишь у относительно небольшой части пациентов: по причине диареи — у 4,5% пациентов, по причине тошноты и рвоты — у 0,5% пациентов. Пациентов следует предупреждать о том, что в случае развития тяжелых побочных реакций со стороны ЖКТ следует обратиться к врачу, т.к. может потребоваться коррекция дозы или отмена ЛС.

Тромбоцитопения. У пациентов с множественной миеломой, получавших панобиностат, часто отмечалась тромбоцитопения, в т.ч. тяжелой степени, что обусловлено как природой заболевания, так и гематологической токсичностью панобиностата и другого компонента комбинированной терапии, бортезомиба. Тромбоцитопения степени 3–4 в соответствии с общими критериями токсичности Национального института рака США (National Cancer Institute Common Toxicity Criteria — NCI-CTC) возникла у 256 пациентов, в среднем через 1 мес после начала лечения. Тромбоцитопения носит преходящий характер (средний срок, необходимый для ее разрешения, составляет 12 дней) и обычно эффективно контролируется коррекцией дозы и временной отменой лечения (с переливанием тромбоцитарной массы или без такового). Тромбоцитопения редко приводила к отмене лечения (1,6% пациентов). У большинства пациентов с тромбоцитопенией кровотечений отмечено не было. Доля пациентов, у которых возникли кровотечения, составила 20,7%; при этом чаще всего возникали носовые кровотечения (4,7%), гематома (2,6%) и конъюнктивальное кровоизлияние (2,1%). Кровотечения степени 3–4 по шкале CTC, были отмечены у 4,2% пациентов; наиболее частыми кровотечениями этой категории были желудочно-кишечные кровотечения.

Нейтропения. В ходе исследования часто отмечалась нейтропения, выявленная по результатам лабораторных исследований (все степени: 75%). В большинстве случаев вновь возникшая нейтропения характеризовалась степенью 3 (28%); нейтропения степени 4 возникала гораздо реже (6,6%). Хотя нейтропения отмечалась у многих пациентов, фебрильная нейтропения имела место лишь у небольшой части пациентов, получавших лечение панобиностатом (1% для любой степени по шкале СТС и для степени 3–4). Пациенты с нейтропенией предрасположены к развитию инфекционных заболеваний, в основном к инфекциям верхних дыхательных путей и пневмонии. По причине развития нейтропении лечение было отменено лишь у 0,3% пациентов.

Утомляемость и астения. Утомляемость и астения были отмечены у 41,2 и 22% пациентов соответственно. Утомляемость степени 3 по шкале СТС была отмечена у 15,7% пациентов, а утомляемость степени 4 — у 1,3% пациентов. Астения степени 3 по шкале СТС была отмечена у 9,4% пациентов; при этом астения степени 4 по шкале СТС не отмечалась. По причине утомляемости лечение было отменено у 2,9% пациентов, у такой же части пациентов лечение было отменено по причине астении.

Инфекции. У пациентов с рецидивирующей или рефрактерной множественной миеломой увеличен риск развития инфекций. Увеличению риска развития инфекционных заболеваний способствует ранее проведенная химиотерапия, трансплантация стволовых клеток, основное заболевание, а также нейтропения или лимфопения, связанные с применением панобиностата. Наиболее часто отмечались такие инфекции, как инфекции верхних дыхательных путей, пневмония и назофарингит. В ряде случаев пневмония или сепсис приводили к летальному исходу. По причине развития инфекций лечение было отменено у 5% пациентов.

Удлинение интервала QT и нарушения ЭКГ. У некоторых пациентов отмечалось удлинение интервала QTc, в большинстве случаев легкой степени. Удлинение интервала QTcF до >450 и ≤480 мс было отмечено у 10,8% пациентов, а удлинение интервала QTcF на >30 и ≤60 мс относительно исходного значения — у 14,5% пациентов. Случаев удлинения интервала QTcF до >500 мс отмечено не было. Изменения зубца Т и депрессия сегмента ST по данным ЭКГ были отмечены у 39,6 и 21,7% пациентов соответственно. Как правило, эти изменения не сопровождались клиническими проявлениями, поэтому их клиническое значение неизвестно.

Особые категории пациентов

Пациенты старше 65 лет. Частота случаев смерти, не связанной с изучаемым показанием, в группе пациентов в возрасте ≥65 лет составила 8,8%, а в группе пациентов в возрасте <65 лет — 5,4%. Неблагоприятные реакции, ведущие к окончательной отмене лечения, были отмечены у 30% пациентов в возрасте <65 лет, у 44% — в возрасте 65–75 лет и у 47% пациентов в возрасте старше 75 лет. К числу явлений 3–4 степени, которые отмечались чаще у пациентов в возрасте <65, 65–75 и старше 75 лет, относились тромбоцитопения (60; 74 и 91% соответственно), анемия (38; 44 и 62% соответственно), диарея (21; 27 и 47% соответственно) и утомляемость (18; 28 и 47% соответственно).

Панобиностат метаболизируется главным образом при участии изоферментов цитохрома (CYP) и других белков. Примерно 40% панобиностата метаболизируется при участии изофермента CYP3A4. Роль изоферментов CYP2D6 и CYP2С19 в метаболизме панобиностата минимальна в связи с чем ЛС, способные влиять на активность изофермента CYP3A4, могут оказывать влияние на фармакокинетику панобиностата. Панобиностат является субстратом P-gp.

ЛС, способные повышать концентрацию панобиностата в плазме крови

В случае однократного применения панобиностата в дозе 20 мг одновременно с кетоконазолом, сильным ингибитором изофермента CYP3A, С_mах и AUC панобиностата были соответственно в 1,6 и 1,8 раза выше, чем в случае применения панобиностата в монотерапии. У пациентов, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами — сильными ингибиторами изофермента CYP3A4 и/или P-gp (включая, среди прочих, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, ритонавир, саквинавир, телитромицин, позаконазол и нефазодон), необходимо снизить дозу панобиностата до 10 мг.

У пациентов с нарушениями функции печени, одновременно получающих терапию лекарственными препаратами — сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, следует избегать применения панобиностата из-за недостаточности клинических данных. Пациентов следует предупредить о необходимости избегать употребления плодов карамболы, гранатов или гранатового сока, грейпфрутов или грейпфрутового сока, которые способны ингибировать изоферменты CYP3А цитохрома Р450 и увеличивать биодоступность панобиностата.

ЛС, способные снижать концентрацию панобиностата в плазме крови

При участии изофермента CYP3A4 метаболизируется примерно 40% панобиностата. В клинических исследованиях у пациентов с множественной миеломой экспозиция панобиностата в случае его применения одновременно с дексаметазоном (дозозависимый слабый/умеренный индуктор изофермента CYP3A4) снижалась приблизительно на 20%. Выраженный эффект сильных индукторов способен снижать эффективность панобиностата, по этой причине панобиностат не следует применять одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, среди прочих, аваксимиб, карбамазепин, митотан, фенобарбитал, фенитоин, рифабутин, рифампицин и зверобой продырявленный).

ЛС, концентрация которых в плазме крови может увеличиваться в присутствии панобиностата

Панобиностат увеличивал С_mах и AUC декстрометорфана (субстрат изофермента CYP2D6) в 1,8 и 1,6 раза соответственно.

Следует избегать применения панобиностата одновременно с чувствительными субстратами изофермента CYP2D6 (например атомоксетин, дезипрамин, декстрометорфан, метопролол, небиволол, перфеназин, толтеродин и венлафаксин) или субстратами изофермента CYP2D6, имеющими узкий терапевтический диапазон (например тиоридазин, пимозид). Если совместного применения с субстратами изофермента CYP2D6 избежать не удается, то необходимо регулярно обследовать пациентов для предотвращения развития нежелательных явлений.

Предполагаемые взаимодействия

Удлинение интервала QT. По данным доклинических и клинических исследований, панобиностат может удлинять интервал QT. Применять его одновременно с антиаритмическими средствами (включая, среди прочих, амиодарон, дизопирамид, прокаинамид, хинидин и соталол) и другими препаратами, способными удлинять интервал QT (включая, среди прочих, хлорохин, галофантрин, кларитромицин, метадон, моксифлоксацин, бепридил и пимозид), не рекомендуется. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

Внутрь.

Панобиностат применяют в составе комбинированной терапии, в связи с чем перед началом терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по медицинскому применению бортезомиба и дексаметазона.

Снижение количества форменных элементов крови. У пациентов, получавших лечение панобиностатом, отмечались неблагоприятные побочные реакции со стороны крови, в частности тромбоцитопения тяжелой степени, нейтропения и анемия (степени 3 и 4 по шкале СТС), в связи с чем перед началом применения панобиностата и достаточно часто на фоне его применения следует проводить общий анализ крови (особенно перед каждой инъекцией бортезомиба).

Перед началом лечения количество тромбоцитов должно составлять ≥100·10⁹/л, а абсолютное число нейтрофилов — ≥1·10⁹/л. Перед началом каждого цикла лечения число тромбоцитов должно составлять ≥100·10⁹/л.

В клиническом исследовании тромбоцитопения, как правило, разрешалась к началу последующего 21-дневного цикла, количество тромбоцитов возвращалось к исходному уровню. Медиана времени до развития тромбоцитопении 3-й и 4-й степени составляла 1 мес, медиана времени разрешения данных состояний составляла 12 дней. У пациентов с тромбоцитопенией степени 3 по шкале СТС (количество тромбоцитов <50·10⁹/л, с кровотечением) может потребоваться временная отмена панобиностата и/или последующее уменьшение его дозы. При наличии клинических показаний может потребоваться переливание тромбоцитарной массы.

Кровотечение. На фоне применения панобиностата отмечались случаи кровотечения. Кровотечение степени 3–4 по СТС было отмечено у 4,2% пациентов, в т.ч. случаи кровотечения из ЖКТ и легочного кровотечения с летальным исходом. По этой причине врачам и пациентам следует знать о повышенном риске развития тромбоцитопении и кровотечения, в особенности у пациентов с нарушениями свертываемости крови, получающими длительную терапию антикоагулянтами.

Инфекция. У пациентов, получавших панобиностат, отмечались локализованные и системные инфекции, в т.ч. пневмония, другие бактериальные инфекции и инвазивные грибковые инфекции, такие как аспергиллез или кандидоз, а также вирусные инфекции, в т.ч. гепатит В и простой герпес. Некоторые из этих инфекций (например пневмония) были тяжелыми (например вели к сепсису, дыхательной или полиорганной недостаточности) и заканчивались летальными исходами. Нейтропения степени 3 и 4 была отмечена у 28 и 7% пациентов соответственно, при этом фебрильная нейтропения наблюдалась у 1% пациентов. Врачи и пациенты должны знать, что риск инфекции на фоне применения панобиностата увеличивается.

У пациентов с активными инфекциями лечение панобиностатом начинать не следует. До начала применения панобиностата необходимо вылечить имеющиеся у пациента инфекционные заболевания. Во время лечения следует контролировать состояние пациента для выявления признаков и симптомов инфекций; в случае если диагностировано инфекционное заболевание, следует незамедлительно начать соответствующее лечение и рассмотреть возможность отмены терапии панобиностатом.

В случае если диагностировано инвазивное инфекционное заболевание грибковой этиологии, следует отменить терапию панобиностатом и начать соответствующее лечение.

Нарушения со стороны ЖКТ. У пациентов, получавших панобиностат, отмечались тяжелая тошнота, диарея, запор и рвота, которые иногда требовали применения противорвотных и противодиарейных препаратов. В ходе лечения следует периодически контролировать водно-электролитный баланс, в особенности содержание калия, магния и фосфора в сыворотке крови; в случае клинической необходимости эти показатели следует корректировать во избежание развития обезвоживания и нарушений водно-электролитного баланса.

Профилактические противорвотные средства следует применять по назначению врача в соответствии с клиническими рекомендациями. Противорвотные средства, способные удлинять интервал QT, такие как доласетрон, ондансетрон и трописетрон, следует применять с осторожностью.

При первых признаках кишечных колик, жидкого стула или диареи рекомендуется начать лечение противодиарейными препаратами или дополнительное лечение в соответствии с клиническими рекомендациями. При необходимости коррекции водно-электролитных нарушений следует провести заместительную инфузионную терапию. Следует с осторожностью применять ЛС, обладающие слабительными свойствами, из-за возможного усиления диареи. Пациентам следует проконсультироваться с лечащим врачом для решения вопроса о применении любых слабительных средств.

Изменения на ЭКГ. Панобиностат может увеличивать время реполяризации желудочков (удлинять интервал QT).

В клиническом исследовании у пациентов, получавших панобиностат в дозе 20 мг в комбинации с бортезомибом и дексаметазоном, случаев удлинения интервала QTcF до значения >500 мс отмечено не было. Согласно объединенным клиническим данным от более чем 500 пациентов, получавших панобиностат в монотерапии по различным показаниям в различных дозах, общая частота случаев удлинения интервала QTc степени 3 по шкале СТС (QTcF >500 мс) составляла около 1%, а на фоне применения панобиностата в дозе 60 мг или выше — 5% и более; эпизодов желудочковой тахисистолической аритмии типа «пируэт» не наблюдалось. Дополнительный анализ показал, что со временем риск удлинения интервала QTc не увеличивается.

Применение панобиностата возможно при длине интервала QTcF <480 мс.

Перед началом терапии и во время лечения необходимо контролировать содержание электролитов в сыворотке крови (например калия, магния и фосфора) и проводить ЭКГ, в особенности у пациентов с тяжелыми побочными реакциями со стороны ЖКТ.

Панобиностат следует с осторожностью применять у пациентов с удлинением интервала QT или с высоким риском удлинения интервала QT, в частности у пациентов:

- с синдромом удлинения интервала QT;

- с неконтролируемым или серьезным заболеванием сердца, в т.ч. недавно перенесенным инфарктом миокарда, ХСН, нестабильной стенокардией или клинически значимой брадикардией.

Не рекомендовано одновременное применение препаратов, способных удлинять интервал QT.

Гепатотоксичность. На фоне применения панобиностата отмечались случаи нарушения функции печени в виде преходящего повышения активности аминотрансфераз и концентрации общего билирубина в сыворотке крови.

Функцию печени необходимо контролировать до начала терапии и регулярно во время лечения. При выявлении отклонений биохимических показателей функции печени от нормы следует учесть возможность коррекции дозы; при этом необходимо тщательно контролировать состояние пациента до тех пор, пока активность аминотрансфераз и концентрация общего билирубина в сыворотке крови не нормализуются или не вернутся к исходным значениям. У пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени применение панобиностата противопоказано в связи с отсутствием клинических данных. Следует учесть возможность коррекции дозы бортезомиба.

Сильные индукторы изофермента CYP3A4. Сильные индукторы изофермента CYP3A4 могут снижать эффективность панобиностата, в связи с чем следует избегать одновременного применения препаратов — сильных индукторов изофермента CYP3A4, в т.ч. карбамазепина, фенобарбитала, фенитоина, рифабутина, рифампицина и препаратов зверобоя продырявленного.

Гипотиреоз. В одном из клинических исследований у некоторых пациентов (8 из 381) отмечены явления гипотиреоза, двоим из пациентов потребовалось лечение. Следует контролировать функцию щитовидной железы и гипофиза с определением концентрации соответствующих гормонов (например свободного Т4 и ТТГ) по клиническим показаниям.

Пациенты пожилого возраста. Следует чаще контролировать состояние пациентов в возрасте старше 65 лет, особенно в связи с возможностью развития тромбоцитопении и НЯ со стороны пищеварительной системы.

У пациентов 75 лет и старше в зависимости от общего состояния и сопутствующей патологии, следует рассмотреть возможность коррекции начальной дозы или режима применения отдельных компонентов комбинированной терапии.

Контрацепция, влияние на фертильность. По данным доклинических исследований, панобиностат может отрицательно влиять на мужскую фертильность. Так как препарат оказывает цитостатическое/цитотоксическое действие, панобиностат может влиять на качество спермы в период применения. Мужчинам, получающим лечение панобиностатом, при половых контактах с беременными женщинами с сохраненным репродуктивным потенциалом необходимо использовать презерватив в течение всего периода лечения мужчины и спустя 6 мес после окончания терапии с целью предотвращения зачатия или неблагоприятного воздействия на развивающийся эмбрион/плод. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, чей половой партнер получает лечение панобиностатом, следует использовать высокоэффективные методы контрацепции в течение всего периода лечения мужчины и спустя 6 мес после окончания лечения.

Следует информировать пациенток с сохраненным репродуктивным потенциалом о неблагоприятном влиянии панобиностата на развивающийся плод, выявленном в исследованиях у животных. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом, принимающим панобиностат, необходимо использовать высокоэффективные методы контрацепции (при правильном и длительном использовании которых частота наступления беременности составляет <1%) в течение периода лечения и спустя 3 мес после применения последней дозы.

При лечении панобиностатом в комбинации с дексаметазоном, который является слабым или умеренным индуктором изофермента CYP3A4, а также других изоферментов и белков-переносчиков, следует принимать во внимание риск уменьшения эффективности пероральных контрацептивов.

Неизвестно, снижает ли панобиностат эффективность пероральных контрацептивов, в связи с чем женщинам необходимо дополнительно использовать барьерные методы контрацепции.

Получено ограниченное количество данных о передозировке панобиностата у человека. Отмеченные нежелательные реакции соответствовали профилю безопасности препарата. Наиболее частые явления возникали со стороны крови и ЖКТ и включали тромбоцитопению, панцитопению, диарею, тошноту, рвоту и анорексию.

В случае передозировки необходимо обеспечить контроль функции ССС, содержания электролитов и количества тромбоцитов и при необходимости назначить поддерживающее лечение. Неизвестно, удаляется ли панобиностат из крови посредством гемодиализа.