Питавастатин* (Pitavastatin)

Фармакодинамика

Питавастатин — конкурентный ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы, фермента, катализирующего начальную стадию синтеза холестерина (ХС) — образование мевалоновой кислоты из ГМГ-КоА. Поскольку превращение ГМГ-КоА в мевалоновую кислоту представляет собой начальную стадию синтеза холестерина, то применение питавастатина не вызывает накопление в организме потенциально токсичных стеролов. ГМГ-КоА легко метаболизируется до ацетил-КоА, который участвует во многих процессах синтеза в организме. Клинические исследования показали эффективность питавастатина в отношении снижения концентрации общего холестерина (ОХС) в плазме крови, ХС ЛПНП, ХС ЛПОНП, триглицеридов (ТГ) и аполипопротеина В (Аро-В), а также повышения концентрации ХС ЛПВП и аполипопротеина А1 (Apo-A1).

Реакция на дозу у пациентов с первичной гиперхолестеринемией (откорректированное среднее значение процентного изменения по сравнению с исходным уровнем)

Данные представлены следующим образом: доза (или плацебо); количество пациентов (N); ХС ЛПНП; ОХС¹; ХС ЛПВП; ТГ; Аро-В; Аро-А1.

Плацебо: 51; −4; −1,3; 2,5; −2,1; 0,3; 3,2.

1 мг: 52; −33,3; −22,8; 9,4; −14,8; −24,1; 8,5.

2 мг: 49; −38,2; −26,1; 9; −17,4; −30,4; 5,6.

4 мг: 50; −46,5; −32,5; 8,3; −21,2; −36,1; 4,7.

¹ Неотрректированное.

В контролируемых клинических исследованиях с участием 1687 пациентов с первичной гиперхолестеринемией и комбинированной (смешанной) дислипидемией, включая 1239 пациентов, получавших терапевтические дозы (средняя исходная концентрация ХС ЛПНП около 4,8 ммоль/л), питавастатин достоверно снижал концентрацию ХС ЛПНП, ОХС, ХС не-ЛПВП, ТГ и Аро-В и повышал концентрацию ХС ЛПBП и Аро-А1. Уменьшались соотношения ОХС/ХС ЛПВП и Аро-В/Аро-А1. Концентрация ХС ЛПНП снижалась на 38–39% при применении питавастатина в дозе 2 мг и на 44–45% — в дозе 4 мг. Большинство пациентов, получавших дозу 2 мг, достигли целевого показателя ХС ЛПНП по рекомендациям Европейского общества атеросклероза (EAS) (<3 ммоль/л).

В рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом параллельном исследовании в 4 группах с активным контролем (моксифлоксацин) у 174 здоровых участников прием питавастатина в суточных дозах до 16 мг (в 4 раза превышает суточную МРДЧ) не был ассоциирован с клинически значимым удлинением интервала QTc или замедлением сердечного ритма.

Фармакокинетика

Всасывание. Питавастатин быстро всасывается в верхних отделах ЖКТ, С_mах в плазме крови достигается в течение 1 ч после приема. Прием пищи не влияет на абсорбцию. С_mах питавастатина в плазме крови снижается на 43% при совместном приеме с жирной пищей, но AUC остается неизменной. Неизмененный питавастатин подвергается энтерогепатической циркуляции и хорошо абсорбируется из тощей и подвздошной кишки. Абсолютная биодоступность питавастатина 51%.

Абсорбция. После приема внутрь С_max питавастатина в плазме достигается примерно в течение 1 ч. Как С_max, так и AUC_0–inf увеличиваются примерно пропорционально дозе при однократных дозах питавастатина от 1 до 24 мг 1 раз в день. Абсолютная биодоступность питавастатина в виде перорального раствора составляет 51%. При приеме пищи с высоким содержанием жира (50% жирности) С_max питавастатина уменьшается на 43%, но AUC существенным образом не снижается. С_max и AUC питавастатина не различаются после вечернего или утреннего приема ЛС. У здоровых добровольцев, получавших 4 мг питавастатина, процентное изменение от исходного ХС ЛПНП после вечерней дозы было немного больше, чем после утренней дозы. Питавастатин абсорбируется в тонком кишечнике и очень мало в толстом кишечнике.

Распределение. Питавастатин более чем на 99% связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Средний V_d — 133 л. Питавастатин активно проникает в гепатоциты при помощи транспортных белков OATP1B1 и ОАТР1В3. AUC варьирует в пределах 4-кратного увеличения от минимального до максимального значения. Питавастатин не является субстратом для P-gp.

Распределение. Более 99% питавастатина связывается с белками плазмы крови, в основном с альбумином и альфа₁-кислым гликопротеином. Средний V_d — примерно 148 л. Ассоциация питавастатина и/или его метаболитов с клетками крови минимальна.

Метаболизм. В плазме содержится в основном неизмененный питавастатин. Основным метаболитом является неактивный лактон, который образуется из конъюгата питавастатин-глюкуронида эфирного типа с участием УДФ-ГТ (UGT1A3 и 2В7). Цитохром Р450 влияет на метаболизм питавастатина минимально. Изофермент CYP2C9 (и в меньшей степени изофермент CYP2C8) участвуют в метаболизме питавастатина до второстепенных метаболитов.

Выведение. Питавастатин в неизмененном виде быстро выводится из печени с желчью, но подвергается кишечно-печеночной рециркуляции, обеспечивающей его длительный эффект. Менее 5% питавастатина выводится почками. T_1/2 из плазмы варьирует от 5,7 ч (однократный прием) до 8,9 ч (в равновесном состоянии), среднее значение клиренса — 43,4 л/ч после однократного приема внутрь.

Выведение. При пероральном приеме однократной дозы 32 мг ¹⁴С-питавастатина в среднем 15% радиоактивности выводится с мочой, в то время как в среднем 79% дозы выводится с фекалиями в течение 7 дней. T_1/2 составляет около 12 ч.

Фармакокинетика у различных групп пациентов

Пожилые пациенты. В клинических исследованиях фармакокинетики питавастатина было показано, что у пожилых пациентов старше 65 лет AUC питавастатина была в 1,3 раза выше. Это не повлияло на эффективность или безопасность.

Пожилые пациенты. В фармакокинетическом исследовании у здоровых молодых и пожилых (≥65 лет) добровольцев было показано, что С_max и AUC питавастатина были на 10 и 30% соответственно выше у добровольцев пожилого возраста. Это не влияло на эффективность или безопасность питавастатина в клинических исследованиях.

Печеночная недостаточность. У пациентов с легкими нарушениями функции печени (класс А по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 1,6 раза выше, чем у здоровых добровольцев, в то время как у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) AUC была в 3,9 раза выше. При выраженном нарушении функции печени применение питавастатина противопоказано.

Печеночная недостаточность. Сравнение параметров питавастатина проводили у здоровых добровольцев и пациентов с различной степенью печеночной недостаточности. Соотношение С_max питавастатина у пациентов с умеренным нарушением функции печени (класс В по классификации Чайлд-Пью) и здоровых добровольцев составило 2,7. Соотношение AUC_inf питавастатина у пациентов с умеренным нарушением функции печени и здоровых добровольцев составило 3,8. Соотношение С_max питавастатина у пациентов с легкими нарушениями функции печени и здоровых добровольцев было 1,6. Средние значения T_1/2 питавастатина при умеренной печеночной недостаточности, печеночной недостаточности легкой степени и у здоровых пациентов были 15, 10 и 8 ч соответственно.

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью и находящихся на гемодиализе отмечалось увеличение AUC в 1,8 и 1,7 раза соответственно.

Почечная недостаточность. У пациентов с умеренной почечной недостаточностью (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²) и терминальной стадией почечной недостаточности, находящихся на гемодиализе, AUC_0–inf питавастатина на 102 и 86% выше, соответственно, чем те же параметры у здоровых добровольцев, в то время как C_max питавастатина соответственно на 60 и 40% выше, чем у здоровых добровольцев. Пациентам проводили гемодиализ непосредственно перед приемом питавастатина, и они не подвергались процедуре гемодиализа во время исследования фармакокинетики. Пациенты, у которых проводился гемодиализ, имели 33 и 36% увеличение несвязанной фракции питавастатина по сравнению со здоровыми добровольцами и пациентами с умеренными нарушениями функции почек соответственно.

В другом фармакокинетическом исследовании у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (СКФ 15–29 мл/мин/1,73 м²), не получающих гемодиализ, прием однократной дозы питавастатина 4 мг приводил к повышению AUC_0–inf и C_max на 36 и 18% соответственно по сравнению с теми же параметрами у здоровых добровольцев. Как для пациентов с тяжелой почечной недостаточностью, так и для здоровых добровольцев, средний процент несвязанной с белком фракции питавастатина был примерно 0,6%.

Эффект нарушения функции почек легкой степени на экспозицию питавастатина не изучали.

Половые различия. Отмечено увеличение AUC у женщин по сравнению с мужчинами в 1,6 раза в исследовании здоровых добровольцев, что никак не сказывалось на эффективности и безопасности питавастатина.

Пол. В фармакокинетическом исследовании у здоровых добровольцев мужского и женского пола показано, что С_max и AUC питавастатина были на 60 и 54% выше соответственно у женщин. В клинических исследованиях это не оказывало влияние на эффективность или безопасность питавастатина у женщин.

Расовая принадлежность. По результатам фармакокинетического анализа данных, полученных у здоровых добровольцев разной расовой принадлежности, такие факторы, как пол и возраст, не влияли на фармакокинетику питавастатина.

Раса. В фармакокинетических исследованиях С_max и AUC питавастатина были на 21 и 5% ниже соответственно у здоровых добровольцев-афроамериканцев по сравнению с теми же параметрами у здоровых добровольцев-европеоидов. Сравнение фармакокинетики у добровольцев-европеоидов и добровольцев из Японии не выявило существенных различий в показателях С_max и AUC.

Лекарственное взаимодействие

Основным путем метаболизма питавастатина является глюкуронирование с участием УДФ-ГТ печени с последующим образованием лактона питавастатина. Цитохром Р450 принимает только минимальное участие в метаболизме.

Влияние совместно применяемых веществ на системную экспозицию питавастатина

Рядом с названием совместно применяемого ЛС указан режим дозирования, затем изменение AUC¹ питавастатина, затем изменение C_max¹ питавастатина.

Циклоспорин: питавастатин 2 мг 1 раз в день в течение 6 дней + циклоспорин 2 мг/кг на 6-й день; увеличение AUC в 4,6 раза²; C_max — в 6,6 раза².

Эритромицин: питавастатин 4 мг однократная доза на 4-й день + эритромицин 500 мг 4 раза в день ежедневно в течение 6 дней; увеличение AUC в 2,8 раза²; C_max — в 3,6 раза².

Рифампицин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней; увеличение AUC на 29%; C_max — в 2 раза.

Атазанавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день + атазанавир 300 мг ежедневно в течение 5 дней; увеличение AUC на 31%; C_max — на 60%.

Дарунавир/ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й дни и 12–16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день с 6-го по 16-й дни; уменьшение AUC на 26%; уменьшение C_max на 4%.

Лопинавир/ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 20–24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день с 9-го по 24-й дни; уменьшение AUC на 20%; C_max — на 4%.

Гемфиброзил: питавастатин 4 мг 1 раз в день + гемфиброзил 600 мг 2 раза в день в течение 7 дней; увеличение AUC на 45%; C_max — на 31%.

Фенофибрат: питавастатин 4 мг 1 раз в день + фенофибрат 160 мг 1 раз в день в течение 7 дней; увеличение AUC на 18%; C_max — на 11%.

Эзетимиб: питавастатин 2 мг 1 раз в день + эзетимиб 10 мг в течение 7 дней; уменьшение AUC на 2%; C_max — на 0,2%.

Эналаприл: питавастатин 4 мг 1 раз в день + эналаприл 20 мг в день в течение 5 дней; увеличение AUC на 6%; уменьшение C_max на 7%.

Дигоксин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + дигоксин 0,25 мг в течение 7 дней; увеличение AUC на 4%; уменьшение C_max на 9%.

Дилтиазем пролонгированного действия: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 11–15-й дни и дилтиазем пролонгированного действия 240 мг в 6–15-й дни; увеличение AUC на 10%; C_max — на 15%.

Грейпфрутовый сок: питавастатин однократная доза 2 мг на 3-й день + грейпфрутовый сок в течение 4 дней; увеличение AUC на 15%; уменьшение C_max на 12%.

Итраконазол: питавастатин однократная доза 4 мг на 4-й день + итраконазол 200 мг ежедневно в течение 5 дней; уменьшение AUC на 23%; C_max — на 22%.

¹ Представленные данные обозначают х-кратные изменения и представляют собой соотношение оцениваемого параметра при совместном применении и применении только одного питавастатина (т.е. однократное = без изменений). Данные представлены как процент изменений, отображающий процентную разницу по отношению к питавастатину одному (т.е. 0% = отсутствие изменений).

² Cчитается клинически значимым.

Влияние питавастатина на системную экспозицию других ЛС при их совместном применении

Рядом с названием совместно применяемого ЛС указан режим дозирования, затем изменение AUC¹ другого ЛС, затем изменение C_max¹ другого ЛС.

Атазанавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день + атазанавир 300 мг ежедневно в течение 5 дней; увеличение AUC на 6%; C_max — на 13%.

Дарунавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 12–16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день в 6–16-й дни; увеличение AUC на 3%; C_max — на 6%.

Лопинавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 20–24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день в 9–24-й дни; уменьшение AUC на 9%; уменьшение C_max на 7%.

Ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 20–24-й дни + лопинавир/ритонавир 400 мг/100 мг 2 раза в день в 9–24-й дни; уменьшение AUC на 11%; C_max — на 11%.

Ритонавир: питавастатин 4 мг 1 раз в день в 1–5-й и 12–16-й дни + дарунавир/ритонавир 800 мг/100 мг 1 раз в день в 6–16-й дни; увеличение AUC на 8%; C_max — на 2%.

Эналаприл: питавастатин 4 мг 1 раз в день + эналаприл 20 мг в день в течение 5 дней; увеличение AUC эналаприла на 12% и уменьшение AUC эналаприлата на 1%; увеличение C_max эналаприла на 1% и уменьшение C_max эналаприлата на 1%.

Варфарин в индивидуальной дозировке (2–7 мг) в течение 8 дней + питавастатин 4 мг 1 раз в день в течение 9 дней; увеличение AUC R-варфарина на 7% и S-варфарина на 6%; увеличение C_max R-варфарина на 6% и S-варфарина на 3%.

Эзетимиб: питавастатин 2 мг 1 раз в день + эзетимиб 10 мг в течение 7 дней; увеличение AUC на 9%; C_max — на 2%.

Дигоксин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + дигоксин 0,25 мг в течение 7 дней; уменьшение AUC на 3%; C_max — на 4%.

Дилтиазем пролонгированного действия: питавастатин 4 мг 1 раз в день в дни 1–5-й и 11–15-й и дилтиазем пролонгированного действия 240 мг в 6–15-й дни; уменьшение AUC на 2%; C_max — на 7%.

Рифампицин: питавастатин 4 мг 1 раз в день + рифампицин 600 мг 1 раз в день в течение 5 дней; уменьшение AUC на 15%; C_max — на 18%.

¹ Данные обозначают процент изменения и представляют собой различие в оцениваемом параметре при совместном применении и применении только одного питавастатина (т.е. однократное = без изменений). Данные представлены как процент изменений, отображающий процентную разницу по отношению к питавастатину одному (т.е. 0% = отсутствие изменений).

Применение питавастатина при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении питавастатином следует использовать надежные методы контрацепции. Так как холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения питавастатином во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за 1 мес до зачатия. При наступлении беременности во время применения питавастатина лечение следует немедленно прекратить.

Применение питавастатина в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком лактирующих женщин отсутствуют. При необходимости применения питавастатина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Категория действия на плод по FDA — X.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения питавастатина у беременных женщин не проведено, хотя имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. При проспективном наблюдении около 100 случаев беременности у женщин, лечившихся другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, случаи врожденных аномалий, спонтанных выкидышей и смерти плода/мертворождений не превышали частоту, ожидаемую в общей популяции. Однако это исследование могло исключить только в 3–4 раза повышенный риск врожденных аномалий по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев медикаментозное лечение было начато до беременности и прекращено во время I триместра, когда была установлена беременность.

Исследования репродуктивной токсичности у крыс показали, что питавастатин проникает через плаценту и находится в фетальных тканях в концентрации ≤36% от концентрации в плазме матери после однократной дозы 1 мг/кг/сут во время беременности.

Гиполипидемическое средство. Питавастатин — порошок от белого до бледно-желтого цвета, без запаха, гигроскопичен и слегка нестабилен свету. Свободно растворим в пиридине, хлороформе, разбавленной соляной кислоте и тетрагидрофуране, растворим в этиленгликоле, умеренно растворим в октаноле, слабо растворим в метаноле, очень мало растворим в воде или этаноле и практически нерастворим в ацетонитриле или диэтиловом эфире.

Первичная гиперхолестеринемия, включая гетерозиготную семейную гиперхолестеринемию (гиперлипидемия IIa типа по классификации Фредриксона), или смешанная гиперхолестеринемия (гиперлипидемия IIb типа по классификации Фредриксона), гипертриглицеридемия (гиперлипидемия IV типа по классификации Фредриксона) в качестве дополнения к диете, когда диета и другие немедикаментозные методы лечения (например физические упражнения, снижение массы тела) оказываются недостаточными.

Применение питавастатина при беременности противопоказано. Женщинам детородного возраста при лечении питавастатином следует использовать надежные методы контрацепции. Так как холестерин и другие продукты биосинтеза холестерина необходимы для развития плода, потенциальный риск ингибирования ГМГ-КоА-редуктазы превышает пользу от лечения питавастатином во время беременности. Исследования на животных показали, что питавастатин обладает репродуктивной токсичностью, но без тератогенного потенциала. Если пациентка планирует беременность, следует прекратить лечение как минимум за 1 мес до зачатия. При наступлении беременности во время применения питавастатина лечение следует немедленно прекратить.

Применение питавастатина в период грудного вскармливания противопоказано. Питавастатин выводится с молоком лактирующих крыс. Данные о выделении питавастатина с грудным молоком лактирующих женщин отсутствуют. При необходимости применения питавастатина в период лактации грудное вскармливание необходимо прекратить.

Категория действия на плод по FDA — X.

Адекватных и строго контролируемых исследований применения питавастатина у беременных женщин не проведено, хотя имеются редкие сообщения о врожденных аномалиях после внутриутробного воздействия ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы. При проспективном наблюдении около 100 случаев беременности у женщин, лечившихся другими ингибиторами ГМГ-КоА-редуктазы, случаи врожденных аномалий, спонтанных выкидышей и смерти плода/мертворождений не превышали частоту, ожидаемую в общей популяции. Однако это исследование могло исключить только в 3–4 раза повышенный риск врожденных аномалий по сравнению с фоновой частотой. В 89% этих случаев медикаментозное лечение было начато до беременности и прекращено во время I триместра, когда была установлена беременность.

Исследования репродуктивной токсичности у крыс показали, что питавастатин проникает через плаценту и находится в фетальных тканях в концентрации ≤36% от концентрации в плазме матери после однократной дозы 1 мг/кг/сут во время беременности.

При наличии риска развития миопатии/рабдомиолиза — почечная недостаточность, гипотиреоз, личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний и предшествующий анамнез мышечной токсичности при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы или фибратов, чрезмерное употребление алкоголя, возраст старше 70 лет, заболевания печени в анамнезе.

Повышенная чувствительность к питавастатину и другим ингибиторам ГМГ-КоА-редуктазы (статинам); тяжелая печеночная недостаточность (более 9 баллов по шкале Чайлд-Пью) или класс С по классификации Чайлд-Пью, заболевания печени в активной фазе, включая стойкое повышение активности печеночных трансаминаз в сыворотке крови (более чем в 3 раза по сравнению с ВГН); миопатия, одновременный прием циклоспорина; беременность, период грудного вскармливания, отсутствие адекватных методов контрацепции у женщин детородного возраста; возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

В контролируемых клинических исследованиях при приеме рекомендованных доз менее 4% пациентов, получавших лечение питавастатином, было исключено из исследования в связи с развитием нежелательных реакций. Наиболее распространенной была миалгия.

В зависимости от частоты возникновения, выделяют следующие нежелательные реакции в соответствии с классификацией ВОЗ: очень часто — ≥10; часто — от ≥1/100 до <1/10; нечасто — от ≥1/1000 до <1/100; редко — от ≥1/10000 до <1/1000; очень редко — <1/10000 и частота неизвестна (имеющиеся данные не позволяют определить частоту).

Со стороны органов кроветворения: нечасто — анемия.

Со стороны обмена веществ: нечасто — анорексия.

Нарушение психики: часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль; нечасто — головокружение, нарушение вкуса, сонливость.

Со стороны органов чувств: нечасто — звон в ушах; редко — снижение остроты зрения.

Со стороны кожных покровов: нечасто — кожный зуд, сыпь; редко — крапивница, эритема.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: часто — миалгия, артралгия; нечасто — мышечные спазмы.

Со стороны мочевыделительной системы: нечасто — поллакиурия.

Со стороны пищеварительной системы: часто — запор, диарея, диспепсия, тошнота; нечасто — боли в животе, сухость слизистой оболочки полости рта, рвота; редко — глоссодиния, острый панкреатит, холестатическая желтуха.

Лабораторные показатели: нечасто — повышение активности печеночных трансаминаз — ACT, АЛТ, повышение активности КФК.

В клинических исследованиях после приема питавастатина наблюдалось повышение активности КФК в 3 раза выше ВГН у 49 пациентов из 2800 (1,8%). Уровни превышения ВГН в 10 раз и более с сопутствующими мышечными симптомами отмечались редко и наблюдались только у 1 пациента из 2406 пациентов, получавших 4 мг питавастатина (0,04%) в программе клинических исследований.

Прочие: нечасто — астения, недомогание, повышенная утомляемость, периферические отеки.

Опыт постмаркетингового применения

Двухлетнее проспективное исследование пострегистрационного наблюдения было проведено приблизительно у 20000 пациентов в Японии. Подавляющее большинство из этих пациентов получали питавастатин в дозе 1 или 2 мг, а не 4 мг. У 10,4% пациентов были зарегистрированы нежелательные реакции, у которых нельзя исключить причинную связь с питавастатином, и 7,4% пациентов прекратили лечение в связи с развитием нежелательных реакций. Частота возникновения миалгии составляла 1,08%. Большинство нежелательных реакций были легкими. На протяжении 2 лет частота нежелательных реакции была выше у пациентов, имевших в анамнезе лекарственную аллергию (20,4%) или заболевание печени или почек (13,5%).

Нежелательные реакции и частота их возникновения, наблюдавшиеся в проспективном исследовании пострегистрациониого наблюдения, но не в международных контролируемых клинических исследованиях при применении питавастатина в рекомендуемых дозах, приведены ниже.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: редко — нарушение функции печени, заболевание печени.

Со стороны опорно-двигательного аппарата: редко — миопатия, рабдомиолиз.

В исследовании пострегистрационного наблюдения имелись 2 сообщения о рабдомиолизе, при котором пациенты нуждались в госпитализации (0,01% пациентов).

Кроме того, имеются спонтанные сообщения об эффектах со стороны опорно-двигательного аппарата, включающие миалгию и миопатию, у пациентов, лечившихся питавастатином во всех рекомендуемых дозах. Были также получены сообщения о рабдомиолизе с острой почечной недостаточностью и без нее, в т.ч. рабдомиолизе с летальным исходом.

Были также получены спонтанные сообщения о следующих нежелательных реакциях (частота основана на случаях, наблюдаемых в пострегистрационных исследованиях).

Со стороны нервной системы: нечасто — гипестезия.

Со стороны пищеварительной системы: редко — абдоминальный дискомфорт.

Нежелательные явления при применении других статинов:

- нарушение сна, включая кошмарные сновидения;

- амнезия;

- сексуальная дисфункция;

- депрессия;

- интерстициальное заболевание легких;

- сахарный диабет: частота возникновения зависит от наличия или отсутствия факторов риска (концентрация глюкозы в крови натощак ≥5,6 ммоль/л, индекс массы тела ≥30 кг/м², повышенная концентрация ТГ; артериальная гипертензия в анамнезе);

- повышение гликозилированного гемоглобина.

Из 4798 пациентов, включенных в 10 контролируемых клинических исследований и 4 последующих открытых расширенных исследования, 3291 пациент ежедневно получал питавастатин от 1 до 4 мг. Средняя непрерывная экспозиция питавастатина (от 1 до 4 мг) составила 36,7 нед (медиана 51,1 нед). Средний возраст пациентов был 60,9 года (диапазон: 18–89 лет) и распределение по полу было следующим: 48% мужчин и 52% женщин. Примерно 93% пациентов были европеоидами, 7% были из Азии, в т.ч. Индии, 0,2% — афроамериканцы и 0,3% — латиноамериканцы и др.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования питавастатина проводились в различных популяциях и при разном дизайне исследований, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических исследованиях питавастатина, не может непосредственно сравниваться с таковой в клинических исследованиях других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы и может не отражать частоту побочных реакций, наблюдаемых в клинической практике.

Побочные реакции¹, отмеченные в контролируемых клинических краткосрочных (до 12 нед) исследованиях у ≥2% пациентов, принимавших питавастатин с частотой, превышающей плацебо

Рядом с названием указана частота встречаемости данного побочного эффекта в группе плацебо (N=208); при дозе питавастатина 1 мг (N=309); 2 мг (N=951); 4 мг (N=1540).

Боль в спине — 2,9%; 3,9%; 1,8%; 1,4%.

Запор — 1,9%; 3,6%; 1,5%; 2,2%.

Диарея — 1,9%; 2,6%; 1,5%; 1,9%.

Миалгия — 1,4%; 1,9%; 2,8%; 3,1%.

Боль в конечности — 1,9%; 2,3%; 0,6%; 0,9%.

¹ Предпочтительные термины побочных реакций в соответствии с MedDRA.

Другими побочными реакциями, отмеченными в клинических исследованиях, были артралгия, головная боль, грипп, назофарингит.

Сообщалось также о следующих нарушениях лабораторных показателей: повышение КФК, трансаминаз, ЩФ, билирубина и глюкозы.

В контролируемых клинических исследованиях и открытых расширенных исследованиях 3,9% (1 мг), 3,3% (2 мг) и 3,7% (4 мг) питавастатинлеченых больных прекратили прием ЛС из-за неблагоприятных реакций. Наиболее распространенными побочными реакциями, которые вели к прекращению лечения, были повышение КФК (0,6% при 4 мг) и миалгия (0,5% при 4 мг).

При применении питавастатина сообщалось о реакциях гиперчувствительности, включая сыпь, зуд и крапивницу.

Постмаркетинговый опыт

Следующие побочные реакции были выявлены в ходе пострегистрационного использования питавастатина. Поскольку сообщения об этих реакциях поступали добровольно от популяции неопределенного размера, не всегда можно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ЛС.

Побочные реакции, связанные с терапией питавастатином, о которых сообщалось с момента начала применения питавастатина, независимо от оценки причинно-следственных связей, включают в себя следующие: дискомфорт в животе, боль в животе, диспепсия, тошнота, астения, повышенная утомляемость, недомогание, гепатит, желтуха, фатальная и нефатальная печеночная недостаточность, головокружение, гипестезия, инсомния, депрессия, интерстициальное заболевание легких, эректильная дисфункция и мышечные спазмы.

Имеются редкие постмаркетинговые сообщения о когнитивных нарушениях (например потеря памяти, забывчивость, амнезия, нарушение памяти, спутанность сознания), связанных с использованием статинов. Эти когнитивные проблемы были зарегистрированы для всех статинов. Сообщения об отказе лечения статинами, как правило, не носили существенный характер, симптомы были обратимы после прекращения приема статинов, с вариабельным временем появления симптомов (от 1 дня до года) и разрешения симптомов (медиана 3 нед).

Питавастатин активно транспортируется в гепатоцит человека многочисленными печеночными транспортерами (включая транспортный полипептид органических анионов [ОАТР]), которые могут быть включены в некоторые из следующих взаимодействий.

Циклоспорин: одновременный прием однократной дозы циклоспорина с питавастатином в равновесном состоянии приводит к 4,6-кратному увеличению AUC питавастатина. Влияние равновесного состояния циклоспорина на равновесное состояние питавастатина неизвестно. Питавастатин противопоказан пациентам, получающим лечение циклоспорином.

Эритромицин: одновременный прием эритромицина с питавастатином приводит к 2,8-кратному увеличению AUC питавастатина. Рекомендовано временное прекращение приема питавастатина во время лечения эритромицином или другими антибиотиками группы макролидов.

Гемфиброзил и другие фибраты: в редких случаях монотерапию фибратами связывали с развитием миопатии. Одновременное применение фибратов со статинами связывали с увеличением частоты возникновения миопатии и рабдомиолиза. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении питавастатина с фибратами. В исследованиях фармакокинетики одновременное применение питавастатина с гемфиброзилом приводило к 1,4-кратному увеличению AUC питавастатина, с фенофибратом — к увеличению AUC питавастатина в 1,2 раза.

Никотиновая кислота (в липидснижающих дозах): исследование взаимодействия при лечении питавастатином и никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) не проводилось. Применение никотиновой кислоты в монотерапии связывали с развитием миопатии и рабдомиолиза. Поэтому при одновременном применении с никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (более 1 г/сут) питавастатин следует назначать с осторожностью.

Фузидовая кислота: были зарегистрированы тяжелые мышечные нарушения, такие как рабдомиолиз, которые приписывали взаимодействию между фузидовой кислотой и статинами. Во время лечения фузидовой кислотой рекомендовано временно прекратить применение питавастатина.

Рифампицин: одновременное назначение с питавастатином привело к 1,3-кратному увеличению AUC питавастатина вследствие снижения накопления в печени.

Ингибиторы протеазы ВИЧ: одновременное назначение с питавастатином привело к незначительным изменениям AUC питавастатина.

Эзетимиб и его глюкуронидный метаболит ингибируют всасывание пищевого и билиарного холестерина. Одновременное применение питавастатина не оказывало влияния на плазменные концентрации эзетимиба или его глюкуронидного метаболита, и эзетимиб не оказывал влияния на плазменные концентрации питавастатина.

Ингибиторы изофермента CYP3A4: исследования взаимодействия с итраконазолом и грейпфрутовым соком, известными ингибиторами изофермента CYP3A4, не выявили клинически значимого воздействия на плазменные концентрации питавастатина.

Дигоксин, известный субстрат P-gp, не взаимодействует с питавастатином. При совместном применении не отмечено существенных изменений концентраций питавастатина или дигоксина в плазме крови.

Варфарин: равновесное состояние фармакокинетики и фармакодинамики (MHO и ПВ) варфарина у здоровых добровольцев не изменялось при совместном применении варфарина с питавастатином в дозе 4 мг ежедневно. Тем не менее, как и при применении других статинов, у пациентов, получающих варфарин, при добавлении к лечению питавастатина следует контролировать ПВ и MНО.

Внутрь.

Воздействие на мышечную ткань

Как и при применении других ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы (статинов), существует вероятность развития миалгии, миопатии и в редких случаях рабдомиолиза. Следует предупредить пациентов о необходимости сообщать о любых мышечных симптомах. Активность КФК следует определять у любого пациента, сообщающего о мышечной боли, болезненности мышц при пальпации или слабости, особенно если это сопровождается недомоганием или лихорадкой.

Активность КФК не следует определять после физических нагрузок или при наличии каких-либо других возможных причин повышения КФК, которые могут исказить результат. При повышении активности КФК (в 5 раз выше ВГН) в течение 5–7 дней следует выполнить контрольный анализ.

До лечения

Как и все статины, питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим предрасполагающие факторы развития рабдомиолиза. Следует определить активность КФК для установления контрольного исходного значения в следующих случаях:

- почечная недостаточность;

- гипотиреоз;

- личный или семейный анамнез наследственных мышечных заболеваний;

- предшествующий анамнез мышечной токсичности при лечении фибратами или другими статинами;

- наличие в анамнезе заболеваний печени или злоупотребления алкоголем;

- пациентам пожилого возраста (старше 70 лет) с другими предрасполагающими факторами риска развития рабдомиолиза.

В таких случаях рекомендован клинический мониторинг, и риск лечения следует рассматривать в зависимости от возможной пользы. Лечение питавастатином нельзя начинать, если показатели КФК в 5 раз превышают ВГН.

Во время лечения

Необходимо рекомендовать пациенту немедленно сообщать врачу о мышечной боли, слабости или судорогах. Следует определить активность КФК и лечение прекратить, если активность КФК повышена (в 5 раз выше ВГН). Нужно рассмотреть вопрос о прекращении лечения при возникновении тяжелых мышечных симптомов, даже если активность КФК не превышает ВГН в 5 раз. При разрешении симптомов и возвращении активности КФК к норме может быть рассмотрен вопрос о повторном назначении питавастатина в дозе 1 мг при соблюдении тщательного контроля.

Воздействие на печень

Как и все статины, питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам, имеющим в анамнезе заболевания печени, или пациентам, регулярно употребляющим избыточное количество алкоголя. Перед началом лечения питавастатином и затем периодически во время лечения следует проводить функциональные печеночные пробы. Пациентам со стойким повышением активности печеночных трансаминаз (АЛТ и ACT), превышающим ВГН в 3 раза, следует прекратить лечение питавастатином.

Пациентам с легкими и умеренными нарушениями функции печени рекомендована максимальная суточная доза 2 мг.

Воздействие на почки

При нарушении функции почек легкой степени тяжести (желательно объективно оценить данную степень с изменением клиренса креатинина или СКФ) питавастатин следует применять с осторожностью. Данные по применению максимальной суточной дозы питавастатина 4 мг при нарушениях функции почек любой степени тяжести ограничены, поэтому назначать максимальную суточную дозу 4 мг необходимо только при тщательном контроле функции почек после постепенного повышения дозы. Нe рекомендуется пациентам с тяжелыми нарушениями функции почек назначать максимальную суточную дозу в 4 мг; рекомендуется рассмотреть ограничение максимальной суточной дозы до 2 мг при тяжелой почечной недостаточности.

Питавастатин следует с осторожностью назначать пациентам с почечной недостаточностью умеренной или тяжелой степени. Повышать дозу следует только при тщательном контроле.

Сахарный диабет

Некоторые данные свидетельствуют о том, что статины как класс вызывают повышение концентрации глюкозы в крови, а у некоторых пациентов с высоким риском развития сахарного диабета могут привести к уровню гипергликемии, при котором необходимо соответствующее лечение сахарного диабета. Тем не менее, эта опасность компенсируется снижением сосудистого риска при лечении статинами и поэтому не должна являться причиной для прекращения лечения статинами. Пациентов, имеющих риск развития гипергликемии (концентрация глюкозы натощак от 5,6 до 6,9 ммоль/л, индекс массы тела >30 кг/м², повышенная концентрация TГ, артериальная гипертензия), следует подвергать клиническому и биохимическому контролю в соответствии с национальными рекомендациями.

Интерстициальное заболевание легких

Редкие случаи интерстициального заболевания легких регистрировали при применении некоторых статинов, особенно при длительной терапии.

Наблюдаемые клинические признаки включают одышку, непродуктивный кашель и ухудшение общего состояния здоровья (повышенная утомляемость, потеря массы тела и лихорадка). При подозрении на развитие интерстициального заболевания легких терапию статинами следует прекратить.

Пациенты пожилого возраста

Коррекция дозы не требуется.

Влияние на скелетные мышцы

Случаи миопатии и рабдомиолиза с миоглобинурией и вторичной острой почечной недостаточностью были зарегистрированы при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. питавастатина. Эти риски могут возникнуть при любом уровне дозы, но увеличиваются дозозависимым образом.

Питавастатин следует назначать с осторожностью пациентам с предрасполагающими факторами развития миопатии. Эти факторы включают в себя прежде всего возраст (>65 лет), почечную недостаточность, неадекватно леченый гипотиреоз. Риск миопатии может быть увеличен при одновременном применении фибратов или никотиновой кислоты в липидснижающих дозах. Применение питавастатина должно осуществляться с осторожностью у пациентов с нарушением функции почек, пожилых пациентов или при одновременном использовании с фибратами или никотиновой кислотой в липидснижающих дозах (см. «Фармакология»).

Терапия питавастатином должна быть прекращена, если происходит заметное повышение уровней KФК, или диагностируется или подозревается миопатия. Терапия питавастатином также должна быть временно прекращена у любого пациента с острым, серьезным состоянием, указывающим на развитие миопатии или предрасполагающим к развитию почечной недостаточности вследствие рабдомиолиза (например сепсис, гипотензия, дегидратация, обширные операции, травмы, тяжелые метаболические, эндокринные и электролитные нарушения или неконтролируемые судороги). Всем пациентам должно быть рекомендовано немедленно сообщать о случаях мышечной боли неясного генеза, появлении чувствительности или слабости мышц, особенно если они сопровождаются недомоганием или лихорадкой.

Отклонение показателей ферментов печени

Повышение уровня трансаминаз (АСТ или AЛТ) в сыворотке крови было зарегистрировано при применении ингибиторов ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. питавастатина. В большинстве случаев повышение было транзиторным и разрешалось или улучшалось при продолжении терапии или после короткого перерыва в терапии.

В плацебо-контролируемых исследованиях фазы 2 повышение AЛТ >3 ВГН не наблюдалось в группах испытуемых, получавших плацебо, 1 мг питавастатина или 2 мг питавастатина. У одного из 202 (0,5%) пациентов, получавших питавастатин 4 мг, было превышение AЛT >3 ВГН.

Рекомендуется проведение тестов на определение ферментов печени до начала терапии питавастатином и при наличии признаков и симптомов поражения печени.

Имеются редкие пострегистрационные сообщения о фатальной и нефатальной печеночной недостаточности у пациентов, принимающих статины, в т.ч. питавастатин. Если серьезное поражение печени с клиническими симптомами и/или гипербилирубинемией или желтухой происходит во время лечения питавастатином, необходимо немедленно прервать терапию. Если альтернативной причины не найдено, терапию питавастатином возобновлять не следует.

Как и другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы, питавастатин следует использовать с осторожностью у больных, которые потребляют значительное количество алкоголя. Активное заболевание печени, при котором возможно стойкое повышение трансаминаз неясного генеза, является противопоказанием к использованию питавастатина (см. «Противопоказания»).

Эндокринная функция

Увеличение уровней HbA_1с (гликозилированный гемоглобин) и глюкозы в сыворотке крови натощак было зарегистрировано при применении ГМГ-КоА-редуктазы, в т.ч. питавастатина.

Применение в педиатрии. Безопасность и эффективность питавастатина у педиатрических пациентов не установлена.

Применение в гериатрии. Из 2800 пациентов, получавших питавастатин от 1 до 4 мг в контролируемых клинических исследованиях, 1209 (43%) были 65 лет и старше. Не наблюдалось значимых различий в эффективности или безопасности между пожилыми пациентами и более молодыми пациентами. Тем не менее бóльшая чувствительность некоторых людей старшего возраста не может быть исключена.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и обслуживанию движущихся механизмов. Необходимо соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами или выполнении другой работы, требующей повышенного внимания, поскольку возможно развитие таких нежелательных реакций, как головокружение и сонливость.

Специфического лечения при передозировке нет.

Необходимо провести симптоматическую терапию, контролировать активность КФК и функцию печени. Гемодиализ неэффективен.

Таблетки питавастатина содержат лактозу, поэтому их нельзя назначать при непереносимости лактозы, дефиците лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбции.