Помалидомид* (Pomalidomide)

Фармакодинамика

Механизм действия. Помалидомид обладает прямой антимиеломной тумороцидной активностью, демонстрирует иммуномодулирующее действие и угнетает стромальные клетки, поддерживающие poст опухолевых клеток миеломы. Помалидомид избирательно угнетает пролиферацию и вызывает апоптоз гематопоэтических клеток опухоли. Кроме того, помалидомид угнетает пролиферацию линий клеток множественной миеломы, устойчивых к леналидомиду, и обладает синергизмом с дексаметазоном в отношении апоптоза как чувствительных, так и устойчивых к леналидомиду линий опухолевых клеток. Помалидомид усиливает клеточный иммунитет с участием Т-клеток и природных киллеров и угнетает образование провоспалительных цитокинов (например ФНО-α и ИЛ-6) моноцитами. Помалидомид также тормозит ангиогенез, блокируя миграцию и адгезию клеток эндотелия.

Фармакокинетика

Абсорбция. После однократного приема внутрь всасывание помалидомида составляет не менее 73%, и C_max достигается через 2–3 ч. Системное воздействие помалидомида (по показателю AUC) возрастает почти линейно и пропорционально дозе. При многократном дозировании степень накопления помалидомида составляет 27–31% по AUC.

При совместном приеме с высококалорийной пищей со значительным содержанием жиров скорость всасывания помалидомида замедляется, значение С_max снижается примерно на 25%, но общее всасывание практически не изменяется, величина AUC уменьшается всего на 8%. Поэтому помалидомид можно принимать вне зависимости от приема пищи.

Распределение. Средний кажущийся V_SS помалидомида находится в пределах 62–138 л. После применения помалидомида в течение 4 дней по 2 мг в день он обнаруживается в семенной жидкости здоровых добровольцев в концентрации примерно 67% от уровня в плазме крови, который достигается через 4 ч (примерное Т_max) после приема препарата. In vitro связывание энантиомеров помалидомида с белками плазмы крови человека находится в пределах от 12 до 44% и не зависит ог концентрации.

Биотрансформация. У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь ¹⁴С-помалидомида (2 мг) основным компонентом в крови был помалидомид (примерно 70% от уровня радиоактивности плазмы). Количество метаболитов не превышало 10% относительно исходного соединения или общего уровня радиоактивности плазмы.

Гидроксилирование с последующей глюкуронизацией или гидролизом является основным метаболическим путем. In vitro изоферменты системы цитохрома Р450 CYP1A2 и CYP3A4 оказались главными ферментами, участвующими в гидроксилировании помалидомида. Меньшее значение имели изоферменты CYP2C19 и CYP2D6. Помалидомид является также субстратом Р-гликопротеина (P-gp) in vitro. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином не оказывало клинически значимый эффект на экспозицию помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104% при 90% доверительном интервале (88–122%) в сравнении с комбинацией помалидомид + кетоконазол. Если совместно с помалидомидом применяется активный ингибитор CYP1A2 (например ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин), пациентов следует тщательно наблюдать для своевременного выявления нежелательных лекарственных реакций.

На основании данных in vitro помалидомид не индуцирует и не угнетает изоферменты системы цитохрома Р450, не ингибирует другие изученные транспортеры ЛС. При комбинировании помалидомида с субстратами таких путей клинически значимые лекарственные взаимодействия маловероятны.

Выведение. Средний T_1/2 помалидомида из плазмы крови составляет 9,5 ч у здоровых добровольцев и 7,5 ч у пациентов с множественной миеломой. Средний общий клиренс (CL/F) помалидомида составляет приблизительно 7–10 л/ч.

У здоровых добровольцев после однократного приема внутрь ¹⁴С-помалидомида (2 мг) примерно 73 и 15% радиоактивной дозы выводилось через почки и кишечник. При этом около 2 и 8% дозы помалидомида с углеродной меткой выводилось через почки и кишечник в неизмененном виде.

Помалидомид в значительной степени подвергается биотрансформации, и образующиеся метаболиты выводятся преимущественно через почки. Три основных метаболита, образовавшиеся в результате гидролиза или гидроксилирования с последующей глюкуронизацией, составляют соответственно 23, 17 и 12% от общего содержания метаболитов в моче.

Количество метаболитов, образовавшихся с участием цитохрома Р450, составило примерно 43% от уровня общей радиоактивности, а не-CYP-зависимых гидролитических метаболитов — 25%. В неизмененном виде выводится 10% помалидомида (2% через почки и 8% через кишечник).

Особые группы пациентов

Дети и подростки. Данных о применении помалидомида у детей и подростков (<18 лет) нет.

Пожилые. Данных о фармакокинетике помалидомида у пожилых пациентов нет. В клинических исследованиях не требовалось изменения дозы у пациентов старше 65 лет, получавших помалидомид.

Почечная недостаточность. Исследования помалидомида у пациентов с почечной недостаточностью не проводились.

Печеночная недостаточность. Исследования помалидомида у пациентов с печеночной недостаточностью не проводились.

Результаты доклинического изучения безопасности

В токсикологическом исследовании на крысах помалидомид обладал хорошей переносимостью в дозах 50, 250 и 1000 мг/кг/день с многократным дозированием в течение 6 мес. Не отмечено нежелательных реакций на препарат при дозировании помалидомида вплоть до 1000 мг/кг/день (что в 175 раз выше терапевтической дозы, равной 4 мг). Помалидомид не проявлял мутагенное действие и не вызывал хромосомных аберраций в лимфоцитах периферической крови человека или образования микроядер в полихроматических эритроцитах костного мозга крыс в дозах до 2000 мг/кг/день. Помалидомид обладал тератогенным эффектом как у крыс, так и у кроликов при применении в период основного органогенеза.

Фармакодинамика

Способность помалидомида пролонгировать интервал QTc оценивалась в одноцентровом двойном слепом перекрестном исследовании (N=72) с применением 4 мг помалидомида, 20 мг помалидомида, плацебо и 400 мг моксифлоксацина (подтверждающий контроль). После применения помалидомида в дозах 4 и 20 мг не наблюдался существенный пролонгирующий эффект помалидомида на QTc.

Фармакокинетика

Абсорбция. После приема однократной пероральной дозы C_max помалидомида в плазме крови достигается в течение 2–3 ч. Системная экспозиция (AUC) помалидомида увеличивается приблизительно пропорционально дозе.

У пациентов с множественной миеломой, получавших помалидомид в дозе 4 мг в виде монотерапии или в комбинации с дексаметазоном, экспозиция помалидомида в состоянии равновесия характеризовалась значениями AUC 400 нг·ч/мл и C_max 75 нг/мл. После неоднократного приема степень накопления помалидомида составляет от 27 до 31%.

Распределение. Средний кажущийся V_SS помалидомида находится в пределах 62–138 л. Помалидомид распределяется в семенную жидкость здоровых добровольцев в концентрации, составляющей примерно 67% плазменного уровня через 4 ч после приема (примерное T_max) в дозе 2 мг 1 раз в день. Связывание с белками плазмы человека составляет 12–44% и не зависит от концентрации. Помалидомид является субстратом P-gp.

Метаболизм. Помалидомид метаболизируется главным образом в печени посредством CYP1A2 и CYP3A4. В экспериментах in vitro CYP1A2 и CYP3A4 были идентифицированы в качестве основных ферментов, вовлеченных в CYP-опосредованное гидроксилирование помалидомида; дополнительный вклад в этот процесс вносили CYP2C19 и CYP2D6.

Выведение. Средний T_1/2 помалидомида из плазмы крови составляет приблизительно 9,5 ч у здоровых добровольцев и приблизительно 7,5 ч у пациентов с множественной миеломой. CL/F помалидомида составляет 7–10 л/ч.

После однократного перорального приема ¹⁴С-помалидомида (2 мг) здоровыми добровольцами приблизительно 73 и 15% радиоактивной дозы обнаруживалось в моче и фекалиях соответственно, в т.ч. приблизительно 2 и 8% выводилось в неизмененном виде.

Лекарственные взаимодействия

ЛС, ингибирующие метаболизм помалидомида

Ингибиторы CYP1A2. Влияние ингибиторов CYP1A2 без сопутствующего применения ингибиторов CYP3A4 и P-gp неизвестно. Тем не менее сопутствующее применение флувоксамина (сильный ингибитор CYP1A2) и кетоконазола ( сильный ингибитор CYP3A4 и P-gp) у 12 здоровых добровольцев-мужчин приводило к увеличению экспозиции помалидомида (среднее геометрическое значение AUC_inf) на 146% по сравнению с монотерапией помалидомидом (см. «Взаимодействие»).

Сильные ингибиторы CYP3A4 и P-gp. Сопутствующее применение кетоконазола (сильный ингибитор CYP3A4 и P-gp) у 16 здоровых добровольцев (мужчин) приводило к увеличению экспозиции помалидомида (среднее геометрическое значение AUC_inf) на 19% по сравнению с монотерапией помалидомидом.

ЛС, индуцирующие метаболизм помалидомида

Сильные индукторы CYP1A2. Сопутствующее применение помалидомида с ЛС, являющимися индукторами CYP1A2, не изучалось, но может уменьшить экспозицию помалидомида.

Сильные индукторы CYP3A4. Сопутствующее применение карбамазепина у 16 здоровых добровольцев-мужчин приводило к уменьшению экспозиции помалидомида (среднее геометрическое значение AUC_inf) на 21% по сравнению с монотерапией помалидомидом.

Дексаметазон. Неоднократное сопутствующее применение помалидомида в дозе 4 мг и дексаметазона в дозах от 20 до 40 мг (слабо–умеренный индуктор CYP3A4) у пациентов с множественной миеломой не влияло на фармакокинетические параметры помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом.

In vitro помалидомид не ингибирует и не индуцирует ферменты CYP450, участвующие в метаболизме ЛС, и их транспортеры.

Категория действия на плод по FDA — X.

Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев соблюдения всех условий предохранения от беременности (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Особые указания»).

Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили данное ЛС. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием помалидомида, принимая во внимание важность приема данного ЛС для матери.

Фертильность

У животных помалидомид неблагоприятно влияет на фертильность и обладает тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

Иммуномодулирующее противоопухолевое средство.

Молекулярная масса помалидомида составляет 273,24. Помалидомид представляет собой желтый порошок, он обладает ограниченной или низкой растворимостью в органических растворителях и низкой растворимостью в водных растворах при всех значениях pH (около 0,01 мг/мл). Из-за наличия хирального атома углерода помалидомид существует в виде рацемической смеси энантиомеров R(+) и S(-).

Помалидомид в комбинации с дексаметазоном показан для лечения взрослых пациентов с рецидивирующей и рефрактерной множественной миеломой, получивших не менее двух предшествующих курсов лечения, включавших как леналидомид, так и бортезомиб, и у которых отмечалось прогрессирование заболевания на фоне последнего лечения.

Категория действия на плод по FDA — X.

Помалидомид может обладать тератогенным действием у людей. Препарат противопоказан во время беременности и у женщин с сохраненным детородным потенциалом, за исключением случаев соблюдения всех условий предохранения от беременности (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности» и «Особые указания»).

Не установлено, выделяется ли помалидомид с грудным молоком человека. Помалидомид обнаруживался в молоке крыс, которым вводили данное ЛС. Учитывая возможность нежелательного действия помалидомида на новорожденных, необходимо прекратить либо грудное вскармливание, либо прием помалидомида, принимая во внимание важность приема данного ЛС для матери.

Фертильность

У животных помалидомид неблагоприятно влияет на фертильность и обладает тератогенным эффектом. Помалидомид проникает через плаценту и обнаруживается в крови плода (согласно данным, полученным на кроликах).

Больные с почечной и/или печеночной недостаточностью, а также больные, имеющие тромбоз глубоких вен (в т.ч. в анамнезе); больные с наличием факторов риска тромбоэмболий (заболевания сердца или легких, повышенное АД или повышенная концентрация холестерина в крови, курильщики); совместный прием с ЛС, повышающими риск тромбозов, а именно с ЛС, обладающими эритропоэтической активностью, и в комбинации с гормонозаместительной терапией (см. также «Побочные действия» и «Взаимодействие»); больные с распространенной стадией заболевания и/или высокой опухолевой нагрузкой в связи с потенциальным риском развития синдрома лизиса опухоли (см. «Меры предосторожности»); больные с нейропатией (в т.ч. и в анамнезе).

Повышенная чувствительность к помалидомиду, беременность и период грудного вскармливания, детский возраст до 18 лет (в связи с отсутствием данных по эффективности и безопасности).

Для женщин: сохраненный детородный потенциал, за исключением случаев когда соблюдены все необходимые условия Программы предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

Для мужчин: невозможность или неспособность соблюдать необходимые меры контрацепции, указанные в разделе «Особые указания».

Краткая оценка профиля безопасности

Во время клинических исследований наиболее частыми нежелательными лекарственными реакциями (НЛР) были нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия (45,7%), нейтропения (45,3%) и тромбоцитопения (27%); среди общих нарушений преобладали повышенная утомляемость (28,3%), повышение температуры (21%) и периферические отеки (13%); среди инфекций и паразитарных заболеваний — пневмония (10,7%). Как побочное действие периферическая нейропатия зарегистрирована у 12,3% пациентов, а венозные эмболические и тромботические нарушения (ВЭТН) осложнения — у 3,3% больных. Наиболее частыми НЛР 3-й или 4-й степени были нарушения со стороны крови и лимфатической системы, включая нейтропению (41,7%), анемию (27%) и тромбоцитопению (20,7%); среди инфекций и инвазий — пневмония (9%); среди общих расстройств и нарушений в месте введения препарата — повышенная утомляемость (4,7%), повышение температуры (3%) и периферические отеки (1,3%). Наиболее частой серьезной НЛР оказалась пневмония (9,3%). Из других серьезных НЛР зарегистрированы фебрильная нейтропения (4%), нейтропения (2%), тромбоцитопения (1,7%) и ВЭТН (1,7 %).

Нежелательные реакции чаще возникали во время первых двух циклов лечения помалидомидом.

НЛР, возникавшие у больных при лечении комбинацией помалидомида и дексаметазона, представлены ниже в соответствии с классификацией поражений органов и систем органов MedDRA с учетом частоты всех НЛР и частоты НЛР 3-й или 4-й степени тяжести.

Частота НЛР, приведенных ниже, определялась в соответствии со следующей классификацией: очень часто (>1/10); часто (>1/100, <1/10); нечасто (>1/1000, <1/100).

НЛР, зарегистрированные в клинических исследованиях у пациентов с рефрактерной множественной миеломой на фоне терапии помалидомидом и дексаметазоном

НЛР всех степеней тяжести

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — пневмония; часто — нейтропенический сепсис, бронхопневмония, бронхит, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей, назофарингит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, лейкопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения.

Со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита; часто — гиперкалиемия, гипонатриемия.

Со стороны нервной системы: часто — заторможенность, периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор.

Нарушения психики: часто — спутанность сознания.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сосудов: часто — тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — одышка, кашель; часто — тромбоэмболия легочной артерии.

Со стороны ЖКТ: очень часто — диарея, тошнота, запор; часто — рвота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь, кожный зуд.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — боль в костях, мышечный спазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность, задержка мочи.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто — боли в области малого таза.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры, периферические отеки.

Изменения лабораторных показателей: часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ.

НЛР 3–4 степени тяжести

Инфекционные и паразитарные заболевания: часто — нейтропенический сепсис, пневмония, бронхопневмония, ОРВИ, острые инфекционные заболевания верхних дыхательных путей; нечасто — бронхит.

Со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, тромбоцитопения, анемия; часто — фебрильная нейтропения, лейкопения.

Со стороны обмена веществ и питания: часто — гиперкалиемия, гипонатриемия; нечасто — снижение аппетита.

Нарушения психики: часто — спутанность сознания.

Со стороны нервной системы: часто — заторможенность; нечасто — периферическая сенсорная нейропатия, головокружение, тремор.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: часто — вертиго.

Со стороны сосудов: нечасто — тромбоз глубоких вен.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — одышка; нечасто — тромбоэмболия легочной артерии, кашель.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея, рвота, запор; нечасто — тошнота.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — гипербилирубинемия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — боль в костях; нечасто — мышечный спазм.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: часто — почечная недостаточность.

Со стороны половых органов и молочных желез: часто — боли в области малого таза.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: часто — повышенная утомляемость, повышение температуры, периферические отеки.

Изменения лабораторных показателей: часто — нейтропения, лейкопения, тромбоцитопения, повышение активности АЛТ.

Описание отдельных НЛР

Тератогенность. Помалидомид структурно сходен с талидомидом, известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые, угрожающие жизни врожденные дефекты. Обнаружено тератогенное действие помалидомида в период основного органогенеза при его применении у крыс и кроликов. При применении помалидомида по время беременности у людей вероятно проявление тератогенного действия (см. «Противопоказания» и «Меры предосторожности»).

Нейтропения и тромбоцитопения. Нейтропения была зарегистрирована у 45,3% пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Нейтропения 3-й или 4-й степени тяжести возникала у 41,7% больных, принимавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, при этом нейтропения редко была серьезной (2% больных), не приводила к прекращению лечения, была причиной перерыва в лечении у 21% пациентов и причиной снижения дозы у 7,7% больных.

Фебрильная нейтропения (ФН) была отмечена у 6,7% больных на фоне помалидомида в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Все проявления были 3-й и 4-й степени тяжести. ФН признана серьезной у 4% пациентов, была причиной перерыва в лечении у 3,7% больных, причиной снижения дозы у 1,3% пациентов. Ни у одного пациента лечение полностью не прекращалось.

Тромбоцитопения была зарегистрирована у 27% больных, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Тромбоцитопения 3-й или 4-й степени тяжести была у 20,7% больных, при этом тромбоцитопения расценена как серьезная у 1,7% пациентов, стала причиной снижения дозы у 6,3%, перерыва в лечении у 8% и прекращения лечения у 0,7% больных.

Инфекции. Инфекции оказались наиболее частым негематологическим проявлением токсичности: они зарегистрированы у 55% больных при лечении помалидомидом в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Примерно половина этих инфекций была 3-й или 4-й степени тяжести. Наиболее частыми осложнениями были пневмония и инфекции верхних дыхательных путей (у 10,7 и 9,3% больных соответственно). В 24,3% случаев инфекции были серьезными, и у 2,7% больных оказались фатальными (5-я степень тяжести). Инфекции потребовали прекращения лечения у 2% больных, прерывания лечения у 14,3% и снижения дозы у 1,3% пациентов.

Тромбоэмболические осложнения. ВЭТН выявлены у 3,3% больных, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. ВЭТН 3-й или 4-й степени тяжести отмечены у 1,3% больных, у 1,7% больных ВЭТН признаны серьезными. ВЭТН не сопровождались фатальным исходом и не требовали прекращения лечения.

Профилактическое применение ацетилсалициловой кислоты (или других антигрегантов у пациентов с высоким риском) было обязательным. При отсутствии противопоказаний рекомендовалось также лечение антикоагулянтами.

Периферическая нейропатия. Периферическая нейропатия, в основном 1-й или 2-й степени тяжести, отмечалась у 12,3% больных при лечении помалидомидом в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе. Реакции 3-й или 4-й степени тяжести зарегистрированы у 1% больных.

Серьезных периферических нейропатий не развивалось, а лечение в этой связи было прекращено у 0,3% пациентов.

Медиана времени до манифестации периферической нейропатии составляла 2,1 нед при колебаниях от 0,1 до 48,3 нед.

Медиана времени до разрешения этого осложнения составляла 22,4 нед.

Следующие побочные действия обсуждаются более подробно в других разделах этого описания:

- риск для плода (см. «Меры предосторожности» и «Особые указания»);

- венозная и артериальная тромбоэмболия (см. «Меры предосторожности» и «Особые указания»);

- гематологическая токсичность (см. «Меры предосторожности»);

- гепатотоксичность (см. «Меры предосторожности»);

- реакции гиперчувствительности (см. «Меры предосторожности»);

- головокружение и спутанность сознания (см. «Меры предосторожности»);

- нейропатия (см. «Меры предосторожности»);

- риск вторичных злокачественных новообразований (см. «Меры предосторожности»);

- синдром лизиса опухоли (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических испытаний

Множественная миелома

Так как клинические исследования проведены с различным набором условий, частота встречаемости побочных реакций, наблюдаемых в этих исследованиях, не может непосредственно сравниваться с частотой в других исследованиях и может не отражать частоту возникновения побочных эффектов в клинической практике.

В исследовании 1 оценивались данные 219 пациентов (популяция оценки безопасности), которые получали комбинацию помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (112 пациентов) или только помалидомид (107 пациентов). Среднее число циклов лечения составило 5. Вследствие побочных реакций 67% пациентов в этом исследовании вынуждены были прервать лечение одним из двух этих ЛС. 42% пациентов в этом исследовании вынуждены были уменьшить дозу одного из двух этих ЛС вследствие побочных реакций. 11% пациентов были вынуждены прекратить лечение вследствие побочных реакций.

В исследовании 2 оценивались данные 450 пациентов (популяция оценки безопасности), которые получали лечение комбинацией помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (300 пациентов) или дексаметазоном в высокой дозе (150 пациентов). Среднее число циклов лечения для комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе составило 5. При применении комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе 67% пациентов приостановили прием помалидомида, медиана времени до первого приостановления составила 4,1 нед. 27% пациентов были вынуждены уменьшить дозу помалидомида, среднее время до первого снижения дозы составило 4,5 нед. 8% пациентов прекратили прием помалидомида из-за побочных реакций.

Побочные реакции, наблюдавшиеcя в исследовании 1 (независимо от упоминания связи с применением помалидомида) (данные на 1 марта 2013 г.)

Приведенные ниже данные (монотерапия помалидомидом в сравнении с комбинацией помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе) классифицированы по системам и органам в предпочтительных терминах. Первая группа цифр после каждого термина (до запятой) — общее число побочных реакций, возникавших с частотой ≥10% в исследовании 1 при применении только помалидомида (N=107, у 61 из всех 107 пациентов, рандомизированных только по помалидомиду, во время лечения добавлялся дексаметазон) и комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (N=112). Вторая группа цифр (после запятой) — аналогичные данные по побочным реакциям 3-й или 4-й степени тяжести, отмеченным у ≥5% пациентов (звездочкой «*» помечены побочные реакции, тяжелые случаи которых наблюдались по крайней мере у 2 пациентов в каждой группе участников, получавших помалидомид). В скобках — данные в % от числа участвовавших в испытаниях.

Число пациентов по крайней мере с одной побочной реакцией: 107 (100%) и 112 (100%), 98 (91,6%) и 102 (91,1%).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения* 57 (53,3%) и 55 (49,1%), 51 (47,7%) и 46 (41,1%); анемия* 41 (38,3%) и 47 (42%), 25 (23,4%) и 24 (21,4%); тромбоцитопения* 28 (26,2%) и 26 (23,2%), 24 (22,4%) и 21 (18,8%); лейкопения 14 (13,1%) и 22 (19,6%), 7 (6,5%) и 11 (9,8%); фебрильная нейтропения* <10% и <10%, 6 (5,6%) и 3 (2,7%); лимфопения 4 (3,7%) и 17 (15,2%), 2 (1,9%) и 8 (7,1%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость и астения* 62 (57,9%) и 70 (62,5%), 13 (12,1%) и 19 (17%); периферический отек 27 (25,2%) и 19 (17%), 0 (0%) и 0 (0%); гипертермия* 25 (23,4%) и 36 (32,1%), <5% и <5%; лихорадка 11 (10,3%) и 14 (12,5%), 0 (0%) и 0 (0%).

Со стороны ЖКТ: запор* 38 (35,5%) и 41 (36,6%), <5% и <5%; диарея 37 (34,6%) и 40 (35,7%), <5% и <5%; рвота* 15 (14%) и 16 (14,3%), <5% и 0 (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине* 37 (34,6%) и 36 (32,1%), 15 (14%) и 11 (9,8%); скелетно-мышечная боль в грудной клетке 25 (23,4%) и 22 (19,6%), <5% и 0 (0%); мышечные спазмы 23 (21,5%) и 22 (19,6%), <5% и <5%; артралгия 18 (16,8%) и 17 (15,2%), <5% и <5%; мышечная слабость 15 (14%) и 15 (13,4%), 6 (5,6%) и 4 (3,6%); боль в костях 13 (12,1%) и 8 (7,1%), <5% и <5%; скелетно-мышечная боль 13 (12,1%) и 19 (17%), <5% и <5%; боль в конечностях 8 (7,5%) и 16 (14,3%), 0 (0%) и <5%.

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей 40 (37,4%) и 32 (28,6%), <5% и <5%; пневмония* 30 (28%) и 38 (33,9%), 21 (19,6%) и 32 (28,6%); инфекция мочевых путей* 11 (10,3%) и 19 (17%), 2 (1,9%) и 10 (8,9%); сепсис* <10% и <10%, 6 (5,6%) и 5 (4,5%).

Со стороны метаболизма и нарушения питания: снижение аппетита 25 (23,4%) и 21 (18,8%), <5% и 0 (0%); гиперкальциемия* 23 (21,5%) и 13 (11,6%), 11 (10,3%) и 1 (0,9%); гипокалиемия 13 (12,1%) и 13 (11,6%), <5% и <5%; гипергликемия 12 (11,2%) и 17 (15,2%), <5% и <5%; гипонатриемия 12 (11,2%) и 14 (12,5%), <5% и <5%; дегитратация* <10% и <10%, 5 (4,7%) и 6 (5,4%); гипокальциемия 6 (5,6%) и 13 (11,6%), 0 (0%) и <5%.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка* 38 (35,5%) и 50 (44,6%), 8 (7,5%) и 14 (12,5%); кашель 18 (16,8%) и 25 (22,3%), 0 (0%) и 0 (0%); носовое кровотечение 18 (16,8%) и 12 (10,7%), <5% и 0 (0%); продуктивный кашель 10 (9,3%) и 14 (12,5%), 0 (0%) и 0 (0%); орофарингеальная боль 6 (5,6%) и 12 (10,7%), 0 (0%) и 0 (0%).

Со стороны нервной системы: головокружение 24 (22,4%) и 20 (17,9%), <5% и <5%; периферическая нейропатия 23 (21,5%) и 20 (17,9%), 0 (0%) и 0 (0%); головная боль 16 (15%) и 15 (13,4%), 0 (0%) и <5%; тремор 11 (10,3%) и 15 (13,4%), 0 (0%) и 0 (0%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 22 (20,6%) и 18 (16,1%), 0 (0%) и <5%; зуд 16 (15%) и 10 (8,9%), 0 (0%) и 0 (0%); сухость кожи 10 (9,3%) и 12 (10,7%), 0 (0%) и 0 (0%); гипергидроз 8 (7,5%) и 18 (16,1%), 0 (0%) и 0 (0%); ночная потливость 5 (4,7%) и 14 (12,5%), 0 (0%) и 0 (0%).

Изменения лабораторных показателей: увеличение уровня креатинина в крови* 20 (18,7%) и 11 (9,8%), 6 (5,6%) и 3 (2,7%); уменьшение массы тела 16 (15%) и 10 (8,9%), 0 (0%) и 0 (0%); увеличение массы тела 1 (0,9%) и 12 (10,7%), 0 (0%) и 0 (0%).

Нарушения психики: беспокойство 14 (13,1%) и 8 (7,1%), 0 (0%) и 0 (0%); спутанность сознания* 13 (12,1%) и 15 (13,4%), 6 (5,6%) и 3 (2,7%); бессонница 7 (6,5%) и 18 (16,1%), 0 (0%) и 0 (0%).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность 16 (15%) и 11 (9,8%), 9 (8,4%) и 8 (7,1%).

Побочные реакции, наблюдавшиеcя в исследовании 2 (данные на 1 марта 2013 г.)

Приведенные ниже данные (комбинация помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе в сравнении с дексаметазоном в высокой дозе) классифицированы по системам и органам в предпочтительных терминах. Первая группа цифр после каждого термина (до запятой) — общее число побочных реакций, возникавших с частотой ≥5% при применении комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе (N=300) и по крайней мере на 2% чаще, чем при лечении дексаметазоном в высокой дозе (N=150). Вторая группа цифр (после запятой) — аналогичные данные по побочным реакциям 3-й или 4-й степени тяжести, отмеченным у ≥1% пациентов при применении комбинации помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе и по крайней мере на 1% чаще, чем при лечении дексаметазоном в высокой дозе. В скобках — данные в % от числа участвовавших в испытаниях. Звездочкой «*» помечены побочные реакции, тяжелые случаи которых наблюдались по крайней мере у 3 пациентов в группе участников, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, и случались с частотой по крайней мере на 1% выше, чем в группе, получавшей дексаметазон в высокой дозе. Процентное отношение с пометкой «**» не соответствовало критериям, которые следует считать побочной реакцией помалидомида для данной категории случаев (т.е. все побочные реакции или побочные реакции 3-й или 4-й степени тяжести).

Число пациентов по крайней мере с одной побочной реакцией: 297 (99%) и 149 (99,3%), 259 (86,3%) и 127 (84,7%).

Со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения* 154 (51,3%) и 31 (20,7%), 145 (48,3%) и 24 (16%); тромбоцитопения 89 (29,7%)** и 44 (29,3%)**, 66 (22%)** и 39 (26%)**; лейкопения 38 (12,7%) и 8 (5,3%), 27 (9%) и 5 (3,3%); фебрильная нейтропения* 28 (9,3%) и 0 (0%), 28 (9,3%) и 0 (0%).

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная утомляемость и астения 140 (46,7%) и 64 (42,7%), 26 (8,7%)** и 18 (12%)**; гипертермия* 80 (26,7%) и 35 (23,3%), 9 (3%)** и 7 (4,7%)**; периферический отек 52 (17,3%) и 17 (11,3%), 4 (1,3%)** и 3 (2%)**; боль 11 (3,7%)** и 3 (2%)**, 5 (1,7%) и 1 (0,7%).

Инфекции и инвазии: инфекция верхних дыхательных путей* 93 (31%) и 19 (12,7%), 9 (3%) и 1 (0,7%); пневмония* 58 (19,3%) и 20 (13,3%), 47 (15,7%) и 15 (10%); нейтропенический сепсис* 3 (1%)** и 0 (0%)**, 3 (1%) и 0 (0%).

Со стороны ЖКТ: диарея 66 (22%) и 28 (18,7%), 3 (1%)** и 2 (1,3%)**; запор 65 (21,7%) и 22 (14,7%), 7 (2,3) и 0 (0%); тошнота 45 (15%) и 17 (11,3%), 3 (1%)** и 2 (1,3%)**; рвота 23 (7,7%) и 6 (4%), 3 (1%) и 0 (0%).

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в спине* 59 (19,7%) и 24 (16%), 15 (5%) и 6 (4%); боль в костях* 54 (18%) и 21 (14%), 22 (7,3%) и 7 (4,7%); мышечные спазмы 46 (15,3%) и 11 (7,3%), 1 (0,3%)** и 1 (0,7%)**; артралгия 26 (8,7%) и 7 (4,7%), 2 (0,7%)** и 1 (0,7%)**; боль в конечностях 20 (6,7%)** и 9 (6%)**, 6 (2%) и 0 (0%).

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: одышка* 76 (25,3%) и 25 (16,7%), 17 (5,7%) и 7 (4,7%); кашель 60 (20%) и 15 (10%), 2 (0,7%)** и 1 (0,7%)**; ХОБЛ* 5 (1,7%)** и 0 (0%)**, 4 (1,3%) и 0 (0%).

Со стороны нервной системы: периферическая нейропатия 52 (17,3%) и 18 (12%), 5 (1,7%)** и 2 (1,3%)**; головокружение 37 (12,3%) и 14 (9,3%), 4 (1,3%)** и 2 (1,3%)**; головная боль 23 (7,7%) и 8 (5,3%), 1 (0,3%)** и 0 (0%)**; тремор 17 (5,7%) и 2 (1,3%), 2 (0,7%)** и 0 (0%)**; депрессивный уровень сознания 5 (1,7%)** и 0 (0%)**, 3 (1%) и 0 (0%).

Со стороны метаболизма и нарушения питания: снижение аппетита 38 (12,7%) и 12 (8%), 3 (1%)** и 2 (1,3%)**; гипокалиемия 28 (9,3%)** и 12 (8%)**, 12 (4%) и 4 (2,7%); гипокальциемия 12 (4%)** и 9 (6%)**, 5 (1,7%) и 1 (0,7%).

Со стороны кожи и подкожных тканей: сыпь 23 (7,7%) и 2 (1,3%), 3 (1%) и 0 (0%); зуд 22 (7,3%) и 5 (3,3%), 0 (0%)** и 0 (0%)**; гипергидроз 15 (5%) и 1 (0,7%), 0 (0%)** и 0 (0%)**.

Изменения лабораторных показателей: уменьшение числа нейтрофилов 15 (5%) и 1 (0,7%), 14 (4,7%) и 1 (0,7%); уменьшение числа тромбоцитов 10 (3,3%)** и 3 (2%)**, 8 (2,7%) и 2 (1,3%); уменьшение числа белых кровяных телец 8 (2,7%)** и 1 (0,7%)**, 8 (2,7%) и 0 (0%); повышение уровня АЛТ 7 (2,3%)** и 2 (1,3%)**, 5 (1,7%) и 0 (0%); повышение уровня АСТ 4 (1,3%)** и 2 (1,3%)**, 3 (1%) и 0 (0%); уменьшение числа лимфоцитов 3 (1%)** и 1 (0,7%)**, 3 (1%) и 0 (0%).

Со стороны почек и мочевыводящих путей: почечная недостаточность 31 (10,3%)** и 18 (12%)**, 19 (6,3%) и 8 (5,3%).

Травмы, интоксикации и осложнения в результате процедуры: перелом бедра* 5 (1,7%)** и 1 (0,7%)**, 5 (1,7%) и 1 (0,7%).

Со стороны репродуктивной системы и болезни молочной железы: боль в области таза 6 (2%)** и 3(2%)**, 4 (1,3%) и 0 (0%).

Другие побочные реакции

Ниже приведены не отмеченные выше побочные реакции у пациентов с множественной миеломой, получавших помалидомид, которые следует рассматривать вследствие их важности.

Со стороны сердца: инфаркт миокарда, мерцательная аритмия, стенокардия, застойная сердечная недостаточность.

Со стороны органа слуха и лабиринтные нарушения: вертиго.

Со стороны ЖКТ: боль в животе.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: ухудшение общего физического состояния, не сердечная боль в области грудной клетки, полиорганные нарушения.

Со стороны гепатобилиарной системы: гипербилирубинемия.

Инфекции и инвазии: пневмония, вызванная Pneumocystis jiroveci, респираторно-синцитиальная вирусная инфекция, нейтропенический сепсис, бактериемия, пневмония, вызванная респираторно-синцитиальным вирусом, целлюлит, уросепсис, септический шок, колит, ассоциированный с Clostridium difficile, пневмония стрептококковая, очаговая пневмония, вирусная инфекция, инфекция легких.

Изменения лабораторных показателей: повышение уровня АЛТ, снижение уровня гемоглобина.

Травмы, интоксикации и осложнения в результате процедуры: падение, компрессионный перелом, компрессионный перелом позвоночника.

Со стороны метаболизма и нарушения питания: гиперкалиемия, отставание в развитии.

Со стороны нервной системы: депрессивный уровень сознания, обморок.

Психические нарушения: изменение психического состояния.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: задержка мочи, гипонатриемия.

Со стороны репродуктивной системы и болезни молочной железы: боль в области таза.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальное заболевание легких, легочная эмболия, респираторные нарушения, бронхоспазм.

Сосудистые нарушения: гипотензия.

Постмаркетинговые исследования

В постмаркетинговых исследованиях помалидомида, проводимых во всем мире, были выявлены следующие побочные реакции: панцитопения, синдром лизиса опухоли (СЛО), аллергические реакции (например ангионевротический отек, крапивница), повышение уровня печеночных ферментов, печеночная недостаточность (включая летальный исход). Так как эти реакции выявлены спонтанно в популяции неустановленного размера, не всегда возможно однозначно оценить их частоту или однозначно связать их возникновение с применением ЛС.

Влияние помалидомида на другие ЛС

Считается, что помалидомид не вызывает клинически значимых фармакокинетических лекарственных взаимодействий, связанных с угнетением или индукцией изоферментов цитохрома Р450 или активацией или угнетением транспортных систем, при совместном применении с субстратами этих ферментов или транспортерами. Возможность таких лекарственных взаимодействий, включая влияние помалидомида на фармакокинетику КОК, клинически не оценивалась (см. «Побочные действия» и «Меры предосторожности»).

Влияние других ЛС на помалидомид

Помалидомид частично метаболизируется изоферментами CYP1A2 и CYP3A4/5 и является субстратом P-gp. Комбинированное применение помалидомида с активным ингибитором CYP3A4/5 и P-gp кетоконазолом или с мощным индуктором CYP3A4/5 карбамазепином клинически значимо не влияло на действие помалидомида. Совместное применение активного ингибитора CYP1A2 флувоксамина в присутствии кетоконазола увеличивало воздействие помалидомида на 104% при 90% доверительном интервале (88–122%) в сравнении с комбинацией помалидомид + кетоконазол. Если активный ингибитор CYP1A2 (например ципрофлоксацин, эноксацин и флувоксамин) применяют совместно с помалидомидом, то у таких больных необходимо тщательно мониторировать НЛР.

Дексаметазон

Комбинированная терапия помалидомидом в повторных дозах до 4 мг и дексаметазоном в дозах 20–40 мг (слабо–умеренный индуктор некоторых изоферментов CYP, включая CYP3A) у больных с множественной миеломой не сопровождалась нарушением фармакокинетики помалидомида по сравнению с монотерапией помалидомидом.

Влияние дексаметазона на варфарин не изучено, поэтому рекомендуется тщательно мониторировать концентрацию варфарина на фоне комбинированной терапии.

Помалидомид метаболизируется главным образом CYP1A2 и CYP3A, кроме того он является субстратом P-gp.

ЛС, которые могут увеличивать концентрацию помалидомида в плазме крови

Ингибиторы CYP1A2. Экспозиция помалидомида увеличивается при совместном применении с сильным ингибитором CYP1A2 (флувоксамин) в присутствии сильного ингибитора CYP3A4/5 и P-gp (кетоконазол). Кетоконазол в отсутствие ингибитора CYP1A2 не увеличивает экспозицию помалидомида. Следует избегать сочетанного применения сильных ингибиторов CYP1A2 (например ципрофлоксацин и флувоксамин). При необходимости одновременного применения сильных ингибиторов CYP1A2 в присутствии сильных ингибиторов CYP3A4 и P-gp доза помалидомида должна быть уменьшена на 50%.

Влияние ингибитора CYP1A2 в отсутствие ингибиторов CYP3A4 и P-gp не изучалось. Следует мониторировать токсические эффекты, если ингибиторы CYP1A2 добавляются к лечению без совместного применения ингибитора CYP3A4 и P-gp, и при необходимости уменьшить дозу.

ЛС, которые могут уменьшать концентрацию помалидомида в плазме крови

Курение. Табачный дым может уменьшить экспозицию помалидомида вследствие индукции CYP1A2. Пациентов следует предупреждать о возможном снижении эффективности помалидомида при курении.

Индукторы CYP1A2. Совместное применение помалидомида с индукторами CYP1A2 не изучалось, однако оно может уменьшить экспозицию помалидомида.

Внутрь.

Лечение помалидомидом необходимо начинать и проводить под наблюдением опытного гематолога или химиотерапевта.

Гематологические осложнения. У больных рецидивирующей/резистентной множественной миеломой в группе НЛР 3-й или 4-й степени тяжести наиболее часто регистрируется нейтропения; следующие по частоте — анемия и тромбоцитопения. У больных необходимо мониторировать нежелательные гематологические реакции, особенно нейтропению. Пациентов следует проинформировать о необходимости своевременно сообщать о повышении температуры. Врачи должны наблюдать за больными в отношении симптомов повышенной кровоточивости, включая носовые кровотечения, особенно при сопутствующей терапии препаратами, повышающими риск кровотечений. Полный анализ крови необходимо выполнить до начала лечения, затем еженедельно в течение первых 8 нед, далее 1 раз в месяц. Может потребоваться изменение дозы помалидомида, применение кровезаменителей и/или препаратов фактора роста.

Тромбоэмболические осложнения. У больных при лечении помалидомидом в комбинации с дексаметазоном развивались венозные тромбоэмболические осложнения (в основном тромбоз глубоких вен и тромбоэмболия легочной артерии) и артериальные тромботические нарушения. Больные с наличием факторов риска тромбоэмболии, включая предшествующие тромбозы, должны находиться под тщательным наблюдением. Необходимо предпринять все возможные меры для минимизации факторов риска (например курение, гипертензия, гиперлипидемия). Больные и врачи должны следить за признаками и симптомами тромбоэмболий. Больных необходимо предупредить, что им следует обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов, как одышка, боли в груди, отеки рук и ног. При отсутствии противопоказаний рекомендуется лечение антикоагулянтами (такими как ацетилсалициловая кислота, варфарин, гепарин или клопидогрел), особенно у больных с дополнительными факторами риска тромбоза.

Решение о проведении профилактических мероприятий принимается после тщательной оценки факторов риска у каждого больного. В клинических исследованиях больные профилактически получали ацетилсалициловую кислоту или другую противотромботическую терапию. Применение эритропоэтических ЛС сопровождается риском тромботических осложнений, включая тромбоэмболии. Следовательно, эритропоэтические ЛС, а также другие ЛС, которые могут повышать риск тромбоэмболий, должны применяться с осторожностью.

Периферическая нейропатия. Больных с периферической нейропатией >2-й степени тяжести не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким больным нужно проявлять осторожность.

Выраженное нарушение функции сердца. Больных с выраженными нарушениями функций сердца (застойная сердечная недостаточность (класс III или IV по NYHA), инфаркт миокарда в течение 12 мес до начала исследования, нестабильная или плохо контролируемая стенокардия) не включали в клинические исследования помалидомида. При решении вопроса о назначении лечения помалидомидом таким больным нужно проявлять осторожность.

Синдром лизиса опухоли (СЛО). Наибольший риск СЛО имеется у больных с большой опухолевой нагрузкой на момент начала лечения. За этими больными должно быть организовано тщательное наблюдение с применением соответствующих профилактических мер.

Первичные опухоли другой локализации. Образование первичных злокачественных опухолей другой локализации зарегистрировано у больных, получавших помалидомид. Врач должен тщательно обследовать больных до и во время лечения с помощью стандартных методов скрининга новообразований для выявления первичной опухоли другой локализации и, при необходимости, назначить соответствующее лечение.

Аллергические реакции. Больных с серьезными аллергическими реакциями на талидомид или леналидомид в анамнезе не включали в клинические исследования помалидомида. Такие больные могут иметь повышенный риск развития реакций гиперчувствительности и не должны получать помалидомид.

Головокружение и спутанность сознания. Имеются сообщения о возникновении головокружений и спутанности сознания на фоне помалидомида. Больным следует избегать ситуаций, когда головокружение и спутанность сознания могут представлять проблему, и не принимать другие ЛС, которые могут вызывать такие же нарушения, без предварительной медицинской консультации.

Меры предосторожности при утилизации и обращении. Капсулы помалидомида нельзя раскрывать или разламывать. При попадании порошка помалидомида на кожу, ее необходимо немедленно промыть водой с мылом. При контакте помалидомида со слизистыми оболочками, их следует тщательно промыть водой.

Неиспользованный помалидомид и загрязненные им материалы должны быть утилизированы в соответствии с установленными требованиями. По окончании лечения неиспользованное ЛС рекомендуется возвратить в медицинское учреждение.

Влияние на способность управления автомобилем и работу с механизмами. Помалидомид обладает незначительным или умеренным влиянием на способность управлять автомобилем или механизмами. Некоторые побочные действия помалидомида, такие как повышенная утомляемость, заторможенность, спутанность сознания и головокружение, могут отрицательно влиять на способность управлять автомобилем и выполнять потенциально опасные виды деятельности, требующие повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При появлении таких нежелательных явлений следует воздержаться от данных видов деятельности.

Эмбрио- и фетотоксичность

Помалидомид является аналогом талидомида и противопоказан к применению при беременности. Талидомид является известным тератогеном для человека, который вызывает тяжелые врожденные дефекты или смерть эмбриона и плода. Применение помалидомида допускается только через участие в Программе предохранения от беременности (см. «Особые указания»).

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны избегать беременности во время приема помалидомида и по крайней мере в течение 4 нед после завершения терапии.

Женщины должны принять решение воздержаться от сексуальных отношений либо использовать 2 надежных метода контрацепции за 4 нед до начала лечения помалидомидом, во время терапии, во время перерывов в лечении и на протяжении 4 нед после отмены терапии помалидомидом.

До начала терапии должны быть получены два отрицательных теста на беременность. Первый тест должен быть проведен не позднее 10–14 дней и второй — не позднее 24 ч до назначения терапии помалидомидом, затем еженедельно в течение первого месяца и далее каждый месяц для женщин с регулярным менструальным циклом или каждые 2 нед для женщин с нерегулярным менструальным циклом.

Мужчины. Помалидомид определяется в семенной жидкости пациентов, получавших это ЛС. Поэтому мужчины должны всегда использовать латексные или синтетические презервативы во время сексуальных контактов с женщинами с сохраненным детородным потенциалом в течение приема помалидомида и до 28 дней после завершения терапии даже, если они подвергались вазэктомии. Мужчины, принимающие помалидомид, не должны быть донорами спермы.

Донорство крови. Пациенты не должны быть донорами крови в период лечения помалидомидом и еще 1 мес после завершения приема этого ЛС, т.к. кровь может быть предоставлена беременной пациентке, чей плод не должен подвергаться действию помалидомида.

ВТЭ и артериальная тромбоэмболия

У пациентов, получавших помалидомид, наблюдались случаи ВТЭ (тромбоз глубоких вен и легочная эмболия) и артериальной тромбоэмболии (инфаркт миокарда и инсульт). В исследовании 2, в котором была прописана антикоагулянтная терапия, случаи тромбоэмболии возникали у 8% пациентов, получавших комбинацию помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, и у 3,3% пациентов, получавших дексаметазон в высокой дозе. ВТЭ возникала у 4,7% пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, и у 1,3%, получавших дексаметазон в высокой дозе. Случаи артериальной тромбоэмболии включают определения артериальная тромбоэмболия, ишемические цереброваскулярные состояния и ИБС. Такие случаи возникали у 3% пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, и у 1,3% пациентов, получавших дексаметазон в высокой дозе.

Пациенты с имеющимися факторами риска, включая предшествующие тромбозы, могут быть в большей степени подвержены риску развития ВТЭ и артериальной тромбоэмболии, и в отношении них должны быть предприняты меры по минимизации этих факторов (например гиперлипидемия, гипертензия, курение). Рекомендуется профилактика тромбообразования и выбор образа жизни, основанного на учете факторов риска, имеющихся у конкретного пациента.

Гематологическая токсичность

В исследованиях 1 и 2 у пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, наиболее частой побочной реакцией 3–4-й степени тяжести была нейтропения, далее следовали анемия и тромбоцитопения. Нейтропения любой степени тяжести была отмечена у 51% пациентов в обоих исследованиях. Доля нейтропении 3–4-й степени тяжести составила 46%, доля фебрильной нейтропении — 8%.

Следует осуществлять контроль гематологической токсичности, в особенности нейтропении. Полный анализ крови следует проводить еженедельно в течение первых 8 нед и далее ежемесячно. Может потребоваться перерыв в лечении или коррекция дозы.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших помалидомид, возникали случаи печеночной недостаточности, включая летальные. Наблюдалось также повышение уровня АЛТ и билирубина. Следует ежемесячно осуществлять контроль функции печени. При повышении уровня печеночных ферментов следует остановить лечение и провести клиническую оценку. После восстановления показателей до исходных значений может быть рассмотрена терапия в уменьшенной дозе.

Реакции гиперчувствительности

Опубликованы сообщения об ангионевротическом отеке и тяжелых дерматологических реакциях. В случаях ангионевротического отека, эксфолиации кожи, вздутия или любых других тяжелых дерматологических реакций необходимо прекратить применение помалидомида и не возобновлять лечение.

Головокружение и спутанность сознания

В исследованиях 1 и 2 среди пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, головокружение и спутанность сознания отмечались у 14 и 7% пациентов соответственно; аналогичные случаи 3-й или 4-й степени тяжести — у 1 и 3% пациентов соответственно. Следует инструктировать пациентов, чтобы они избегали ситуаций, в которых головокружение или спутанность сознания может представлять собой проблему, и не принимали другие ЛС, которые могут вызвать головокружение или спутанность сознания, без надлежащей медицинской помощи.

Нейропатия

В исследованиях 1 и 2 среди пациентов, получавших помалидомид в сочетании с дексаметазоном в низкой дозе, нейропатия отмечалась у 18% пациентов, приблизительно 12% пациентов испытывали периферическую нейропатию. В исследовании 2 нейропатия 3-й степени тяжести отмечалась у 2% пациентов. Не отмечалось случаев нейропатических побочных реакций 4-й степени тяжести в обоих исследованиях.

Риск развития первичной опухоли другой локализации

При изучении помалидомида как ЛС, проходящего клинические испытания, не относящиеся к множественной миеломе, отмечены случаи острого миелолейкоза.

Синдром лизиса опухоли (СЛО)

У пациентов, получавших помалидомид, может возникнуть СЛО; этот риск существует для пациентов с высокой опухолевой нагрузкой до назначения помалидомида. Такие пациенты должны находиться под постоянным контролем и к ним должны применяться соответствующие меры предосторожности.

Помалидомид в высоких однократных дозах до 50 мг у здоровых добровольцев и в дозах 10 мг при повторных ежедневных приемах у пациентов с множественной миеломой не вызывал серьезных нежелательных явлений, обусловленных передозировкой.

Специфические рекомендации по лечению передозировки помалидомида отсутствуют. Неизвестно, выводится ли помалидомид и его метаболиты диализом. В случае передозировки рекомендуется поддерживающая терапия.

Программа предохранения от беременности

Неукоснительное соблюдение всех требований Программы предохранения от беременности должно распространяться на всех пациентов, если достоверно не доказано отсутствие у них детородного потенциала.

Для женщин без детородного потенциала

Женщины, проходящие лечение или являющиеся сексуальным партнером пациента, НЕ считаются способными к деторождению при наличии хотя бы одного из перечисленных факторов:

- возраст ≥50 лет и длительность естественной аменореи ≥1 года (аменорея вследствие противоопухолевой терапии или в период грудного вскармливания не исключает наличие детородного потенциала);

- ранняя недостаточность яичников, подтвержденная врачом-гинекологом;

- двусторонняя сальпингоофорэктомия или гистерэктомия в анамнезе;

- генотип XY, синдром Тернера, анатомический дефект матки.

Консультирование

Применение помалидомида у женщин с сохраненным детородным потенциалом противопоказано в случае, если невыполнимо одно из следующих условий.

Женщина должна:

- понимать возможность тератогенного действия помалидомида на плод;

- понимать необходимость постоянного использования эффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и 4 нед после окончания лечения помалидомидом;

- даже в случае аменореи соблюдать все правила эффективной контрацепции;

- быть способной к соблюдению всех правил эффективной контрацепции;

- знать и понимать возможные последствия в случае наступления беременности на фоне приема помалидомида, а также необходимость срочного обращения за консультацией при подозрении на наступившую беременность;

- понимать необходимость соблюдения всех правил эффективной контрацепции на фоне помалидомида, прием которого можно начинать сразу после получения отрицательных результатов теста на беременность

- осознавать необходимость проведения теста на беременность и выполнять его каждые 4 нед;

- подтвердить, что понимает риск и необходимые меры предосторожности, связанные с npиемом помалидомида.

Врач должен убедиться, что женщина с сохраненным детородным потенциалом:

- соответствует всем условиям Программы предупреждения беременности, включая адекватный уровень понимания ее требований;

- согласна с вышеперечисленными условиями.

Применение у мужчин

Данные изучения фармакокинетики помалидомида у добровольцев (мужчин) свидетельствуют о том, что помалидомид может содержаться в семенной жидкости пациента. В качестве меры предосторожности все мужчины, принимающие помалидомид, должны соблюдать следующие условия.

Мужчина должен:

- понимать возможный риск тератогенного действия помалидомида при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом;

- понимать необходимость использования презервативов при сексуальном контакте с беременной женщиной или женщиной с сохраненным детородным потенциалом, не использующей надежные методы контрацепции, в период лечения и в течение 7 дней после приостановки и/или завершения лечения. Даже после вазэктомии мужчина должен использовать презерватив при сексуальном контакте с беременной женщиной, поскольку и в отсутствие сперматозоидов его семенная жидкость может содержать помалидомид;

- понимать, что если партнерша забеременела во время его лечения помалидомидом или в течение 7 дней после прекращения терапии помалидомидом, он должен сразу же проинформировать об этом своего лечащего врача, а партнерше рекомендуется обратиться к врачу-тератологу для обследования и консультации.

Правила контрацепции

Женщины с сохраненным детородным потенциалом должны использовать один из высокоэффективных методов контрацепции в течение 4 нед до начала лечения, во время лечения и в течение 4 нед после окончания лечения помалидомидом даже в случае перерыва в лечении. Исключение составляют пациентки, которые на протяжении длительного времени полностью воздерживаются от сексуальных отношений, что подтверждается ежемесячно. Если пациентке не подобран аффективный метод контрацепции, ее необходимо направить к гинекологу для подбора метода контрацепции и начала его применения.

К примерам высокоэффективных методов контрацепции относят:

- подкожные гормональные импланты;

- внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел;

- депо-препараты медроксипрогестерона ацетата;

- перевязку маточных труб;

- сексуальные отношения с партнером, перенесшим вазэктомию; вазэктомия подтверждается двумя отрицательными анализами семенной жидкости;

- прогестеронсодержащие таблетки, ингибирующие овуляцию (например дезогестрел).

Прием КОК не рекомендован больным множественной миеломой в связи с повышенным риском тромбоэмболических осложнений на фоне лечения помалидомидом и дексаметазоном. Если пациентка использует КОК, ее следует перевести на один из эффективных методов контрацепции, перечисленных выше. Повышенный риск развития тромбоэмболии сохраняется в течение 4–6 нед после прекращения приема КОК. Эффективность гормональных противозачаточных препаратов может быть снижена при одновременном назначении дексаметазона.

Подкожные гормональные импланты или внутриматочные системы, выделяющие левоноргестрел, связаны с повышенным риском инфекционных осложнений в момент их установки и с нерегулярными влагалищными кровотечениями. Пациенткам с нейтропенией, использующим эти способы контрацепции, следует профилактически назначать антибиотики.

Использование внутриматочных систем, выделяющих медь, как правило, не рекомендуется в связи с высоким риском развития инфекционных осложнений в момент имплантации и повышенной кровопотери во время менструации, которая может усилить выраженность нейтропении или тромбоцитопении.

Тесты на беременность

В соответствии с принятой практикой, тесты на беременность с минимальной чувствительностью 25 мМЕ/мл должны проводиться под контролем врача всеми женщинами с сохраненным детородным потенциалом, включая тех, которые полностью и длительно воздерживаются от сексуальных отношений.

Согласно рекомендациям, проведение теста на беременность, назначение и выдача помалидомида должны проводиться в один и тот же день. Женщина с сохраненным детородным потенциалом должна получить помалидомид не позднее 7 дней после назначения лечения.

До начала лечения. После того как пациентка использовала эффективный метод контрацепции в течение 4 или более недель, тест выполняется под контролем лечащего врача в день назначения помалидомида или за 3 дня до визита к лечащему врачу. Тест должен подтвердить отсутствие у пациентки беременности на момент начала приема помалидомида.

Во время и после лечения. Тест на беременность под наблюдением врача следует повторять каждые 4 нед, включая 4 нед после окончания лечения, Тесты выполняются в день визита или в течение 3 дней перед визитом к лечащему врачу.

Мужчины

Помалидомид обнаруживается в семенной жидкости человека в ходе лечения этим ЛС. В качестве меры предосторожности и принимая во внимание те группы пациентов, у которых возможна пролонгация времени элиминации помалидомида, как например пациенты с почечной недостаточностью, все мужчины, принимающие помалидомид, включая перенесших вазэктомию, должны пользоваться презервативами в течение всего курса лечения, во время перерывов в лечении и в течение 7 дней после прекращения лечения, если их партнерша беременная женщина или женщина с сохраненным детородным потенциалом, не пользующаяся контрацепцией.

Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

Дополнительные меры предосторожности

Пациенты не должны передавать препарат другим лицам. По окончании лечения неиспользованный препарат рекомендуется возвратить в медицинское учреждение. Пациентам не разрешается быть донорами крови, семени или спермы на протяжении всего времени лечения (включая перерывы в лечении) и в течение 7 дней после завершения приема помалидомида.

Обучающие материалы, ограничения в назначении и выдаче препарата

Чтобы помочь пациентам избежать воздействия помалидомида на плод, владелец регистрационного удостоверения предоставит медицинскому персоналу обучающие материалы по мерам предосторожности в отношении вероятной тератогенности помалидомида, способам контрацепции перед началом терапии и руководство по проведению необходимых тестов на беременность. Врач должен информировать пациента о возможном тератогенном риске помалидомида и строгих мерах по предупреждению беременности в соответствии с Программой предохранения от беременности и обеспечить пациента обучающей брошюрой, карточкой пациента и/или эквивалентным способом контроля в соответствии с национальной системой карточек пациентов. Контролируемая система распределения включает использование карточек пациентов и/или эквивалентного способа контроля назначений и/или выдачи препарата и сбора подробных данных, относящихся к назначениям, с целью тщательного мониторирования случаев применения по показаниям, не зарегистрированным в Российской Федерации.

Проведение теста на беременность, назначение и выдачу препарата рекомендуется проводить в один день. Выдача помалидомида женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна происходить не позже 7 дней после назначения терапии и получения отрицательного результата теста на беременность, выполненного под наблюдением врача.

Выдача препарата женщинам с сохраненным детородным потенциалом должна производиться не более чем на 4 нед лечения, всем остальным категориям пациентов — не более чем на 12 нед.